Nghiên cứu tổng hợp một số azomethin dẫn chất của sulfamethoxazole và thăm dò tác dụng sinh học của chúng

BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HẢ NỘI

£0 CŨI 0 8

NGUYỄN LÊ HIÊN
NGHIÊN CỨU T ổN G IlỢ P MỘT SÔ
AZOM ETHIN - D M COAT CỦA
SULFAM ETHOXAZOLE VÀ THẮM DÒ
TÁC DUNG SEVn HOC CỦA CHÚNG
• •
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : TS. G iang Thị Sơn
Nơi thực hiện : Bộ môn Hoá hữu cơ
£ . Ờ 3 @ c  M Ơ Q l
S u u h o 't t b a t h á n g , I i n n o i ệ e k h ẩ n ỉ r t i ú i K Ị đ í ù ỉ e l ự ( f i n Ị ) { T rĩ t ậ n
t ì n h e ỉtX L c ă n t h ầ ụ c ở g i á o D Ù b ạ n b ề , e m (T ã h o à n t h à n h U l ì t ì á L u ậ n
Q l ạ l ù A n e ứ u t ể n ụ . h ọ p m ê l i Ẩ a z m n e t h i n — d ẫ n c h ấ t c ú a
m l ị c ư n e i h & x a x e l e . í ì ù t h ă m đ à t ó e d ụ n ạ , n i n h h ọ í ' e ỉ u L c h ú n g , .
<5##t dein ĩttiọe b ă ụ to lòtttỊ lùêt (Ui .»rìa iAa tớ i ^ĩiêti iẬ (/iíiití/ ^ĩlìì
(Sòn đ ã tậ ti tìn h ttiíẻiKỊ d ẫ n e m trotỉíỊ Síiôt th à i g ia tt tlu ie h iên Uítữá
L u Ạ n .
rf ) ồ n ( Ị t h à i , e m c ủ n g , d ù n i t í ù i e ạ ử i l ò i e á m o u e h ă n t h à n h l ớ i
i ĩ ị r Đ ú í ) ( ( f O ( ' & l t a n h o à ^ ~ ĩ ! ê n S Ĩ Ị @ <a& ( O à n Q ’ih í L đ ã t ạ ú ( t i ề n
k i ê n . , ( Ị ỉ ú p đ õ ’ e m h o à n t h à n h U í t o à L u ậ n .
Q ị l u l đ ã i Ị , e r n e ũ n ạ x i n đ n Ợ e ạ ử i l ò i e á r n ớ n đ e n e á e t h ầ y , e â í Ị Ỉ ú t ì
e ỏ t U Ị t ó e . l ạ i h ở m â n l ỉ O t í h ữ u , f j( ) t b ở r u ê i i o i i i n h — e ồ n ạ n ụ h i Ề f t ( Ỉ Ị t t ì e ,
p l i ò n t ị t h í I t t / l i i ê m t r u n ạ . t â m đ ã n h i Ề t t ì n h g i ú f L í t õ , t ạ ú đ i ề u k i  n
í‘lỉO ti ll ho à n th à n h lố t líítú á Luộm, ttiiif.
x i n ờ / t â n t h à n h c ả m . o n ĩ
T ỉ ô à Q l ậ i n ạ à ụ 1 Ọ t h á n g , 5 n á m 2 0 0 4

S i n h o ỉ ê n
QlqẨiụẴễi Mè 'Tôiền
M U C L U C
* 4
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỂ
PHẦN 1 TỔNG QUAN
1.1
Sơ m ? c LỊCH SỬNGHIÊN cúu CÁC HỢP CHAT AZOMETHIN
1.2
TÍNH CHẤT CHUNG CỦA CÁC AZOMETHIN
1.2.1 TÍNH CHẤT VẬT LÝ
1.2 .2
TÍNH CHẤT HOÁ HỌC
1.3
CÁC PHUƠNG PHÁP TỔNG HỢP AZOMETHIN
1.4
PHẢN ÚNG NGUNG TỤ GIỮA ALDEHYD THƠM VÀ AMIN THƠM
BẬC 1
1.5
ÚNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHAT AZOMETHIN
1.6
Sơ LUỌC LỊCH SỬNGHIÊN c ú u VÀ ÚNG DỤNG CÁC
SULFAMID VÀ SULFAMETHOXAZOLE
PHẦN 2 THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1
NGUYÊN LIỆU VÀ PHUƠNG PHÁP THựC NGHIỆM
2.2
KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.3

BÀN LUẬN
PHẦN 3
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
1
2
2
3
3
4
8
10
16
17
22
22
24
38
40
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
A. PAB Acid p - amino benzoic
d
Tỷ trọng
DMF Dimethyl formamid
IR
Phổ hồng ngoại
KHC
Ký hiệu chất
M

Khối lượng phân tử
MS
Phổ khối lượng
MT1 Môi trường 1
MT2
Môi trường 2
SKLM Sắc ký lớp mỏng
T°
A nc
Nhiệt độ nóng chảy
T°
x s
Nhiệt độ sôi
u v
Phổ tử ngoại
vđ Vừa đủ
ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ xa xưa con người đã biết sử dụng những chế phẩm thiên nhiên để làm
thuốc chữa bệnh. Ngày nay, khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển và nhu cầu về
thuốc phòng và chữa bệnh của con người cũng ngày càng cao. Trong đó các chế
phẩm tổng hợp và bán tổng hợp chiếm một vị trí vô cùng quan trọng, chúng được
sử dụng rộng rãi và rất có hiệu quả trong thực tế điều trị. Để có thể tạo ra các thuốc
mới, người ta thường dựa trên cấu trúc của các chất đã sử dụng làm thuốc, từ đó
tổng hợp ra các phân tử mới dự đoán có tác dụng dược lý tốt hơn. Gần đây, nhiều
công trình nghiên cứu cho thấy các hợp chất base azomethin có tác dụng tốt trên
trực khuẩn lao, virus viêm gan, nấm và vi khuẩn, kháng trực khuẩn thương hàn,
phẩy khuẩn tả Nhiều chất có cấu trúc base azomethin đã được ứng dụng trên lâm
sàng (phụ lục 1). Mặt khác, các base azomethin còn được sử dụng làm chất trung
gian để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa nitơ như các hợp chất có chứa nhân
indol, thiadiazol hay tổng hợp các (3-aminoceton có tác dụng sinh học và được ứng

dụng trong điều trị. [10]
Mặt khác, cũng có nhiều công trình nghiên cứu đã phát hiện ra những tác
dụng sinh học đáng chú ý của sulfamethoxazole như khả năng kháng lại enzym
HIV protease [18]. Tuy nhiên, ngược lại với những phát hiện ra các tác dụng mới
đó thì khả năng kháng sulfamethoxazole nói riêng và kháng sulfamid nói chung của vi
khuẩn cũng ngày càng tăng, do đó việc sử dụng nhóm thuốc này ngày càng bị thu
hẹp lại.
Xuất phát từ ý tưởng kết hợp tác dụng sinh học giữa các dẫn chất của
sulfamethoxazole và các hợp chất base azomethin với mong muốn có thể tổng hợp,
sàng lọc, tìm ra những chất mới có tác dụng sinh học mới, hoặc cải thiện các tác
dụng đã có hay làm giảm khả năng kháng thuốc của vi khuẩn, chúng tôi đã tiến
hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một sô azomethin - dẫn chất của
sulfamethoxazole và thăm dò tác dụng sinh học của chúng” với hai mục tiêu
1. Tổng hợp 6 azomethin - dãn chất của sulfamethoxazole bằng phản ứng ngưng
tụ giữa sulfamethoxazole và các aldehyd thơm.
2 . Sơ bộ thăm dò tác dụna; kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được.
PHẢN 1 - TỒNG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN cứ u CÁC HỢP CHẤT AZOMETHIN: [8,20]
Các base azomethin (base Schiff) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có
chứa nhóm imin (-CH=N-). Các hợp chất này đã được nghiên cứu từ lâu vì không
những là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (ví
dụ: P-aminoceton), các hợp chất dị vòng chứa nitơ như quinolin, pyrazol,
thiazol, mà bản thân chúng cũng có hoạt tính sinh học đáng chú ý như tác dụng
kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu,
Vào khoảng 1850, khi trộn một hỗn hợp đổng phân tử giữa benzaldehyd và
anilin, Laurent và Gerhard đã thu được hợp chất có công thức C13HnN gọi là
benzoylanilid (công thức cấu tạo được tìm ra sau này là: C6H5 - CH = N - C6H5 và
gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin). Đây là azomethin đầu tiên được tìm
thấy thuộc dãy anilin thế.
Năm 1857, Schiff đã thu được chất có công thức C13HuON dưới dạng tinh thể

màu vàng sáng khi đun nóng đổng thể tích anilin và 2 - hydroxy benzaldehyd:
Ông cho rằng đây là một đồng phân của benzalanilin nhưng hoàn toàn khác
nhau về tính chất. Mười hai năm sau, ông đã công bố công thức cấu tạo và tên của
Chất này được gọi tên là salicylidenanilin, tên này phù hợp danh pháp các
imin. Đó là chất đầu tiên được Schiff nghiên cứu, nó có tính base tương đối mạnh.
Từ đó, những hợp chất có nhóm chức imin đều được gọi là base Schiff (hay
azomethin).
Từ đó đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu một cách có
hệ thống phản ứng của các aldehyd với các amin bậc 1, bậc 2 thuộc dãy béo, dãy
thơm và dị vòng
C7H60 2 + C6HVN

► C13HnON + H20
•71 16w 2
chất này là:
Ở Việt Nam cũng có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này như: GS.
Đặng Như Tại và cộng tác viên ở trường ĐH Khoa học Tự Nhiên, trường ĐH Sư
phạm I Hà Nội đã có nghiên cứu tổng hợp các azomethin chứa nhân indol và
thiazol.
Tại trường ĐH Dược Hà Nội, TS. Giang Thị Sơn, Nguyễn Minh Khởi,
Nguyễn Kim Thu đã nghiên cứu tổng hợp các base azomethin từ các aldehyd
thơm và các amin thơm làm chất trung gian để tổng hợp các chất thuộc dãy |3-
aminoceton.
1.2. TÍNH CHẤT CHUNG CỦA CÁC AZOMETHIN:
1.2.1. Tính chất vật lý: [6,5,20]
1.2.1.1. Độ bền vững của các azomethin:
♦ Với cấu trúc imin (-CH=N-) các azomethin thường không bền do khuynh
hướng polymer hoá, phản ứng ngưng tụ và thuỷ phân.
♦ Các azomethin mạch hở thường là chất lỏng kém bền vững, dễ bị trùng hợp
hoá, bị trimer hoá tạo hợp chất dị vòng không thể tách thành dạng tự do.

Khuynh hướng trùng hợp hoá phụ thuộc vào bản chất của aldehyd và amin.
Phân tử lượng của các aldehyd và amin tạo ra azomethin càng nhỏ thì khả năng
bi trùng hiêp hoá càng cao.
♦ Các azomethin có cấu trúc thế bền vững hơn azomethin không thế.
♦ Các azomethin thơm tương đối bền vững, chúng là các chất rắn kết tinh, thường
tồn tại dưới dạng đơn phân tử, có tính kiềm, ít tan trong nước, tan nhẹ trong
alcol lạnh, tan nhiều hơn trong alcol nóng, tan trong cloroform, benzen, DMF,
acid acetic nhưng không tan trong ether dầu hoả. Đặc biệt bền vững khi gốc
R’ (thế trên N) cũng có cấu trúc thơm.
1.2.1.2. Hiện tượng hỗ biến:
Các base azomethin có thể tồn tại dưới hai dạng đồng phân hình học Syn và
Anti. Hai đồng phân này có thể hỗ biến cho nhau:
CH3
o
3HCHO + 3H2N-CH3 2 ► 3H2C=N-CH
Trimer hoậ
-3-
R
R
R'
H
anti
R'
< ►
H
I.2.I.3. Phổ hấp thụ: [5, 6]
Grammatikakis đã đo phổ hấp thụ tử ngoại u v của các imin N-benzyl dẫn
chất của p-methoxy benzaldehyd và p-methyl benzaldehyd thấy phổ gần giống với
oxim của các aldehyd (R- CH=N- OH). Azomethin thường có một số phổ hấp thụ
phổ biến sau:

a. Phổ hồng ngoại của azomethin:
Trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các azomethin có đỉnh hấp thụ mạnh nằm
trong vùng 1590 - 1670 cm' 1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm liên kết
imin. Vị trí của vạch hấp phụ này phụ thuộc vào bản chất của các nhóm gắn với
liên kết imin trong phân tử azomethin.
b. Phổ tử ngoại của azomethin:
nhóm thế gắn với nhóm imin trong phân tử azomethin, vào tính đồng phẳng của
phân tử và vào bản chất của dung môi, số dải hấp thụ có thể là 2, 3 hoặc 4 dải tuỳ
thuộc từng dãy azomethin.
c. Phổ khối lượng của azomethin:
Phổ khối lượng của các azomethin thường cho pic ion phân tử rất mạnh.
Chính vì vậy phổ khối lượng là một trong những phương pháp phân tích hiệu quả
nhất trong việc chứng minh cấu trúc của các azomethin.
Do những đặc trưng như trên của các phổ hấp thụ của azomethin nên phương
pháp đo phổ là một trong những phương pháp quan trọng để xác định cấu trúc hoá
học của phân tử azomethin.
1.2.1.4. Hiệu ứng Raman:
Kirrman và P-Laurent đã khảo sát một dãy gồm 9 imin mạch hở và thơm
dạng N- thế thì thấy các imin này có một đỉnh hấp thụ của liên kết đôi -C=N- mà
tần số đặc trưng gần với hợp chất trans- ethylenic.
Phổ tử ngoại của azomethin cũng phụ thuộc rất nhiều vào bản chất của các
1.2.2. Tính chất hoá học: [12,19,20]
-4-
I
Nhóm chức imin (-CH = N-) đặc trưng cho các hợp chất azomethin, do độ âm
điện khác nhau của nguyên tử carbon và nitơ nên liên kết của nhóm chức này luôn
có xu hướng phân cực về phía nguyên tử nitơ, làm cho mật độ điện tử của nguyên
tử nitơ cao hơn so với nguyên tử carbon.
go 5<->
- CH = N -

Theo các tính toán cho thấy, nguyên tử carbon mang điện tích dương, nguyên
tử nitơ mang điện tích âm. Như vậy trong phân tử azomethin xuất hiện hai trung
tâm phân tử khác nhau. Trung tâm nucleophyl trên nguyên tử nitơ và trung tâm
electrophyl trên nguyên tử carbon. Vì vậy, azomethin có thể tham gia vào nhiều
loại phản ứng như:
♦ Tính base.
♦ Phản ứng cộng.
♦ Phản ứng cắt mạch.
1.2.2.1. Tính base:
Do trên nguyên tử nitơ có cặp điện tử không phân chia nên nitơ là một trung
tâm base Lewis. Sự liên hợp n, n có ảnh hưởng nhất định đến tính base của
azomethin. Các nhóm thế ở nhân amin có ảnh hưởng rõ rệt đến tính base của phân
tử azomethin. Còn các nhóm thế ở nhân aldehyd thì có ảnh hưởng không đáng kể
đến tính base của phân tử này.
Do có tính base nên azomethin có thể kết hợp với acid tạo muối:
- Cho một luồng khí HC1 khô vào dung dịch imin trong benzen cho đến bão hoà
sẽ thu được muối clohydrat.
J (+) (-)
R-CH = N -R ’ + HC1

► [R -C H = N - R ’]C1
H
- Với acid picric bão hoà trong ethanol tuyệt đối sẽ cho muối picrat.
1.2.2.2. Phản ứng cộng:
• Cộng hợp Hydro: [20]
- Phản ứng được thực hiện bởi các tác nhân hydro hoá :
+ Natri/alcol isoamylic: sẽ phá trùng hiệp các dimer của imin N - aryl tạo ra
các imin monomer và các monomer này cộng hợp với hydro tạo amin bậc hai
tương ứng.
+ Natri/alcol ethylic: tác nhân này sẽ không phá trùng hiệp mà cộng hợp ngay

hydro để được các dẫn chất no tương ứng của các azomethin.
+ Ngoài ra có thể dùng hỗn hống Hg[Na]/CH3COOH làm tác nhân hydro hoá.
- Phản ứng cộng hợp hydro còn có thể tiến hành trong pha lỏng hoặc pha khí:
Cho một dòng hydro vào chất lỏng ở 170°c chứa Niken phân tán hoặc cho hơi imin
và H2 cùng Ni xúc tác phân tán ở nhiệt độ 220°c. Tuy nhiên, hiệu suất không cao
do một phần sản phẩm bị phân huỷ.
- Ngoài ra, có thể khử hoá điện phân trong hỗn hợp H2S04 và CH3COOH có
78% H2S04.
Sơ đồ phản ứng:
R - CH = N - R’ + H2

► R - CH2 - NH - R’ Amin bậc 2
R - CH = NH + H2
-
► R -C H 2 - NH2 Amin bậc 1
• Cộng hợp halogen: [20] Có hai quan điểm cho rằng:
- Phản ứng cộng hợp halogen vào azomethin sẽ cho sản phẩm như một muối
amoni mà nitơ có hoá trị 5:
R - CH = N - R’ + Cl2

► R - CH = N - R’
/ V
C1 C1
- Sản phẩm cộng hợp halogen và azomethin làm bão hoà dây nối đôi:
R - CH = N - R’ + Cl2

► R -C H C 1 -N C 1 -R ’
• Cộng hợp các acid sulỷurơ và các sulfit kiềm:
C6H5 - CH = N - C6H5 + H2S03
► C6H5 - CH - N - C6H5

• Cộng hợp với acid cyanhydric: H SO3
R - CH = N - R’ + HCN ► R - C H - N - R ’
H CN
1.2.2.3. Phản ứng cắt mạch:
-6-
I
• Các phản ứng thuỷ phân các azomethin N - thế:
Các azomethin N - alkyl bị thuỷ phân bởi dung dịch NaOH 30%, trong khi đó
các azomethin N - aryl bền vững trong kiềm và dễ thuỷ phân ngay ở nhiệt độ lạnh
với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tương ứng:
R - CH = N - R’ + H ,0 -► R - CHO + H ,N - R’
Các azomethin N - aryl còn dễ bị thuỷ phân dưới tác dụng của nước và alcol
xúc tác bởi tác nhân dehydrat hoá như alumin A120 3 và Torin tạo ra aldehyd và
amin. Ví dụ: - .
Torin
c 6h 5 - CH = N - c 6h 5 + 2CH3OH —► c 6h 5c h o + (CH3)2N - c 6h 5 + h 20
400°c
1.2.2.4. Phản ứng ngưng tụ:
• Một số azomethin N - aryl ngưng tụ với nhau tạo dẫn chất vòng 4 cạnh
HO - C6H4 - CH = N - C6H5
+
C1 - c 6h 4- N = CH - c 6h 5
H O - C 6H4x
A H s
-N
C1—c 6h / 'c 6h 5
• Ngưng tụ azomethin với các ceten:
Các azomethin thơm N-aryl ngưng tụ với một phân tử ceten (>c=c=0) tạo
N-
vòng (3-lactam

C6H5- CH=N- c 6h 5 + CH2= C = 0 180 >
H5C6n
c 6h 5
-N
o
Các azomethin thơm N-alkyl ngưng tụ với hai phân tử ceten tạo vòng
piperidon H5C6.
H3C / — r
C6H5 - CH = N - CH2 - C6H5 + 2 (CH3)2C=C=0
• Phản ứng với các ether không no (Phản ứng Diels Aider)
Các azomethin phản ứng dễ dàng với các hợp chất ether không no khi có mặt
xúc tác BF3/ ether khan.
- 7 -
I
Ví dụ: phản ứng với vinylakylether, sản phẩm tạo thành sẽ có cấu tạo kiểu
tetrahydroquinolin, các sản phẩm này dẻ dàng dehydro hoá tiếp theo để cho các
quinolin tương ứng.
CH = N {[ )) + H2C=CH-OR
BK/ ether
—
-

►
1.2.2.5. Các phản ứng khác:
• Tác dụng với peroxyd Nitơ:
C6H5- c h = N- C6H5 + n 20 4

► c 6h 5- c h o + c 6h 5-n = n -n o 2
• Tác dụng với anhydrid maỉeic tạo ra acid maleinamic N - thế:
o

- \ CH - COOH
A r,-C H = N -A r2 + 0 + H20

► + Arr CHO
^ CH- CO - NH- Ar2
o
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP AZOMETHIN: [8,19]
Có nhiều phương pháp cơ bản để tổng hợp azomethin:
1.3.1. Ngưng tụ aldehyd với amin bậc 1:
Các amin mạch hở cũng như amin thơm bậc 1 khi ngưng tụ với aldehyd thì
tạo ra azomethin theo phản ứng:
R -C H O + H
2
N - R ’

► R - CH = N - R’
R, R’: alkyl, aryl (đơn, đa vòng), vòng no, dị vòng.
Phản ứng có thể xảy ra trong alcol, ether với sự có mặt của acid, theo tỷ lệ
mol giữa amin và aldehyd là 1:1. Phản ứng có toả nhiệt nhẹ. Trong một số trường
hợp để phản ứng xảy ra phải đun nóng.
1.3.2. Ngưng tụ amin bậc 1 với ceton mạch hở:
Rk _ R i\
;c = 0 + h 2n - r 3 — ► ; c = n - r 3 + h 20
r 2 R-2
-8-
Phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ cao, trong dung môi trơ phân cực có nhiệt
độ sôi cao hơn ceton, với xúc tác Iod hoặc ZnCl2.
1.3.3. Khử hoá hợp chất có chứa nhóm amid thế:
Arr CO-NH-Ar2 PCV Ar,-CC1=N-Ar2 Sn/HCt Arr CH=N-Ar2 + HC1
Hạn chế của phương pháp này là không có tính chọn lọc cao và sản phẩm

trung gian dễ bị phân hủy.
1.3.4. Đi từ hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động và hợp chất azo (-N=N-):
Ar,-N=N-Ar2 + H3C-Ar3

► Arr N= CH-Ar3 + H2N-Ar2
Phương pháp này thực hiện ở nhiệt độ cao nhưng có hiệu suất rất thấp.
1.3.5. Ngưng tụ hợp chất nitroso thơm vói hợp chất thơm có nhóm methyl hoạt động:
A rj-N = 0 + H3C -A r2

► Aĩị - N = CH - Ar2 + H20
1.3.6. Khử hoá nitril có xúc tác (Ni, Pt):
R -O N R- CH=NH J k + R - CH2 - NH2
(III)
(I) 100 c (II)
± ^ * 4 R - CH = NH - CH2 - R ầỉ » (R-CH2)2NH
-n h 3
Nhược điểm của phương pháp này là dễ tạo ra sản phẩm phụ là các amin bậc
2 và bậc 3.
1.3.7. Phản ứng giữa aldehyd thơm và hợp chất nitro thơm:
A r,-C H O + 0 2N -A r2 ^ Ỉdin/C|f > Ar C = N _ A
1 z z 150 atm, 5 h 1 z
Phản ứng được thực hiện trong c o với sự có mặt của paladi và các hợp chất
base hữu cơ (pyridin) và Fe2Mo70 24.
Trong các phương pháp trên, phương pháp tổng hợp azomethin bằng phản
ứng ngưng tụ aldehyd thơm (benzaldehyd, salicylaldehyd, ) với amin thơm bậc 1
(sulfamethoxazole) được chúng tôi chọn vì những ưu điểm là: nguyên liệu dễ kiếm,
-9-
sản phẩm tạo thành bền vững, phản ứng xảy ra tương đối dễ dàng và cho hiệu suất
cao.
1.4. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ GIỮA ALDEHYD THƠM VÀ AMIN THƠM BẬC

1: [7,8, 9,11,12,13,15,19]
1.4.1. Phương trình phản ứng:
Ar, - <j: ị 0 + H?Ịn - Ar2

► Ar, - CH = N - Ar2 + H20
H
1.4.2. Cơ chế phản ứng: Phản ứng xảy ra theo hai giai đoạn:
♦ Giai đoạn 1: Tác nhân nucleophyl tấn công vào phân tử aldehyd theo cơ chế
cộng hợp nucleophyl (AN).
♦ Giai đoạn 2: Phản ứng tách loại 1 phân tử H20 theo cơ chế tách loại E].
Có thể biểu diễn như sau:
H (’Ò H OH
Ar, - iy+^rN - Ar2 2^ Ar, - c - N(+)- Ar2 NhunỊl A r,-C -N -A r2
Ằ H H H H H
-H 20
Ạrl 7 CH = N -A r 2
Như vậy, khả năng và tốc độ phản ứng phụ thuộc chủ yếu vào hai yếu tố:
- Sự phân ly H+ của phân tử amin.
- Sự phân cực của liên kết đôi carbonyl (-CHO).
1.4.3. Các yếu tô ảnh hưởng tói khả năng phản ứng:
Vì phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn với cơ chế khác nhau, nên việc nghiên
cứu các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng rất phức tạp. Có thể nêu một số yếu tố
chính sau:
a. Yếu tô điện tử: [9,11,15]
Xét phản ứng cộng hợp nucleophyl giữa nhóm carbonyl trong phân tử aldehyd
với một tác nhân nucleophyl (trong trường hợp này là phân tử amin thơm):
ẹ I ẹ
B + >C ^O l -» B - C - 01
I
B là tác nhân nucleophyl.

- 10-
Ở đây có hai yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng:
* Mật độ điện tử trên phân tử amin thơm càng lớn thì khả năng phản ứng càng
lớn và ngược lại.
Điện tích dương riêng phần 5(+) của carbon trong nhóm carbonyl càng lớn thì
khả năng phản ứng càng lớn và ngược lại.
* Xét yếu tố ảnh hưởng đến mật độ điện tử trên phân tử amin:
Trên phân tử amin thơm Ar2- NH2, ở nitơ có đôi điện tử tự do nên nitơ là tác
nhân nucleophyl. Mật độ điện tử trên nitơ càng lớn thì phản ứng cộng AN càng dễ
- Ảnh hưởng của các hiệu ứng gây ra bởi gốc -Ar2 làm cho mật độ điện tử trên
nitơ tăng (hoặc giảm) sẽ tạo thuận lợi (hoặc gây khó khăn) cho khả năng phản
ứng của amin.
- Gốc -Ar2 là nhân thơm (aryl) sẽ kéo cặp điện tử tự do của nitơ vào hệ thống liên
hợp của nhân thơm (n, 7ĩ) làm giảm mật độ điện tử trên nitơ nên khả năng phản
ứng của hợp chất giảm đi so với gốc alkyl.
- Sự có mặt và vị trí các nhóm thế trên nhân thơm cũng ảnh hưởng đến khả năng
của phản ứng:
+ Các nhóm thế loại I (-alkyl, -OH, -OCH3 ) gây hiệu ứng đẩy điện tử (+1, +M),
làm tăng mật độ điện tử trên N, nên khả năng phản ứng của amin tăng lên so với
anilin.
+ Ngược lại, các nhóm thế loại II (-COOH, -N 02 ) gây hiệu ứng hút điện tử (-1,
-M) làm giảm khả năng phản ứng của amin.
+ Nhóm thế ở vị trí para và orthor gây ảnh hưởng lớn hơn vị trí meta.
- 11 -
Ỡ,
o
oe
__
©/
° #

<
•n h 2
nh2
ortho nitro
anilin
meta nitro
anilin
para nitro
anilin
Như vậy, khả năng phản ứng tạo base azomethin của các amin thơm tăng theo thứ
- Nhân thom của amin có nhóm thế loại II.
- Nhân thơm của amin không có nhóm thế (anilin).
- Nhân thơm của amin có nhóm thế loại I.
* Xét yếu tố ảnh hưởng đến điện tích riêng phần Ổ+> của carbon trên nhóm
carbonyl (>c= 0) của phân tử aide hy d.
Trong nhóm carbonyl, do độ âm điện của oxy lớn hơn carbon nên liên kết c =
o bị phân cực một phần và làm cho nguyên tử c trở thành trung tâm tích điện
dương, do đó là trung tâm của phản ứng cộng hợp nucleophyl (AN).
Tác động của gốc -Ar, đến điện tích dương riêng phần ô(+) ở nguyên tử c sẽ
ảnh hưởng tới khả năng phản ứng cộng nucleophyl (AN).
- Hiệu ứng -M do liên hợp (p, n) làm cho phân tử aldehyd thơm khó tham gia
phản ứng hơn formaldehyd.
- Sự có mặt và vị trí các nhóm thế trên nhân thơm cũng gây ảnh hưởng tới khả
năng phản ứng cộng nucleophyl (AN) của aldehyd thơm.
+ Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại I (-NH2, -OH, alkyl, -OCH
3, ) gây hiệu
ứng đẩy điện tử (+1, +M) làm tăng mật độ điện tử trong nhân thơm và giảm ô<+)
trên nguyên tử c của nhóm carbonyl do vậy làm giảm khả năng phản ứng của hợp
chất so với benzaldehyd.
tự:

+ Nếu trên nhân thơm có nhóm thế loại II ( -N02, -COOH, ) gây hiệu ứng hút
điện tử (-1, -M) làm giảm mật độ điện tử trên nhân thơm và làm tăng ô(+) trên
nguyên tử c của nhóm carbonyl, làm thuận lợi cho phản ứng cộng ái nhân hơn
benzaldehyd.
+ Sự có mặt của yếu tố hút điện tử và khả năng hút điện tử càng mạnh (-H< -I<-Br
< -C1 < -N02) thì ô(+) trên carbon của carbonyl càng tăng, phản ứng cộng ái nhân
xảy ra dễ dàng hơn.
+ Vị trí các nhóm thế ở para và orthor gây ra ảnh hưởng lớn hơn vị trí meta.
Như vậy, khả năng phản ứng tạo azomethin của aldehyd thơm tăng theo thứ
tự:
- Aldehyd thơm có nhóm thế loại I.
- Aldehyd thơm không có nhóm thế (benzaldehyd ).
- Aldehyd thơm có nhóm thế loại II.
* Ngoài ra, yếu tố dung môi cũng ảnh hưởng tới khả năng phản ứng. Dung
môi không chỉ hoà tan các chất tham gia phản ứng mà còn làm tăng (hoặc giảm)
tính phân cực của liên kết carbonyl (>c=0 ) cũng như tăng (hoặc giảm) mật độ
điện tử trên N của phân tử amin tạo thuận lợi (hay khó khăn) cho phản ứng.
b. Yếu tô không gian: [9]
Ngoài hiệu ứng điện tử thì hiệu ứng không gian gây ra bởi các nhóm thế cũng
gây ảnh hưởng không nhỏ tới phản ứng. Trong phản ứng cộng hợp ái nhân AN, gốc
Ar, của phân tử aldehyd càng lớn, càng “cồng kềnh” sẽ ngăn cản các tác nhân phản
ứng tấn công vào nhóm carbonyl làm cho phản ứng khó xảy ra hơn.
Mặt khác, yếu tố không gian của phân tử amin cũng ảnh hưởng do trong bước
cộng hợp, từ hợp chất carbonyl có cấu trúc tam giác phẳng, khi cộng hợp sẽ tạo ra
một sản phẩm có cấu trúc tứ diện, dẫn đến các nhóm thê thu lại gần nhau.
Như vậy, các gốc của aldehyd và amin càng lớn thì phản ứng cộng hợp càng
khó khăn hơn.
- 13 -
c. Yếu tô xúc tác: [8,11]
Phản ứng tổng hợp azomethin từ aldehyd và amin bậc 1 có thể dùng xúc tác

acid hoặc base hoặc không cần xúc tác. Nếu tính ái nhân của tác nhân yếu (tính
base yếu) thì thường cần xúc tác acid. Ngược lại, các base mạnh hơn thì phản ứng
cộng hợp có thể xảy ra trong môi trường trung tính, thậm chí base yếu.
- Khi xúc tác là acid, cơ chế phản ứng là:
Õ(+WÔ(-) 0 ® ©
>c=0 + H ^ - yc=O-H <

► ỵC- o - H
ỵ C - 0 - H + NHr R ^ - )C-NH2-R -H ?0 ^ ^C -N H -R
OH
< ► N H -R —^ — ► ỵ C = N - R
- Khi xúc tác là base, cơ chế phản ứng là:
0 ©
H2N - R + OH
______
► H N -R + H20
\5(+WK-) © © H ,0 \ \
/C =0 + HN-R
-
► yc- 0 ^ 2 - ỵ>C-OH —

- >C=N- R
NH - R NH - R
Trong hai giai đoạn của phản ứng, tốc độ phản ứng có thể do giai đoạn cộng
hợp hoặc giai đoạn tách loại quyết định.
Nếu không có xúc tác hoặc xúc tác là base thì giai đoạn cộng hợp xảy ra
nhanh, nghĩa là tốc độ phản ứng phụ thuộc vào giai đoạn loại nước.
Nếu xúc tác là acid thì giai đoạn loại nước xảy ra nhanh, nhưng tác nhân sẽ
tạo muối với phân tử amin, gây phong toả đôi điện tử tự do của N, vì thế giai đoạn
cộng hợp sẽ chậm lại.

® 0 0 0
H2N - R + HB

► [H3N - R] B
Do đó, phản ứng sẽ thuận lợi nhất tại một pH nhất định, chứ không phải là
môi trường acid mạnh hay base mạnh. Theo một số nghiên cứu pH tối ưu là 5-7. ở
pH này, aldehyd được hoạt hoá mạnh, còn amin phần lớn ỏ dạng tự do. Có thể biểu
diễn sự phụ thuộc tốc độ phản ứng vào pH như sau:
- 14-
a. Nồng độ aldehyd được Sự phụ thuộc tốc độ vào pH
prôton hoá theo pH
b. Nồng độ amin dạng tự
do theo pH
d. Một số yếu tô ảnh hưởng khác: [7, 8,11]
• Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng:
- Đây là phản ứng đồng mol giữa aldehyd và amin, do đó sẽ có hai trường hợp:
+ Khi dư aldehyd (đặc biệt các aldehyd thơm) thì aldehyd thừa sẽ bị oxy hoá tạo
ra acid tương ứng, acid này sẽ ảnh hưởng tới phản ứng ngưng tụ:
Ar - CHO [°] t Ar - COOH
+ Khi dư amin tạo ra các sản phẩm phụ khác:
. I r w

; A' Ar- NÍ!

H
Các sản phẩm phụ này không những làm giảm hiệu suất tổng hợp mà còn làm cho
quá trình tinh chế khó khăn.
• Nhiệt độ, thời gian phản ứng:
- Nhiệt độ tăng sẽ làm cho tốc độ phản ứng tăng, tuy nhiên chỉ nên duy trì ở một
nhiệt độ thích hợp vì quá cao có thể dẫn đến phân huỷ ngay sản phẩm vì các hợp

chất azomethin thường không bền.
- Tương tự, thời gian phản ứng cũng được chọn lựa thích hợp để phản ứng xảy ra
hoàn toàn và không làm phân huỷ sản phẩm.
Bên cạnh đó, khâu tinh chế cũng là một bước quan trọng quyết định hiệu suất
sản phẩm.
- 15 -
1.5. ỨNG DỤNG CỦA CÁC HỢP CHAT AZOMETHIN: [7]
Về nguyên tắc chung, hợp chất azomethin thuộc các kiểu sau:
R- CH‘
<
'NH - R’
NH - R’
R- CH = N - R’ R-CH
CH = N - R’
CH = N - R’
(I)
(II)
(III)
(IV)
Ngày nay, hợp chất (IV) được dùng để tổng hợp một số polyme, hợp chất (I)
và (III) rất ít dùng, hợp chất (II) hay dùng trong lĩnh vực y học và kỹ nghệ. Nói
chung, hợp chất azomethin có một số ứng dụng quan trọng sau:
1.5.1. Hoạt tính sinh học của azomethin. [4,10,15]
Theo nhiều tài liệu đã công bố, các azomethin tham gia vào quá trình trao đổi
aminoacid, là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp các peptid. Các
azomethin có tính chống viêm, diệt nấm, kháng khuẩn, kháng virut, kháng lao,
Nhiều azomethin đã được dùng làm thuốc (Phụ lục 1).
1.5.2. Azomethin là chất lưu hóa cao su. [8,12]
Một số azomethin đã được tổng hợp với số lượng lớn để dùng trong quá trình
lưu hóa cao su tự nhiên và cao su tổng hợp. Đặc biệt là cao su flo hóa khi có mặt

azomethin tạo ra sản phẩm có độ bền cao đối với tác dụng của các chất oxy hóa
như acid HN03 đậm đặc. Các sản phẩm này đã được sử dụng nhiều trong công
nghệ chế tạo vật liệu phục vụ cho công nghiệp hóa chất, công nghiệp vũ trụ và tên
lửa. N - furfuryliden - 2 - benzensulfelamid (C
12H8N2OS2), tên thương phẩm là
sulfenamid - F là chất xúc tiến lưu hóa hỗn hợp cao su tự nhiên và cao su tổng hợp
điện.
1.5.3. Khả năng ức chế ăn mòn kim loại của các azomethin. [9,14]
Nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng khả năng ức chế ăn mòn của
azomethin là cao và cao hơn của aldehyd và amin tương ứng. Trong khi đó thành
phần chính của các chất ức chế thương mại hiện nay là aldehyd và amin. Điển hình
như các base Schiff thu được từ được từ Sulfamethazin và Salicylaldehyd có khả
năng ức chế ăn mòn Cu trong dung dịch HN O3 hay sự ức chế ăn mòn cho thép
mềm trong dung dịch acid HC1 từ k 6 N của các base Schiff của dãy anilin. Các
nghiên cứu hiện nay cho thấy các azomethin này có khả năng thực tế cao trong
việc làm chất ức chế ăn mòn kim loại.
1.6. Sơ LƯỢC LỊCH sử NGHIÊN cứu, ÚNG DỤNG CÁC SULFAMID VÀ
SULFAMETHOXAZOLE: [2,3,4, 7,16,17,18]
Sulfamid hay sulfonamid là những hợp chất trong phân tử có chứa nhóm
sulfamoyl (-S02NHR).
1.6.1. Vài nét về lịch sử nghiên cứu, tổng hợp các sulfamid nói chung và
sulfamethoxazole nói riêng: [2,7,18]
Các sulfamid được phát minh ra từ rất sớm từ khoảng những 1900, nhưng
phải đến những năm 1930 chúng mới dược sử dụng vào làm thuốc. Năm 1932,
Mietsch và Clarer gắn nhóm -S 0 2NH2 vào phẩm nhuộm Crysoidin được 4 -
sulfonamido crysoidin, chất này được gọi là Prontosil, có màu đỏ.
Họ hy vọng rằng Prontosil có tác dụng trên vi khuẩn nhưng không có ảnh
hưởng đến cơ thể người.
Năm 1935, nhà khoa học người Đức, Domagk đã bắt đầu nghiên cứu hợp chất
Prontosil và nhận thấy rằng nó có khả năng chống lại Streptococci và nhiều vi

khuẩn khác. Đồng thời, ông cũng phát hiện ra rằng hợp chất Prontosil chỉ có tác
dụng tốt trên chuột bị nhiễm khuẩn (in vivo) mà không có tác dụng trên các tế bào
vi khuẩn phân lập (in vitro). Trên cơ sở những nghiên cứu của Domagk, hai nhà
khoa học người Pháp là Trefouel và Bovet đã tiếp tục những nghiên cứu xa hơn. Họ
đã nhận thấy rằng trong nước tiểu của bệnh nhân sử dụng Prontosil xuất hiện một
chất có hoạt tính là p - amino benzen sulfonamid, mà chất này có tên gọi khác là
Sulfanilamide. Một loạt nghiên cứu tiếp theo chứng minh rằng khi vào cơ thể
Protosil bị men khử tách thành hai chất:
NH2
I
Crysoidin
nhóm sulfonamid
Chúng được thải ra ngoài ở những bệnh nhân dùng Prontosil, như vậy
Prontosil đã bị chuyển hoá (hay thay đổi) trong cơ thể người và chỉ có dạng hoạt
động là Sulfanilamide có tác dụng kháng khuẩn trên cả in vivo và in vitro.
Sulfanilamid được dùng vào điều trị với tên là Prontosil trắng. Mở đầu thời kỳ sản
xuất và sử dụng sulfamid.
Sự phát hiện ra tác dụng kháng khuẩn của phân tử Sulfanilamid đã mở ra một
con đường hoàn toàn mới cho hoá học trị liệu. Kể từ đó đến nay đã có trên 4500
các sulfamid khác nhau được tổng hợp và đưa vào thử nghiệm nhằm mục đích tìm,
sàng lọc ra những chất có tác dụng tốt hơn, hoạt lực cao hơn, phổ tác dụng rộng
hơn và độc tính thấp hơn. Người ta đã tìm thấy khá nhiều hợp chất có tác dụng
kháng khuẩn và nhiều biệt dược mới là dẫn chất của sulfamid ra đời. Sau hơn 60
năm sử dụng, mặc dù với sự ra đời của penicillin và các kháng sinh khác thì vai trò
trong điều trị của các sulfamid bị giảm đi nhưng cho tới nay vẫn còn gần
20 hoạt
chất sulfamid kháng khuẩn vẫn đang được sử dụng như Sulfacetamid,
sulfaguanidin, sulfadimerazin, và đặc biệt là sự xuất hiện của hỗn hợp trị liệu
Sulfamethoxazole và Trimethoprim được sử dụng trong điều trị và phòng nhiễm
khuẩn rất hiệu quả. Hơn nữa với những khảo sát tìm kiếm người ta đã tìm ra những

loại thuốc sulfamid hạ đường huyết trị tiểu đường và sulfamid lợi tiểu càng làm
cho nhóm hợp chất này càng trở nên quan trọng. Sulfamid có thể chia thành 3
nhóm lớn sau:
- Các sulfamid có tác dụng kháng khuẩn.
- Các sulfamid hạ đường huyết.
- Các sulfamid lợi tiểu.
1.6.2. Sulfamid kháng khuẩn: Cấu trúc hoá học, tác dụng sinh học. [2,3,4,18]
Công thức cấu tạo chung của các sulfamid kháng khuẩn:
ở liều điều trị, sulfamid không có tác dụng diệt khuẩn mà chỉ có tác dụng
kìm khuẩn bằng cách ức chế sự tăng trưởng và sinh sản của vi khuẩn, do đó vi
khuẩn dễ bi bach cầu tiêu diêt.
Phổ kháng khuẩn: Sulfamid có hoạt phổ rộng, tác dụng trên nhiều vi khuẩn
Gram (+) (liên cầu, tụ cầu, phế cầu), Gram (-) (lậu cầu, màng não cầu), trực khuẩn
than, Shigella, Escherichia coli, ít hoặc không có tác dụng trên liên cầu khuẩn
yếm khí, trực khuẩn lao, Ricketchia; không có tác dụng đối với virus trừ virus to
(virus gây bệnh đau mắt hột), có tác dụng trên ký sinh trùng sốt rét.
Việc thay đổi cấu trúc gốc R trong công thức chung của sulfamid nhằm làm
tăng tác dụng của các sulfamid đối với vi khuẩn. Để hiểu rõ hơn việc thay đổi này
là như thế nào, chúng ta cần phải hiểu được cơ chế tác dụng của sulfamid đối với
vi khuẩn trong cơ thể. Sulfamid chỉ có tác dụng đối với các vi khuẩn không thể lấy
được acid folic từ môi trường ngoài hay từ thức ăn, mà phải tự tổng hợp.
Năm 1940, Woods - Fider đã đưa ra thuyết đối kháng tương tranh để giải
thích về cơ chế tác dụng của sulfamid trên vi khuẩn: Quá trình tổng hợp acid folic
của vi khuẩn đòi hỏi phải sử dụng đến A. PAB (acid para - aminobenzoic). Các
sulfamid có cấu trúc tương tự với A. PAB nên có thể ức chế cạnh tranh vào vị trí
của A. PAB trong thành phần phân tử acid folic trong quá trình vi khuẩn tổng hợp
acid này. Từ đó tạo ra một chất tương tự như acid folic nhưng không giữ vai trò
sinh học.
Sulfamid thay được A. PAB vì giống A. PAB về hình dạng, kích thước và
nhóm chức hoá học:

6,7A° 6,9A°
.
o Ạ ^
H2N -U
OH
2,3A° H2N—(l
V Ị 2’4A°
V,
o ▼
ở ngoài
mặt phảng
A. PAB Sulfamid
Theo thuyết của Woods thì sulfamid nào càng giống với A. PAB thì tác dụng
càng tốt và sulfamid nào có pKa càng gần với pH môi trường thì tác dụng càng
mạnh trên vi khuẩn:
- Nhóm amin thơm phải ở vị trí para đối vói nhóm sulfonamid. Nhân thơm phải là
nhân benzen, bốn vị trí còn lại của benzen phải giữ nguyên (H không bị thay thế).
- Có thể thay thế R bằng các gốc để có được các sulfamid khác nhau và có tác
dụng khác nhau:
+ Khi R là một acyl thì gặp R = - c o - CH3 được sulfacetamid có tác dụng
đặc biệt (có tác dụng trên virus gây đau mắt).
+ Khi R là một dị vòng thì tác dụng kháng khuẩn có kết quả tốt. Dị vòng hai
dị tố cho chất có tác dụng tốt hơn dị vòng một dị tố.
Gốc -R cũng làm thay đổi dược động học, độc tính của sulfamid.
- Khi thay thế H ở N4 (của chức amin) bằng những nhóm có thể loại ra dễ dàng
trong cơ thể, tái lập cho NH2 (như các nhóm azo, formaldehyd bisulfide và đa số
các nhóm acyl) thì có hoạt tính kém hơn tuỳ theo tốc độ giải phóng ra amin (do
phản ứng thuỷ phân hoặc khử sinh- hoá học).
Tuy nhiên, từ khi bắt đầu sử dụng sulfamid cho đến nay thì nhóm thuốc này
đã bị vi khuẩn kháng lại ngày càng nhiều. Do đó, một trong những vấn đề đặt ra

cho các nhà khoa học của thời đại mới là nghiên cứu ra các hoạt chất mới - dẫn
chất của các sulfamid mà cho kết quả điều trị nhiễm khuẩn tốt.
1.6.3. Sulfamethoxazole: Cấu trúc hoá học, tác dụng sinh học. [3,4,16,17,18]
Các nhà khoa học đã tốn rất nhiều thời gian và công sức để nghiên cứu thay
đổi cấu trúc của sulfamid với mục tiêu là làm tăng ái lực của enzym dihydrofolat
synthetase đối với sulfamid. Điều này có nghĩa là sulfamid phải có cấu trúc tương
tự như A. PAB. Mà phân tử A. PAB tồn tại ở dạng lưỡng cực ở pH sinh lý. Trong
khi đó, Sulfanilamid chỉ tồn tại ở một dạng trong cùng điều kiện pH.
Sulfanilamid
Để có một phân tử tồn tại ở dạng lưỡng cực giống như A. PAB ở pH sinh lý
thì các nhà khoa học đã thay thế một H của nhóm -S 0 2NH2 trong phân tử
sulfanilamid bằng các nhóm hút điện tử và có cấu trúc vòng để cho chúng giống
với phân tử A. PAB và tan trong nước nhiều hơn ở pH sinh lý. Sulfamethoxazole là
một trong những chất được thay đổi như vậy. Trong phân tử, dị vòng isoxazol được
thêm vào đã làm cho sulfamethoxazole ức chê cạnh tranh tốt với A. PAB và ức chế
mạnh enzym dihydrofolat synthetase.
Tuy nhiên, do sự kháng sulfamid của vi khuẩn ngày càng tăng nên việc sử
dụng sulfamethoxazole cũng bị hạn chế. Nó được dùng chủ yếu để điều trị nhiễm
khuẩn đường tiết niệu với nguyên nhân thường là do E. coli. Ngoài ra, nó cũng
được sử dụng để điều trị một số nhiễm khuẩn khác do các vi khuẩn Gram dương
gây ra như viêm tai do Chlamydia, Nocardiosis và sulfamethoxazole còn dùng để
phòng viêm màng não.
Dựa trên nguyên lý về sự liên quan giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học
[4], chúng tôi muốn tổng hợp ra các chất mới là dẫn chất của sulfamethoxazole có
cấu trúc azomethin với hy vọng có sự hiệp đồng về tác dụng sinh học giữa cấu trúc
sulfamid và cấu trúc azomethin, đồng thời tránh được sự kháng sulfamethoxazole
của vi khuẩn.
Sulfamethoxazole