4/5/2015
1
THUỐC CHỐNG LAO
THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG
TS.Trần Thanh Tùng
Bộ môn Dược lý
Đại học Y Hà Nội
1
I. THUỐC CHỐNG LAO
1. Đại cương
2. Các thuốc chống lao
3. Lao kháng thuốc
4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao
5. Một số phác đồ điều trị lao
Nội dung trình bày
2
Mục tiêu học tập
Sau khi học xong bài này sinh viên phải:
1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác
dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 5 thuốc
chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin,
ethambutol, streptomycin, pyrazinamid.
2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc
chống lao.
3
Lịch sử bệnh lao:
- Robert Koch (1882)
- Giữa thế kỷ 20 tìm ra thuốc
- 24/3/1992: 100 năm tìm ra
vk lao – “Bệnh lao không
những không bị khống chế
mà trái lại còn có nguy cơ
bùng nổ trở lại” (WHO)
I. ĐẠI CƯƠNG
4/5/2015
2
- Bệnh Lao do khuẩn trực khuẩn lao (TB, BK) gây nên,
có thể chữa khỏi hoàn toàn
- Tổn thơng lao là ổ bã đậu
- Lao là vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống trong môi
tr-ờng a khí, phát triển chậm
1. I CNG
5
Tình trạng nhiễm lao:
- Thế giới: năm 2015 WHO thông báo
có 1/3 dân số bị nhiễm, trong đó 1/10
biểu hiện bệnh. Là vấn đề thời sự của
nhiều nớc.
- Việt nam: đứng thứ 12 trong s cỏc
nc có tỷ lệ mắc lao cao nhất thế
giới, TP HCM có tỷ lệ lao kháng
thuốc cao nhất cả nớc.
XDR - TB = Extreme Drug Resistance
I. I CNG
Cu trỳc vỏch vi khun lao
Khung ca vỏch
Mng
Vỏch vi khun lao = Khung ca vỏch + Mng
7
+ Nhóm I: là các thuốc
thuộc chơng trình
Quốc gia (DOTS), bao
gồm: isoniazid,
rifampicin, ethambutol,
pyrazinamid và
streptomycin
2. THUC CHNG LAO
Gồm 2 nhóm
+ Nhúm II: dựng d phũng
lao khỏng thuc nh-:
ethionamid,
para-aminosalicylic (PAS),
cycloserin, amikacin,
kanamycin, capreomycin,
thiacetazon, fluorquinolon.
8
4/5/2015
3
2.1. THUC CHNG LAO THNG DNG
Isoniazid
Rifampicin
Ethambutol
Pyrazinamid
Streptomycin
9
DOTS = Directly Observed Treatment
Short Course
(Hoá trị ngắn ngày có kiểm soát)
Ung thuc iu tr lao di s kim tra ca nhõn viờn y t
10
2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)
* Đặc điểm tỏc dng
Là dẫn xuất của acid isonicotinic, vừa có tác
dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn.
Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn đang nhân lên
cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trờng
nuôi cấy.
Là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao
Tác dụng đặc hiệu với VK lao.
11
* Cơ chế tác dụng
Acid mycolic thành phần quan trọng
trong cấu trúc vỏch của trực khuẩn lao.
INH ức chế desaturase ngăn cản sự
kéo dài chuỗi acid mycolic.
Ngoài ra:
+ INH tạo chelat với Cu
2+
+ ức chế cạnh tranh với nicotinamid và
pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của
trực khuẩn lao.
2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)
12
4/5/2015
4
* Dc ng hc
Thc n, cỏc thuc cha nhụm lm gim hp thu thuc.
Nng trong dch nóo tu tng ng vi nng trong mỏu.
S acetyl húa ca isoniazid thụng qua acetyltransferase cú tớnh di
truyn
+ Ngi cú hot tớnh enzym mnh, t/2~ 1 gi
+ Ngi cú hot tớnh enzym yu , t/2~ 3 gi
INH acetyl hydrazin Gc t do (c vi t bo gan)
2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)
13
* Chỉ định:
Dự phòng lao:
- Ngời trong gia đình bị lao hoặc ngời thờng xuyên tiếp
xúc với lao (nhân viên y tế, ) mà có test Mantoux(+) hoặc
cha tiêm BCG
- Ngời có test Mantoux(+) đang điều trị glucocorticoid hoặc
thuốc ức chế miễn dịch, điều trị bằng tia xạ
- Ngời bị nhiễm HIV có test Mantoux(+)
2.1.1. Isoniazid (INH, H)
14
* Chỉ định:
Điều trị lao:
- INH là thuốc lao cơ bản, ít độc,
hiệu quả. Thành phần của hầu
hết các giai đoạn các phác đồ
điều trị lao.
- Phải phối hợp chống lao khác
2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)
* Cách dùng và liều lợng:
Điều trị phối hợp với thuốc khác:
+ Liều hàng ngày: 5mg/kg/24h,
tối đa 300mg/24h
+ Liều cách ngày: 15mg/kg/24h
Dự phòng:
+ Ngời lớn: 300mg/24h
+ Trẻ em: 10mg/kg/24h
Uống liên tục trong 6-12 tháng
15
* Phản ứng có hại:
Bất thờng về TKTW
Viêm dây thần kinh ngoại vi: uống kèm vitamin B6 15-
50mg/ngày.
Viêm gan: vàng da, men gan tăng. Độc tăng lên khi dùng
cùng rifampicin, pyrazinamid
Dị ứng
Thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu
2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)
16
4/5/2015
5
* Chống chỉ định:
Suy gan hoặc viêm gan nặng
Dị ứng với INH
Viêm đa dây thần kinh
Ngời bị động kinh
2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)
Dng viờn phi hp
Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg
17
* Đặc điểm tỏc dng:
- Khỏng sinh phổ rộng.
- Đặc trị với bệnh lao và phong. Tác dụng với một số vi khuẩn
khác, ít dùng vì độc tính cao.
- Diệt vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào. Môi trờng acid tác
dụng của thuốc mạnh gấp 5 lần.
- Có màu da cam, khi dùng rifampicin thì phân, nớc tiểu, nớc
bọt có màu đỏ
2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
18
* Cơ chế tác dụng:
- Gắn với chuỗi beta của
ARN polymerase phụ thuộc ADN
của vi khuẩn nên ngăn cản tạo thành
chuỗi ban đầu trong quá trình tổng
hợp ARN.
- Khụng c ch ARN - polymerase
ca ngi v ng vt liu iu tr.
2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
(DNA-dependent RNA polymerase)
19
* Dc ng hc:
Hp thu tt qua ng tiờu húa.
T gõy cm ng h enzym oxy húa thuc gan
Thuc cú chu k gan - rut.
Lm tng chuyn húa mt s thuc do gõy cm ng
cytocrom - P
450
: INH, thuc trỏnh thai, phong ta -
adrenergic, chn kờnh calci, diazepam, quinidin,
digitoxin, prednisolon
2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
20
4/5/2015
6
* Chỉ định:
Điều trị lao các thể:
Là thuốc chính, diệt vi khuẩn lao ở các vị trí
(hang lao, ổ bã đậu, trong đại thực bào)
* Chống chỉ định:
Mẫn cảm với rifampicin
2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
Viêm gan nặng
21
* Cách dùng và liều lợng:
- Điều trị lao:
Ngời lớn và TE 10mg/kg/24h, tối đa 600mg/24h
- Điều trị phong:
+ TE: 150-300mg/lần x 1 lần/tháng x 6-24 tháng
+ Ngời lớn: 600mg/lần x 1 lần/tháng
- Cách dùng:
+ uống vào lúc đói: th-ờng vào buổi sáng 1h trớc ăn hoặc 2h sau ăn
+ Tiêm tĩnh mạch hoặc pha truyền tĩnh mạch
2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
22
* Phản ứng có hại:
Rối loạn tiêu hoá
Trên da: ban, ngứa
Viêm gan: vàng da, men gan tăng
(tng lờn khi dựng cựng INH)
Nội tiết: rối loạn kinh nguyệt
2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
23
* Đặc điểm tỏc dng:
Là thuốc kìm lao mạnh nhất khi đang kỳ nhân lên, không có tác
dụng trên vi khuẩn khác
2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)
* Cơ chế tác dụng:
- ức chế sự nhập acid mycolic vào thành trực khuẩn lao rối loạn
sự tạo vỏch trực khuẩn lao
- Ngoài ra:
+ Rối loạn tổng hợp acid nhân thông qua cạnh tranh với polyamin
+ Tạo chelat với Zn
2+
, và Cu
2+
.
24
4/5/2015
7
* Dc ng hc:
Hp thu tt qua ng tiờu húa
Tp trung cao trong cỏc mụ cha nhiu Zn
2+
, Cu
2+
, c bit l
thn, phi, nc bt, thn kinh th giỏc, gan, ty
Sau 24 gi, mt na lng thuc ung vo c thi ra ngoi
qua thn, 15% di dng chuyn húa.
2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)
25
* Phản ứng có hại:
Rối loạn tiêu hoá
* Cách dùng và liều lợng:
- Ngời lớn: uống liều khởi đầu 25mg/kg/24h trong 2 tháng, sau đó
giảm xuống 15mg/kg/ngày
- TE: 15mg/kg/24h
Viêm dây thần kinh thị giác (nặng)
2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)
26
* Chỉ định:
- Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị các thể lao
- Ng c chỡ
* Chống chỉ định:
Mẫn cảm với ethambutol
Viêm dây thần kinh thị giác
Ngời có thai, cho con bú,
TE < 5 tuổi
2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)
27
* Đặc điểm tỏc dng:
- Là thuốc kìm hãm vi khuẩn lao, diệt vi khuẩn lao trong
đại thực bào do thuốc có tác dụng mạnh trong môi
trờng acid
2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)
* Cơ chế tác dụng:
Cha rõ, dù cấu trúc gần giống acid nicotinic
và INH
28
4/5/2015
8
* Dc ng hc
Thuc hp thu nhanh qua ng tiờu hoỏ. t c
nng ti a trong mỏu sau 2h
Khuch tỏn nhanh vo mụ dch c th.
i qua hng ro mỏu nóo tt nờn cú hiu qu iu tr
cao trong lao mng nóo.
t/2 ca thuc khong 10 n 16 gi.
2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)
29
* Chỉ định:
Phối hợp với các thuốc chống lao khác để điều trị lao
trong 6 tháng đầu, sau đó điều trị các thuốc khác
* Chống chỉ định:
Bệnh gỳt
Suy gan nặng
2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)
30
* Phản ứng có hại:
Rối loạn tiêu hoá
Viêm gan, vàng da gặp ở 15%
Tăng acid uric máu, có thể gây ra cơn gỳt cấp
Lm gim tỏc dng h acid uric ca probenecid, aspirin, vitamin C.
Lm tng tỏc dng h glucose mỏu ca cỏc sulfonamid chng ỏi
thỏo ng.
* Cách dùng và liều lợng:
Uống liều trung bình 20-30mg/24h
2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)
2.1.5. Streptomycin
Kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid (phần kháng sinh)
31
2.2. THUC CHNG LAO KHC
- L cỏc thuc chng lao nhúm II
- t dựng hn, dựng thay th khi vi khun lao khỏng thuc
cú phm vi iu tr hp
- Cú nhiu tỏc dng khụng mong mun
- Cỏc thuc:
Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin,
amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon,
ciprofloxacin, ofloxacin.
32
4/5/2015
9
Theo “Báo cáo kiểm soát lao toàn cầu năm 2010” của Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO)
+ Lao đa kháng thuốc hiện nay ở mức cao chưa từng có.
+ Tình hình lao siêu kháng thuốc, một dạng lao gần như 4
không chữa lành được.
+ Lao siêu kháng thuốc là nguy cơ cho sức khỏe cộng đồng
có thể trầm trọng hơn cả nhiễm HIV/AIDS.
3. LAO KHÁNG THUỐC
33
Lao đa kháng thuốc (MDR-TB)
Kháng lại INH và Rifampicin trong số các thuốc kháng lao nhóm
I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol và streptomycin.
Lao kh¸ng thuèc cùc m¹nh (XDR - TB) kh¸ng l¹i
INH, Rifampicin và 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin,
Ethionamid, quinolon, PAS
MDR – TB = Multi Drug Resistance
XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance
Nguyªn nh©n chÝnh: sö dông thuèc kh«ng hîp lý
3. LAO KHÁNG THUỐC
34
4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC
CHỐNG LAO
Dùng cùng lúc trong ngày, ít nhất 3 loại thuốc/24 giờ, phối hợp
4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng, sau đó duy trì.
Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích
hợp.
Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng
không mong muốn.
Điều trị liên tục, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 - 12 tháng.
35
Hóa trị ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS)
Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người
tiếp xúc với bệnh nhân
Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc
Thay thuốc khi trực khuẩn lao kháng thuốc hoặc tác dụng
không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được.
4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC
CHỐNG LAO
36
4/5/2015
10
* Người bệnh chưa chữa lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao
nhưng dưới 1 tháng
2S (E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH
* Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị:
2SHRZE/1HRZE/5H
3
R
3
E
3
* Cho tất cả các thể lao trẻ em
2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR
Lưu ý: Trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể dùng phối hợp với S.
5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ
ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM
37
2SHRZE/1HRZE/5H
3
R
3
E
3
Tháng Lần trong tuần
H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin
R: Rifampicin E: Ethambutol
5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ
ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM
38
II. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG
1. Đại cương
2. Thuốc điều trị phong
3. Nguyên tác dùng thuốc điều trị phong
4. Một số phác đồ điều trị phong
Nội dung trình bày
39
Mục tiêu học tập
Sau khi học xong bài này sinh viên phải
1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác
dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc
điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin.
2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc điều trị
phong.
40
4/5/2015
11
Phong là bệnh nhiễm khuẩn do
Mycobacterium leprae gây ra
Nếu đợc phát hiện sớm và
điều trị đúng có thể khỏi và
không để lại di chứng
1. I CNG
41
2.1. Các thuốc điều trị phong
Rifampicin
Dapson
Clofazimin
42
2.1.Clofazimin (Lampren)
* Đặc điểm tỏc dng
Thuốc kìm khuẩn phong
Thuốc còn có tác dụng chống viêm, ngăn
chặn sự phát triển nốt sần trong bệnh phong.
* Chỉ định:
Chữa các thể phong ở mọi giai đoạn bệnh
* Chống chỉ định:
Có thai
Suy gan, suy thận nặng
43
* Phản ứng có hại:
Da: mất màu da, khô da, nổi
ban ngứa
Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, ỉa
chảy, viêm ruột (nặng).
Phân, nớc tiểu đổi màu
Dị ứng thuốc
* Cách dùng và liều lợng:
+ Liều uống: 50mg/24h hoặc 100-
300mg/24h/tuần (mỗi tuần uống
1 lần trong ngày).
Uống tối thiểu trong 2 năm
2.1. Clofazimin (Lampren)
44
4/5/2015
12
2.2. Dapson (DDS)
(DDS=Diamino diphenyl sulfon)
* Đặc điểm
Là thuốc thuộc họ sulfamid
Thuốc có tác dụng kìm khuẩn phong
Đợc tìm ra từ 1940 nhng đến
nay DDS vẫn là thuốc quan trong
nhất trong điều trị bệnh phong
45
2.2. Dapson (DDS)
(DDS=Diamino diphenyl sulfon)
* Dc ng hc
Hp thu hon ton qua ng tiờu húa.
Chuyn húa gan nh phn ng acetyl húa to thnh
monoacetyl-DDS khụng cú tỏc dng kỡm khun.
Cú chu k gan - rut, nờn thuc tn ti rt lõu trong c th,
t/2 ~ khong 28 gi.
46
2.2. Dapson (DDS)
(DDS=Diamino diphenyl sulfon)
* Chỉ định:
Chữa các thể phong ở mọi giai đoạn bệnh
* Chống chỉ định:
Dị ứng với DDS hoặc sulfamid
Suy gan
Có thai, cho con bú
Thiếu máu nặng
47
* Phản ứng có hại:
Da: phát ban toàn thân
Tiêu hoá: buồn nôn-nôn, chán ăn
Thiếu máu do tan máu
Hội chứng Sulfon: vàng da, sốt,
viêm da, hoại tử gan, thiếu máu,
xuất hiện sau dùng DDS 5-6 tuần.
* Cách dùng và liều
lợng:
+ Điều trị: uống100mg/24h
+ Dự phòng: 50-100mg/24h cho
những ngời gần gũi với bệnh
nhân phong
Thời gian dùng thuốc kéo dài
ít nhất 3 năm, thậm chí suốt đời
2.2. Dapson (DDS)
(DDS=Diamino diphenyl sulfon)
48
4/5/2015
13
* Cách dùng và liều lợng:
- Điều trị phong:
+ TE: 150-300mg/lần x 1 lần/tháng x 6-24 tháng
+ Ngời lớn: 600mg/lần x 1 lần/tháng
- Cách dùng:
+ uống vào lúc đói: th-ờng vào buổi sáng 1h trớc ăn hoặc 2h sau
ăn
+ Tiêm tĩnh mạch hoặc pha truyền tĩnh mạch
2.3. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)
49
3. Nguyên tắc
dùng thuốc điều trị phong
Năm 1982 WHO đa ra:
Đa hoá trị liệu, thờng dùng 3 thuốc
Để tránh tàn phế: phối hợp hoá trị liệu + vật lý liệu pháp +
thể dục liệu pháp
Uống thuốc đúng liều lợng, phác đồ, thời gian. Định kỳ
theo dõi tác dụng lâm sàng, xét nghiệm vk, tác dụng
không mong muốn.
Thời gian điều trị phụ thuộc vào mức độ nhiễm vi khuẩn
50
51
