Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ

B ộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
SO ẼO G3
NGUYỄN THỊ HồNG
NGHIÊN cúu ẢNH HƯỞNG CỦA TÁ Dược TỚI
KHẲ NẢNG GIẢI PHÓNG CỦA ACID SALICYLIC
RA KHỎI THUỐC MỠ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000- 2005)
/
Giáo viên hướng dẫn: PGS.TS. NGUYỄN v ă n l o n g
Nơi thực hiện : BỘ MÔN BÀO CHẾ
Thòi gian thực hiện : Từ tháng 11- 2004 đếii 5- 2005
'.'Á-'.
HÀ N Ộ I, THÁNG 5-2005 ặ -/
t - ■ )/
LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành khóa luận của mình, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ.
Nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
Người thầy đã dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo tận tình và hết
lòng giúp đỡ tôi trong thời gian thực nghiêm và hoàn thành khoá luận,
Tôi xin chân thành cảm Cfn các thầy giáo, cô giáo, các cô kỹ thuật viên
bộ môn bào chế cùng các thầy cô giáo trong toàn trường đã trang bị kiến thức
và tạo điều kiện thuận lợi cho tối có được kết quả tốt đẹp hôm nay,
Tôi cũng xin gửi tới các phòng ban chức năng của trường Đại học Dược
Hà Nội lời cảm cm chân thành nhất.
Cuối cùng, tôi xin được cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn động viên,
sát cánh bên tôi trong suốt quá trình học tâp và làm đề tài.
Hà Nội, ngày 26 tháng 04 năm 2005.
SV: NGUYỄN THỊ HồNG
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ề trang 1

PHẦN 1. TỔNG QUAN

2
1.1.Một số vấn đề về acid salicylic



2
1.1.1. Công thức


2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Tác dụng dược lý 2
1.1.4. Dạng thuốc và hàm lượng 3
1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược
chất dưới dạng thuốc dùng qua da 4
1.2.1. Các yếu tố sinh lý

4
1.2.2. Yếu tố công thức và kỹ thuật bào chế


4
1.3. Một số công trình nghiên cứu về giải phóng và hấp thu qua da
của acid salicylic 8
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ

13
2.1. Nguyên vật liệu, phương tiện và phương pháp nghiên cứu

13
2.1.1 .Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu

-13
2.1.2. Phưcỉng tiện nghiên cứu



14
2.1.3. Phưcỉng pháp nghiên cứu 14
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x é t 20
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ acid
salicylic trong dung dịch đệm phosphat pH= 7,4 và mật độ quang

20
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ
chế với tá dược thân dầu và tá dược khan

2 1
2.2.3. Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc
mỡ chế với tá dươc thân nước

2 1
2.2.4. Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc
mỡ chế với tá dược gel HEC có thêm menthol 23
2.2.5. Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc
mỡ chế với tá dược gel HEC có thêm acid oleic

26

2.2.6. Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc
mỡ chế với tá dược gel HEC có thêm tinh dầu tràm ú c

28
2.2.7.So sánh ảnh hưcmg của menthol, acid oleic, tinh dầu tràm úc
tới khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi tá dược gel

31
2.2.8. Khảo sát khả năng giải phóng của acid salicylic ra khỏi thuốc
mỡ chế với tá dược nhũ tưcíng
33
2.2.9. So sánh khả năng giải phóng acid salicylic ra khỏi thuốc mỡ
chế với các tá dược khác n hau
35
PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

37
3.1. Kết luận 37
3.2. Ý kiến đề x u ất 38
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
AO
: Acid oleic
BP : Bristish pharmacopoeia
C 1
: Công thức
D/N : Dầu/ nước
DĐVNIII: Dược điển Việt Nam III
HPMC : Hydropropyl methyl cellulose
HEC
: Hydroxy ethyl cellulose

M : Menthol
MĐ : Mức độ
N/D : Nước/ dầu
PG : Propỵlen glycol
PEG : polyethylen glycol
SA : Acid salicylic
TDT ; Tinh dầu tràm ú c
TĐ : Tốc độ
USP : The United States Pharmacopoeia
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong những năm gần đây, thuốc dùng theo đường qua da ngày càng được
sản xuất, lưu thông và sử dụng rộng rãi không chỉ ở nước ta mà còn cả ở các
nước trên thế giới. Nhìn chung, thuốc dùng theo đường qua da với hai mục
tiêu chính: điều trị tại chỗ và toàn thân. Các chất sử dụng trong bệnh ngoài da
rất đa dạng và phong phú. Tiêu biểu là nhóm thuốc chống viêm phi steroid
(NSAID), các chất làm tiêu sừng, sát khuẩn Acid salicylic là một chất thuộc
nhóm NSAID nhưng còn có tác dụng tiêu sừng (ở nồng độ > 1%), sát khuẩn
nhẹ. Nhưng do acid salicylic kích ứng mạnh niêm mạc đường tiêu hoá, VI vậy
gần như không sử dụng theo đường uống, thường được sử dụng tại chỗ dưới
dạng thuốc dùng qua da.
Acid salicylic ít tan trong nước, khả năng giải phóng ra khỏi dạng thuốc
kém, sinh khả dụng thấp. Vì vậy việc lựa chọn tá dược và chất phụ để làm
tăng mức độ và tốc độ giải phóng, tăng hiệu quả điều trị của acid salicylic là
một trong những nhiệm vụ của các nhà nghiên cứu và sản xuất.
Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp này, chúng tôi chọn đối tượng
nghiên cứu là acid salicylic dưới dạng thuốc dùng qua da với mục tiêu:
- Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược, acid oieic, menthol, tinh dầu
tràm Úc đến khả năng giải phóng của acid saỉicylic ra khỏi thuốc mở.
PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. Một sô vấn đề về acid salicylic

i.7.7. Công thức: [41, [Ỉ7Ỉ,[28ỉ,i35ỉ,[38ĩ
Công thức cấu tạo:
Công thức phân tử: C7 H6 O3
Phân tử lượng: 138,1
Tên khoa học: Acid 2 ' hydroxy benzencarboxylic
1.1.2. Tính chătịAỈ, [171 ,[281 ,[35ỉ,[38ỉ
Tinh thể hình kim màu trắng hoặc không màu hay bột kết tinh trắng.
Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96“ và ether, hơi tan trong cloroform.
Nhiệt độ nóng chảy: 158 - 16rc
Độ tan của acid salicylic trong nước là: 0,2 (ở 20°C); 2,21 (ỏ 80°C)
trong carbon tetraclorid là: 0,262 (ở 25°C); trong benzen là 0,775 (ở 25“C);
trong propanol: 27,36 (ở 31"C), trong cồn tuyệt đối; 34,87 (ở 2rc); trong
aceton là 396 (ở 23°C).
pH của dung dịch nước là 2,4.
1A3, Tác dụng dược lý [5], [9], [28], [35]
a) Dược lý và cơ chế tác dụng
Acid salicylic có tác dụng làm tróc mạnh lớp sừng da và sát khuẩn nhẹ
khi bôi trên da, ở nồng độ thấp, thuốc có tác dụng tạo hình lớp sừng (điều
chỉnh những bất thường của quá trình sừng hoá); ở nồng độ cao (>1 %), thuốc
có tác dụng làm tróc lớp sừng. Acid salicylic làm mềm và phá huỷ lớp sừng
bằng cách hydrat hoá nội sinh, có thể do làm giảm pH, làm cho lớp biểu mô bị
sừng hoá phồng lên, sau đó bong tróc ra. Khi bôi quá nhiều, thuốc có thể gây
hoại tử da bình thường, ở nồng độ cao (ví dụ 2 0 %), acid salicylic có tác dụng
ăn mòn da. Môi trường ẩm là cần thiết để acid salicylic có tác dụng làm lợt và
làm bong tróc mô biểu bì. Thuốc có tác dụng chống nấm yếu, nhờ làm bong
lớp sừng ngăn chặn nấm phát triển và giúp cho các thuốc chống nấm thấm vào
da. Khi phối hợp, acid salicylic và lưu huỳnh có tác dụng hợp lực làm tróc lớp
sừng. Không dùng acid salicylic theo đường uống vì tác dụng kích ứng rất
mạnh trên niêm mạc tiêu hoá và các mô khác. Do đó, tốt hơn nên dùng dẫn
chất của acid salicylic điều trị các bệnh toàn thân.

b) Dược động học
Acid salicylic được hấp thu dễ dàng qua da và bài tiết chậm qua nước
tiểu, do vây đã có trường hợp bị ngộ độc cấp salicylat sau khi dùng quá nhiều
acid salicylic trên diện rộng của cơ thể.
c) Chỉ định
Acid salicylic được dùng tại chỗ dưới dạng đơn chất hoặc phối hợp với
thuốc khác (resorcinol, lưu huỳnh) để điều trị triệu chứng các trường hợp:
Viêm da tiết bã nhờn, vẩy nến ở mình hoặc da đầu, vẩy đa đầu và các
trường hợp bệnh da tróc vẩy khác.
Loại bỏ các hạt mụn cơm thông thường và ở bàn chân. Chứng tăng sừng
khu trú ở gan bàn tay và gan bàn chân.
Trứng cá thường.
1.1.4. Dạng thuốc và hàm lượng [5]
- Mỡ, kem, gel: từ 1- 60%
- Thuốc dán: 15-50%
- Thuốc xức: 1- 2%
- Nước gội đầu hoặc xà phòng: từ 2-4%
- Các chế phẩm phối hợp với các chất khác (lưu huỳnh, hắc ín, kẽm)
1.2. Một sô yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng và hấp thu của dược chất
dưới dạng thuốc dùng qua da
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng và hấp thu của dược chất
từ dạng thuốc dùng qua da, chủ yếu có 2 nhóm:
1.2.1. Các yếu tố sinh ỉý [3]
Các thí nghiêm cho thấy rằng các yếu tố sinh lý của da có ảnh hưởng
lổfn đến tính thấm và hấp thu thuốc qua da. Đó là các yếu tố:
- Loại da và tình trạng da.
- Bề dày da.
- Nhiệt độ da và khả năng giãn mạch.
- Mức độ hydrat hoá lớp sừng.
Tuy nhiên, đối với thuốc dùng ngoài acid salicylic vấn đề hấp thu thuốc

là không cần phải đặt ra, nên các yếu tố sinh lý làm tăng hấp thu thuốc qua da
đều là yếu tố không cần phải tác động đến.
1.2.2. Yếu tố công thức, kỹ thuật bào chế
a) Ảnh hưởng của dược chất [3]
- Độ tan
- Ảnh hưởng của hệ số khuếch tán, pH, mức độ ion hoá và hệ số phân bố
- Nồng độ
I. Bros và cộng sự [22] tiến hành nghiên cứu tối ưu hoá MĐ giải
phóng SA từ dạng thuốc bán rắn dùng ngoài da. Tác giả kết luận: khi nồng độ
SA trong chế phẩm tăng, mức độ giải phóng SA ra khỏi dạng thuốc dùng
ngoài da tăng.
- Ánh hưởng của dẫn chất:
Simosen và cộng sự [32], [33] tiến hành nghiên cứu tính thấm qua da
in vitro của các hợp chất salicylic trên chuột đã cạo lông. Kết quả cho thấy:
MĐ hấp thu qua da của các dược chất giảm dần theo thứ tự:, ạ.
Dimethylamin salicylat > SA > salicylamid > diethylamid salicylat.
h) Ảnh hưởng của tá dược
Nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học hấp thu qua da đã chứng
minh: đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đối với MĐ và TO giải phóng
hoạt chất cũng như MĐ và TĐ hấp thu dược chất qua da[3].
I. Eros và cộng sự [22] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của năm loại tá
dược tới khả năng giải phóng của acid salicylic. Kết quả cho thấy: MĐ và TĐ
giải phóng SA ra khỏi năm loại tá dược tăng dần theo trình tự sau:
Hydrocarbon gel < nhũ tương N/D < nhũ tương D/N < hydrogel
Theo R. J. Babu và cộng sự [12], MĐ giải phóng bupranolol từ gel
polyme không ion hoá (HPMC, HPC) cao hơn trong gel polyme ion hoá
(NaCMC, CMC).
s. Arpiño và cộng sự [11] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của năm loại
tá dược (PEG400, PG, transcutol p, vaselin và vaselin+transcutol p 10%) tới
hấp thu in vitro của piroxicam qua da người, dùng bình Franz. Xác định lượng

piroxicam giải phóng bằng phưcmg pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Tác giả
kết luận: PG, hỗn hợp: vaselin+transcutol p 10% làm tăng tính thấm của
piroxicam qua da người, vaselin dùng riêng lẻ khồng cho phép piroxicam
thấm qua.
s. M. Al-Saidan [10] nghiên cứu khả năng tự làm tăng tính thấm của
Ibuprofen từ dung dịch bão hoà của ibuprof en trong dung dịch dinatri hydro
phosphat ở các nồng độ khác nhau (0,1; 0,2; 0,3 và 0,4 M) qua biểu bì người,
biểu bì chuột và màng chất dẻo. Tác giả kết ỉuận: tính thấm của ibuprofen qua
biểu bì người và biểu bì chuột từ dung dịch bão hoà của ibuprofen trong dung
dịch dinatri hydro phosphat 0,4M > dung dịch bão hoà của nó trong dinatri
hydro phosphats 0,1M là 46,4 lần và 9,4 lần.
T. Pongjanyakul và cộng sự [29] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của
nhôm magne silicat lên mức độ giải phóng và hấp thu in vitro của natri
diclofenac từ các công thức gel khác nhau (15% poloxamer 407, 1% HPMC,
1% natri alginat). Kết quả cho thấy nhốm magne silicat cản trở quá trình giải
phóng và kéo dài thời gian hấp thu cuả natri diclofenac trong tất cả các công
thức gel nghiên cứu.
c) Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu
- Dung môi:
A. K. Levang và cộng sự [26] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của dung
môi: ethanol (EtOH), PG và hỗn hơp của chúng lên khả năng giải phóng của
aspirin qua da lợn. Kết quả cho thấy: TĐ và MĐ giải phóng aspirin tăng theo
MĐ tàng của tỷ lệ ethanol trong hỗn hợp dung môi và đạt giá trị lớn nhất khi
tỷ lệ ethanol / PG là 80: 20, vượt xa cả khi dùnglOO% ethanol.
Theo M. Dias và cộng sự [21], ảnh hưỏfng của các alcol lên khả năng
thấm qua màng silicon của SA giảm dần theo thứ tự: ethanol > butanol >
octanol > decanol > decanol/PG(80;20) > decanol/ PG(50:50) > PG
Thomas và c s [3] nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi tới độ tan, hệ số
phân bố, thời gian tiềm ẩn và tốc độ hấp thu qua da của zidovudin (AZT).
Kết quả thực nghiệm cho thấy rằng, với hỗn hợp dung môi PG/ EtOH: độ tan

của AZT cao hcfn so với hai hệ PG / nước và EtOH / nước.
- Terpen:
Trong những năm gần đây, nhiều kết quả nghiên cứu đã cho thấy rằng
terpen và tinh dầu có khả năng làm tăng tính thấm qua da của các dược chất
hấp thu kém [3].
Terpen là các hợp chất tự nhiên gồm nhiều đcm vị isopren (QHịị) được
chia ra: monoterpen (Cjo), scsquiterpen (C]g) và diterpen (Qo) và cũng có thể
tồn tại ở dạng acyclic, monocyclic, bicyclic hoặc cả hai dạng. Các hợp chất
này rất thân dầu có hệ số phân bố octanol, nước tưcfng đối lớn [3].
c. p. Thomas và cộng sự [36] tiến hành nghiên cứu khả năng giải phóng
in vitro của ketoprofen và acid béo không sinh cholesterol trong hỗn hợp dầu
cá và 1,8- cineol. Tác giả kết luận: dầu cá làm tăng tính thấm của ketoprofen
lên 1,72 lần so với tá dược thân nước. Khi nồng độ 1,8- cineol tăng ( từ 5-
20%), MĐ hấp thu ketoprofen tâng.
+ Tính thấm của các acid béo: eicosapentaenoic và
docosahexaenoic không tương quan với tỷ lệ 1,8- cineol trong chế phẩm. Tuỳ
từng tỷ lệ của 1 ,8 - cineol mà tính thấm của hai acid béo tăng hay giảm.
A. Boix và cộng sự [16] tiến hành nghiên cứu tính thấm in vitro của
alprazolam trên da được xử lý trước bằng terpen, dùng bình Franz. Kết quả
cho thấy: da được xử lý trước bằng limonen hoà tan trong ethanol (hoặc PG)
và menthol trong PG làm tăng tính thấm của alprazolam lên 15 và 10 lần.
Theo A. K. Jain và cộng sự [23]: tính thấm in vitro của imipramin tăng
khi có thêm 2,5% menthol hoặc 2,5% acid oleic trong thành phần chế phẩm
thử.
- Acid béo:
+ Nhiều nhà nghiên cứu có chung một nhận xét rằng: Loại acid béo, tỷ
lệ dùng, dung môi và loại da có ảnh hưởng tới mức độ tăng tính thấm qua da
của dược chất [3^.
M. Y. Wang và cộng sự [39] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của acid
béo lên tính thấm của physostigmin trong dung mồi thân nước (PG) và dầu

khoáng. Kết quả cho thấy: MĐ hấp thu qua da của physostigmin trong chế
phẩm chứa dầu khoáng tốt hơn chế phẩm có chứa PG. Tác dụng làm tăng tính
thấm của aciđ béo trong PG phụ thuộc vào khả năng làm tăng tính thân nước
của chế phẩm và làm phá vỡ lớp lipid trong lớp sừng. Acid oleic trong dầu
khoáng làm physostigmin thấm nhanh qua da trong thời gian ngắn.
+ Acid béo có mạch hydrocarbon quá ngắn, hình như tác dụng của
chúng lên lớp sừng của da kém hơn so với acid béo có mạch hydrocarbon
trung bình [3;.
+ Các acid béo không no có tác dụng làm tăng tính thấm qua da tốt hcfn
so với acid béo no, chẳng hạn như: acid oleic không no (18C), có một dây nối
đôi làm tăng tính thấm qua da của nhiều dược chất, trong khi đó acid stearic
no (18C) lại khồng có tác dụng làm tăng tính thấm qua đa [3].
+ Số lượng, vị trí và cấu hình của dây nối đôi trong phân tử acid béo
cũng ảnh hưởng tới khả năng thấm qua da của dược chất [3].
- Một số chất làm tăng hấp thu khác:
R. J. Babu và cộng sự [12] nghiên cứu ảnh hưởng của một số chất làm
tăng hấp thu tới khả năng giải phóng của bupranolol (BPL) trong dạng thuốc
dùng qua da gel hydropropyl cellulose qua màng siêu thấm Cotran™
polyethylen. Kết quả cho thấy: chế phẩm chứa 5% pyrrolidol (PY) hoặc 1-
methyl-2 pyrrolidol (MPY), tính thấm của BPL tăng lên 3 và 1,5 lần so với
khi không sử dụng các chất làm tăng hấp thu, PY làm tăng tính thấm của BPL
tốt hcfn MPY.
Methyl- Pcycỉodextrin (PM Ị3 CD) làm tăng tính thấm của BPL lên 2,5
lần. Khi sử dụng PG với tỷ lệ 10 hoặc 30% trong chế phẩm làm tăng tính thấm
của BPL lên Idioảng 1,4 và 1,8 lần.
R. J. Babu và cộng sự [13] nghiên cứu ảnh hưởng của chất làm tăng
hấp thu lên khả năng giải phóng BPL qua da chuột. Kết quả cho thấy: PY và
MPY với tỷ lệ 5% trong chế phẩm làm tăng tính ihấm của BPL lên 3,8 và 2,4
lần. PG với tỷ lộ 10 và 30% trong chế phẩm làm tăng tính thấm của BPL lên
2,5 và 5 lần so với khi không có MPY. Menthol với tỷ lệ 2% trong chế phẩm

làm tăng MĐ giải phóng BPL lên 3,8 lần nhưng nếu tăng tỷ lệ menthol lên cao
hcfn nữa thì MĐ giải phóng BPL giảm.
Theo Sang-Chul Shin và cộng sự [31], các chất diện hoạt không ion hoá,
polyoxyethylen 2 - oleyl ether làm tăng tính thấm của tretionin trong chế phẩm
gel carbopol tốt hơn các chất làm tăng hấp thu khác.
Theo Golden và cộng sự [3], đồng phân cis tác dụng làm tăng tính thấm
qua da của acid salicylic và naloxon tốt hcfn đồng phân trans.
1.3. Một số công trình nghién cứu về giải phóng và hấp thu qua đa của
acid salicylic
Stanley s. Davis và cộng sự [20] nghiên cứu nhiệt động học của sự
phân bô' các salicylat (acỉd salicylic và este: methyl, ethyl, phenyl và glycol
salicylat) trong thuốc mỡ với các tá dược: PEG, carbopol 940, plastibase. Kết
quả thu được là: acid salicylic ít tác động với các chất trơ như plastibase
nhưng lại tác động nhiều với PEG (khác với este của nó). Sự tưcíng tác giữa
dược chất và tá dược tàng khi tăng khối lượng phân tử PEG. Các este salicylat
trong dạng gel carbopol tương tác ít hcfn trong PEG. Glycol salicylat trong gel
carbopol có tưcmg tác bất thường.
De Ann p. Davis và cộng sự [19] nghiên cứu hấp thu in vivo của acid
salicylic sau khi dùng lặp lại (14 ngày) trên da thường, da tổn thương và da
của người có tuổi. Kết qủa cho thấy: mức độ hấp thu của acid salicylic không
bị ảnh hưởng bởi tình trạng da. Mức độ hấp thu acid salicylic khi sử dụng tá
dược thân nước tốt hơn tá dược nhũ tương. Da thường và da bị tổn thưcmg nên
dùng thuốc mỡ acid salicylic chế với tá dược thân nước (ethanol). Những
người có tuổi hoặc da bị nhám nên dùng acid salicylic với tá dược nhũ tương.
Đồng thời, tác giả cũng nhận định: với bệnh nhân mà không bị tổn thưcỉng da,
phản ứng bất lợi gặp phải khi dùng thuốc điều trị tại chỗ chứa 2 % acid
salicylic là rất ít.
Jui - Chen Tsai và cộng sự [37] nghiên cứu khả năng phân bố acid
salicylic trong lớp sừng da người từ sáu công thức với tá dược khác nhau. Kết
quả cho thấy: sau khi dùng liều đcm lOmg hoặc lOịig/cm^ mỗi loại thuốc

trong
2 giờ, sinh khả dụng tưcíng đối của acid salicylic trong lớp sừng thu
được giảm dần theo thứ tự sau:
SA 5% (tá dược EtOH+ 5% glycerin) > SA 2% (tá dược khan) > SA 2,5%
(tá dược nhũ tưcmg D/N) > SA 10% (tá dược gel) > SA 16,7% (tá được gel) >
SA 10% (tá dược vaselin).
M. Dias và cộng sự [21] nghiên cứu ảnh hưởng của các alcol lên tính
thấm của acid salicylic và acid benzoic qua màng silicon bằng quang phổ
ATR-FTIR. Kết quả thu được: tính thấm của SA giảm theo thứ tự sau:
Ethanol > butanol > octanol > decanol > decanol / PG (80:20) >
decanol/PG (50:50) >PG.
Frits p, Schmook và cộng sự [30] so sánh khả năng hấp thu của một số
dược chất (SA, hydrocortisol, clotrimazol và terbinafrin) trên đa người, da lợn,
da chuột với các mẫu da hoặc biểu bì tái tạo lại. Kết quả cho thấy: chỉ có da
lợn là phù hợp nhất với da người về mặt hấp thu.
J. c. Smith và cộng sự [34] nghiên cứu ảnh hưởng của MĐ ion hoá và
các chất làm tăng hấp thu như: PG, azon, acid oleic lên quá trình khuếch tán
của acid salicylic qua màng chất dẻo và da người. Kết quả cho thấy: MĐ hấp
thu acid salicylic từ thuốc mỡ kiểu dung dịch tãng lên khi giảm pH của tá
dược. Lượng SA hấp thu tưcmg quan trực tiếp tới mức độ ion hoá của dược
chất. MĐ hấp thu acid salicylic từ thuốc mỡ kiểu hỗn dịch phụ thuộc vào pH
của tá dược và MĐ không ion hoá của dược chất. Khả năng làm tăng hấp thu
qua da người của azon và acid oleic không phụ thuộc vào hiện tượng tạo cặp
ion.
Lene Simonsen và cộng sự [32], [33] nghiên cứu tính thấm in vivo của
các hợp chất salicylic trên da chuột đã cạo lông. Kết quả thu được: mức độ
hấp thu qua da giảm dần theo thứ tự sau:
Dimethỵlamin salicylat > salicylic acid > salicylamid > diethylamin
salicylat.
N. Leveque và cộng sự [27] nghiên cứu khả năng khuếch tán của acid

salicylic qua da người, sử dụng bình Franz. Môi trường khuếch tán dung dịch
đệm phosphat pH từ 2-7. Xác định lượng SA giải phóng bằng phưcfng pháp sắc
ký lỏng hiệu năng cao. Kết quả cho thấy: khi pH môi trường khuếch tán tăng,
MĐ giải phóng dược chất giảm.
s. J. Bashir và cộng sự [14] nghiên cứu tác dụng tiêu sừng của các chế
phẩm có chứa 2% acid salicylic ở các giá trị pH khác nhau (7,4; 3,3; 6,95 và
3,3 có thêm 1% menthol) trên da người. Kết qua cho thấy: tác dụng tiêu sừng
của acid salicylic bị ảnh hưởng rất nhỏ bởi pH của các chế phẩm. Tuy nhiên
khi pH tăng làm tăng độc tính với da, gây kích ứng da.
Qixiang Cai và cộng sự [18] nghiên cứu tổng hợp và giải phóng in vitro
của acid salicylic trong dạng thuốc polyme: poly[bi(o-carboxyphenyl) adipat -
polyethylen glycol] anhydrid - P(BOCA - PEG). Kết quả cho thấy: MĐ giải
phóng acid salicylic của các polyme này thay đổi từ 43,5% đến 71,3%, cao
hơn so với các dạng thuốc polyme khác chứa acid salicylic. MĐ giải phóng
acid salicylic từ các polyme được đưa vào môi trường đệm có pH khác nhau
(2,0; 6,5; 8,0). Kết quả cho thấy: mức độ giải phóng acid salicylic tăng với
MĐ tăng PEG trong thành phần tá dược và khi tàng pH của môi trường giải
phóng.
L. Baudonet và cộng sự [15] nghiên cứu đặc điểm hoá lý và giải phóng
in vitro của acid salicylic từ nhũ tưcfng dầu / nước có thêm chất hoạt động bề
mặt montanov 6 8 ® trong công thức nhũ tưcỉng dầu / nước có các thành phần:
5% montanov 6 8 ® + 40% lanol 1688® và 3% acid salicylic. Kết quả thu
được cho thấy:
Montanov làm tăng độ ổn định của nhũ tưcttig.
Độ nhớt và cỡ hạt trong công thức không làm ảnh hưởng đến sự
giải phóng của acid salicylic từ các nhũ tưofng này.
Acid salicylic được phối hợp vào giai đoạn đầu và giai đoạn giữa
khi chế tạo nhũ tưcfng, mức độ giải phóng acid salicylic thấp hcfn khi nó được
phối hợp vào giai đoạn cuổi của quá trình hình thành nhũ tương.
I. Eros và cộng sự [22] nghiên cứu tối ưu hoá quá trình giải phóng

acid salicylic từ dạng thuốc bán rắn dùng ngoài da. Kết quả thu được cho thấy:
khi nồng độ dược chất tăng (1-5%), MĐ giải phóng SA tăng. Với tá dược
hydrogel, khi độ nhớt tăng làm giảm giải phóng acid salicylic. Với tá dược
hydrocarbon, độ nhớt tăng ít ảnh hưởng đến MĐ giải phóng dược chất hcfn so
với tá dược hydrogel.
+ MĐ giải phóng acid salicylic từ năm loại tá dược tăng theo thứ tự sau:
Hydrocarbon < nhũ tương N/D < nhũ tưcỉng D/N < hydrogel.
+ MĐ giải phóng SA trong nhũ tưcỉng D/N ở trạng thái hoà tan cao hcfn
trạng thái phân tán. Với nhũ tương N/D, ở cả hai trạng thái, MĐ giải phóng
không khác nhau. Dạng hydrogel, khi dược chất ờ trạng thái phân tán, MĐ
giải phóng cao hcm so vcd ở trạng thái hoà tan.
Các chất diệt hoạt không ion hoá như: tween 20, 60, 80; tagat L, L2, S2,
O; hostaphat KW340, KL340, K0380; cremophor RH40, RH60, A25 đều làm
tăng MĐ giải phóng acid salicylic.
Khi phối hợp cyclodextrin vào nhũ tương D/N sẽ làm tăng giải phóng
acid salicylic, nhưng nếu với nhũ tương N/D, MĐ giải phóng không thay đổi.
Ngược lại, nếu phối hợp vào tá dược hydrogel, MĐ giải phóng giảm.
J. Klimundova và cộng sự [25] tiến hành nghiên cứu hệ thống tự động
hoá dùng để nghiên cứu giải phóng in vitro của SA ra khỏi thuốc mỡ chế với
các công thức thuốc mỡ khác nhau chứa 3%SA, sử dụng bình Franz. Môi
trường giải phóng là đệm phosphat pH=7,4. Hệ thống này cho phép nghiên
cứu MĐ và TĐ giải phóng của nhiều dược chất trong cùng một thời gian.
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu, phương tiện và phưomg pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghièn cứu
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hoá chất dùng cho nghiên cứu
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Acid salicylic Trung Quốc BP98
2 Lanolin khan Đức BP98
3 Vaselin Đức BP98

4 Dầu parafin Trung Quốc BP98
5 Alcol cetylic Singapor USP 24
6 PEG 400 Nhật USP 24
7 PEG 4000 Nhật
USP 24
8
HPMC
Trung Quốc USP 24
9 HEC Trung Quốc
USP 24
1 0 Alcol isopropylic Trung Quốc
USP 24
1 1 Ethanol 96® Việt Nam DĐVN III
1 2 Propylen glycol (PG) Mỹ USP24
13 Dimethyl sulfoxid (DMSO) Bỉ
USP24
14 Dimethyl acetamid (DMA) Trung Quốc USP24
15 Tween 80 Trung Quốc BP98
16 Span 80 Mỹ BP 98
17 Menthol Việt Nam DĐVNIII
18 Acid oleic Trung Quốc BP98
19
Tinh dầu tràm úc ( l U l )
Việt Nam Tiêu chuẩn cơ sở
2 0 Natri hydroxyđ Trung Quốc
Tinh khiết
2 1 Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Quang phổ UV- Vis spectronic Unicam HeẢ.ios
- Dụng cụ để khảo sát khả năng giải phóng dược chất ra khỏi tá dược

thuốc mỡ (tự chế)
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu
a. Phương pháp chế mẫu
Các mẫu thuốc nghiên cứu được chế tạo với các tá dược khác nhau
•Tá dược thản dầu, tá dược khan
Bảng 2.2. Công thức thuốc mữacid saỉicyỉic chếvới tá dược thân dầu, tá
dược khan
1 ' 1 Thành phần
Khối lượng (g)
CTl
CT2 CT3
1 Acid salicylic
2 , 0 2 , 0 2 , 0
2 Vaselin
94,0 8 8 , 0 91,0
3 Dầu paraíin
4,0
-
2 , 0
4 Lanolin khan
-
1 0 , 0
-
5 Acol cetylic
- - 5,0
Tiến hành:
Acid salicylic nghiền mịn, cho qua rây số 150.
Đun nóng chảy vaselin, dầu parafin (CTl); vaselin, lanolin khan (CT2) ;
vaselin, dầu parafin, alcol cetylic (CT3), để nguội, trộn đều với acid salicylic
theo nguyên tắc đồng lượng cho đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất. Đóng lọ

thuỷ tinh sạch, khô, dán nhãn.
1 ' 1 Nguyên liêu
Khối lượng (g)
CT4 CT5
CT6
1 Aciđ salicylic 2 , 0 2 , 0
2 , 0
2 PEG 400
75,0
- -
3 PEG 4000 23,0
- -
4 Propylen glycol
- 1 0 , 0 1 0 , 0
5 Alcol iopropylic
-
1 0 , 0
-
6 Ethanol 96°
- -
38,0
7 HPMC
-
9,0
-
8 HEC
-
-
3,0
9

Nước cất
-
1 0 0 , 0
1 0 0 , 0
Tiến hành :
CT4: Đun nóng chảy hỗn hợp PEG 400 và PEG 4000, cho acid salicylic
vào khuấy trộn cho tới khi tạo thành hỗn hợp đồng nhất. Đóng lọ thủy tinh
sạch, khô, dán nhãn.
CT5: Ngâm HPMC trong nước cho trưcỉng nở hoàn toàn (I). Hoà tan acid
salicylic trong hỗn hợp PG và alcol isopropylic (II). Phối hợp (I) và (II), khuấy
trộn cho tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất. Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô, dán
nhãn.
CT6 : Hoà tan acid salicylic trong ethanol 96°, thêm nước và PG. Cho
HEC vào, đậy kín, ngâm cho trưcfng nở hoàn toàn. Khuấy trộn kỹ, đóng lọ và
đán nhãn.
• Thuốc mỡ acid salicylic chế với tá dược geỉ HEC có thêm menthol
Bảng 2.4. Thuốc mỡ SA chế với tá dược geì HEC có thêm menthol
TT Nguyên liệu
Khối lượng (g)
Acid salicylic 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
HEC 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
3,0
Ethanol 96“ 38,0 38,0 38,0
38,0 38,0 38,0
4 Menthol 03
0,5
1,0
1,5
1,0 1,0
PG 10,0 10,0 10,0

10,0
DMSO 10,0
7 DMA 10,0
8 Nước cất vừa đủ 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
100,0
Tiến hành:
Hoà tan acid salicylic và menthol trong ethanol 96°, cho PG, DMSO,
DMA (nếu có) vào, thêm nước vừa đủ. Sau đó cho HEC vào, đậy kín, ngâm
cho trưcíng nở hoàn toàn, khuấy trộn kỹ, đậy kín, dán nhãn.
-Thuốc mỡ acid salicylic chế với tá dược geỉ HEC có thêm acid oỉeic
Bảng 2.5. Thuốc mỡ SA chế với tá dược geỉ HEC có thêm acid oleic
I'l Nguyên liêu
Khối lượng (g)
CT13
CT14 CT15
1 Acid salicylic 2 , 0
2 , 0 2 , 0
2 HEC 3,0 3,0 3,0
3
Ethanol 96^ 38,0 38,0 38,0
4 Acid oleic 0,5
1 , 0
1,5
5 PG
1 0 , 0 1 0 , 0 1 0 , 0
6 Nước cất vừa đủ
1 0 0 , 0 1 0 0 , 0 1 0 0 , 0
Tiến hành:
Hoà tan acid salicylic trong ethanol 96^, thêm nước vừa đủ. Cho HEC vào,
đậy kín, ngâm cho HEC trưcfng nở hoàn toàn (I)

Hoà tan acid oleic trong PG (II)
Phối hợp (II) vào (I), khuấy trộn kỹ đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất
Đóng lọ thuỷ tinh sạch khô, đây kín, dán nhãn.
- Thuốc mỡ acid salicylic chế với tá dược gel HEC có thêm tinh dầu tràm úc
(TDT)
Bảng 2.6. Thuốc mỡ SA chế với tá dược geỉ HEC có thêm TDT
T
Nguyên liêu
Khối lượng (g)
T CT16 CT17 CT18 CT19 CT20 c n i
CT22
1 SA 2 , 0 2 , 0
2 , 0 2 , 0 2 , 0 2 , 0 2 , 0
2
HEC 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
3,0 3,0
3 Ethanol 96“ 38,0 38,0
38,0 38,0 38,0 38,0 38,0
4 TDT 0,5
1 , 0
1,5
2 , 0 2,5 3,0 3,5
5 PG 1 0 , 0 1 0 , 0 1 0 , 0 1 0 , 0 1 0 , 0
1 0 , 0 1 0 , 0
6 Nước cất vđ 1 0 0 , 0
1 0 0 , 0 1 0 0 , 0 1 0 0 , 0 1 0 0 , 0 1 0 0 , 0
1 0 0 , 0
Tiến hành:
Hoà tan acid salicylic trong ethanol 96°, thêm nước (vừa đủ) và HEC
vào, đậy kín, ngâm cho HEC trương nở hoàn toàn (I)

Hoà tan TDT trong PG (II)
Phối hợp (II) vào (I), khuấy trộn kỹ đến khi thu được hỗn hợp đổng nhất.
Đóng lọ thuỷ tinh sạch, khô, đậy kín, dán nhãn.
TT
Nguyên liệu
Khối lượng (g)
Acid salicylic
2,0 2,0
2,0 2,0
Acol cetyỉic
13,0 13,0
13,0 13,0
Dầu parafin
9,0 9,0
9,0 9,0
Vaselin 7,0
7,0 7,0 7,0
Natri laurylsulfat
1,0
Tween 80
3,5
3,5 3,5
Span 80
1,5
1,5
1,5
PG
10,0 10,0
DMSO 10,0
10 DMA

10,0
11
Nước cất vừa đủ
100,0 100,0 100,0 100,0
Tiến hành:
Đun chảy hỗn hợp alcol cetylic, đầu parafin và vaselin trên cách thuỷ,
hoà tan span 80 (nếu có), giữ ở nhiệt độ 65-70° c (I)
Đun nóng hỗn hợp PG (hoặc DMSO hoặc DMA) và nước trên cách thuỷ
khoảng 70-75® c, hoà tan natri laurỵl Sulfat (hoặc tween 80) ( II)
Phối hợp (I) và (II), khuấy trộn kỹ, để nguội ta thu được tá dược nhũ
tưcmg.
Cho acid salicylic vào cối, nghiền mịn, cho qua rây số 150. Sau đó thêm
từng lượng tá dược nhũ tưcmg vào theo nguyên tắc đồng lượng, đánh kỹ trong
cối đến khi thu được khối kem trắng mịn, đồng nhất.
Đóng lọ thuỷ tinh sạch ,khô, dán nhãn.
b. Phươns pháp đánh sỉá khả năne siải phóne acid salìcvỉic ra khỏi tá dươc
thuốc mở
Tiến hành: Sử dụng phưcmg pháp khuếch tán qua màng.
- Màng celluỉose acetat, kích thước lỗ xốp 0,45 |um.
- Môi trường khuếch tán: dung dịch đệm phosphat pH=7,4
- Thể tích môi trường khuếch tán v=140 ml.
- Nhiệt độ: 37±2 °c
- Tốc độ khuấy: v=50 ±2 vòng/phút.
- Diện tích bề mặt khuếch tán s = 2,54 cm^
- Khối lượng mẫu: m=lg.
- Dụng cụ được mô tả theo hình 1 (Hl)
Hĩnh ỉ : Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả nâng giải phóng dược chất ra
khỏi tá dược thuốc mỡ
- Lấy mẫu: Cứ sau 30 phút lấy ra 5ml môi trường khuếch tán, bổ xung
vào 5ml đệm phosphat pH=7,4 mới. Thời gian lấy mẫu là 4 giờ.

- Pha loãng mẫu đến nồng độ thích hợp, đo độ hấp thụ tử ngoại của các
mảu đã pha loãng ở bước sóng x=295 nm với mẵu trắng là đung dịch đệm
phosphat pH=7,4. Dựa vào nồng độ và mật độ quang của dung dịch chuẩn để
tính ra lượng acid salicylic giải phóng tại thời điểm t.
- Tất cả các thí nghiệm làm ít nhất 3 lẩn, lấy kết quả trung bình
* Đánh giá mức độ giải phóng acid salicylic ra khỏi tá dược thuốc mỡ
Mức độ giải phóng acid salicylic từ các mẫu được đánh giá dựa trên
tổng lượng dược chất đã giải phóng tại thời điểm t tính theo công thức:
Q^c,.v + V.ịa
í=l
Trong đó Q : tổng khối lượng acid salicylic đã giải phóng (mg)
V : Thể tích môi trường khuếch tán (ml) (Ĩ40ml)
V : Thể tích mỗi lần lấy mẫu (5ml)
Q : Nồng độ acid salicylic trong môi trường khuếch tán tại
thời điểm t (mg/ml).
C ị: Nồng độ acid salicylic trong môi trưòmg khuếch tán tại
thời điểm ngay trước đó (mg/ml)
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét
2.2.ỉ. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ acid
salicylic trong hệ đệm phosphat pH=7y4 và mật độ quang
Cân chính xác khoảng 0,1000 g acid salicylic, hoà tan với cồn tuyệt đối
trong bình định mức dung tích 100 ml (dung dịch 1). Lấy chính xác 10 ml
dung dịch (1), thêm đệm phosphat pH=7,4 cho đủ 100 ml trong bình định mức
khác ta thu được dung dịch (2). Từ dung dịch (2) pha loãng với đệm phosphat
pH=7,4 để có các dung dịch có nồng độ 5; 10; 15; 20; 25; 30 |ig/mL Đo mật
độ quang (D) của các dung dịch này ở bước sóng 295 nm. Kết quả được
trình bày trong bảng 2 . 8 và hình 2 .
Bảng 2.8. Sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ M ở hước sóng
Ẳ=295 nm
c (ịig/m\)

5 1 0 15 2 0
25 30
D 0,159
0,290
0,516 0,610 0,809
0,950