Bài 12 thuốc kháng sinh

THUỐC KHÁNG SINH (KS)
1- ĐẠI CƯƠNG:
1-1- Đònh nghóa: KS là những chất có tác động chống lại
sự sống của vi khuẩn (VK), ngăn VK nhân lên (tác động ở
mức phân tử, ở một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần
thiết của đời sống VK), không gây độc cho tế bào cơ thể.

1-2- Lòch sử: + Thế kỷ XVII: - Quinine điều trò sốt rét.
- Emetin điều trò kiết lỵ.
+ Thế kỷ XX:
- 1905 Paul Ehrlich: Arphenamine điều trò giang mai
- 1929 Fleming: Penicilline ức chế Staphylococcus.
- 1936 Tréfouel: Sulfanilamide,Sulfonamides.
- 1941 Florey, Chain: ứng dụng lâm sàng.

1-3- Nguồn gốc:
Động vật, thực vật, vi sinh vật
Tổng hợp, bán tổng hợp
1-4- Phổ tác động:
+ Phổ rộng: có hoạt tính với nhiều loại VK
+ Phổ hẹp: có hoạt tính với một hay một số ít VK

1-5- Phân biệt KS (antibiotic) với:
Chất sát khuẩn (antiseptic)
Chất tẩy uế (disinfectant)
2- CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG:
2-1- Ức chế sự thành lập vách tế bào VK:
ª KS: Bacitracin, ß lactam, Vancomycin, Ristocetin
ª Cơ chế: thuốc gắn vào các PBPs
(penicillin binding protein)
→ phong bế transpeptidase, ngăn chặn tổng hợp

peptidoglycan
→ hoạt hóa các enzym tự tiêu
Hậu quả: + Ở môi trường đẳng trương, VK bò ly giải
+ Ở môi trường ưu trương, VK bò biến đổi
→ dạng vách không hoàn chỉnh:
protoplast: VK Gram (+)
hình cầu
spheroplast: VK Gram (-) hình que
ª Thuốc có độc tính chọn lọc đối với VK Gram (+)
(peptidoglycan của VK Gram (+) dày hơn VK Gram (-)

ª Không có độc tính với tế bào hữu nhũ,
vì vách tế bào hữu nhũ không có peptidoglycan

2-2- Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào VK:
ª KS: Polyènes (Amphotericin B, Nystatin), Colistin,
Imidazoles, Polymycins.
ª Cơ chế: độc tính chọn lọc
+ Polymyxins: tác động trên màng giàu chất
phosphotidyl—ethanolamin của các VK Gram (-)
+ Polyènes: gắn vào ergoterol chuyên biệt gây
thủng màng
+ Imidazoles: ức chế tổng hợp lipid của màng
Hậu quả:
Màng tế bào mất chức năng -> VK chết
2-3- Ức chế tổng hợp Protein:
ª KS: Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline,
Aminoglycoside.
ª Cơ chế:
+ Aminoglycoside, Macrolides: gắn vào thụ thể chuyên

biệt trên tiểu đơn vò 30S, 50S của ribosome
→ phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên của quá
trình thành lập chuỗi peptid

→ thông tin của mRNA bò đọc sai
→ tạo ra acid amin (AA) sai → nhập vào chuỗi peptid
→ protein không có chức năng.
Sự gắn của thuốc cắt các polysomes thành monosomes
không có khả năng tổng hợp protein.

+ Tetracycline: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vò 30S
→ ngăn các AA mới vào chuỗi peptid.

+ Chloramphenicol: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vò 50S,
ức chế peptidyl transferase
→ ngăn AA mới vào chuỗi peptid.

2-4- Ức chế tổng hợp acid nucleic:

ª KS: Actinomycin, Mitomycin, Nalidixic acid,
Novobiocin, Rifampicin, Sulfonamide,
Trimethroprim
ª Cơ chế:
+ Nalidixic acid: phong bế enzym DNA gyrase
+ Sulfamide, Trimethroprim lần lượt ức chế enzym
dihydropteroate synthetase, dihydrofolate reductase
→ ức chế tổng hợp acid folic - purines -
DNA, RNA
+ Actinomycin: tạo phức chất DNA- actinomycin
→ ức chế RNA polymerase

→ ngăn tổng hợp RNA
→ ngăn quá trình sao chép DNA của virus.

+ Mitomycin: tạo mối ngang giữa 2 dây DNA tương hợp
→ ngăn sự sao chép DNA
(Thuốc tác động trên tế bào vi sinh vật cũng như tế bào
động vật nên không có độc tính chọn lọc,
không dùng rộng rãi trong trò liệu)
3- SỰ KHÁNG THUỐC:
3-1- Nguồn gốc:
+ không do di truyền, tạm thời
+ do di truyền, đột biến kháng thuốc: ở nhiễm sắc thể,
ngoài nhiễm sắc thể (yếu tố R của plasmid)

Di truyền theo 4 cơ chế:
chuyển thể (transformation)
chuyển nạp (transduction)
giao phối (conjugation)
chuyển vò (transposition)
3-2- Cơ chế kháng thuốc:

ª Sản xuất men phá hủy tác động của thuốc
Vd: -Staphylococcus kháng Penicillin do có men ß lactamase.
- VK Gram (-):
& Kháng Aminoglycoside do có men adenycyclase,
phosphorylase, acetylase;
& Kháng Chloramphenicol do men acetyltransferase;
& Kháng Cephalosporin do men ESBL ( Extented-
spectrum- ß- lactamase)

ª Thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào VK

ª Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bò thay đổi

ª VK thay đổi con đường biến dưỡng làm mất
tác động của thuốc
3.3- Sự kháng chéo

VK kháng một loại thuốc nào đó thì cũng có thể kháng với những
thuốc khác có cùng một cơ chế tác động hoặc có cấu trúc hóa học
gần giống nhau.

3-4- Giới hạn sự kháng thuốc:

+ Duy trì liều lượng trong mô cao trong suốt thời gian điều trò
+ Sử dụng đồng thời 2 loại thuốc không có phản ứng chéo
+ Hạn chế sử dụng thuốc khi không cần thiết.
Các th i đi m xu t hi n kháng thu cờ ể ấ ệ ố
C ch tác đ ng c a thu c kháng ơ ế ộ ủ ố
sinh
Cụ cheỏ taực ủoọng
cuỷa Beta-lactamase
4. CÁCH SỬ DỤNG KHÁNG SINH
4-1- Chọn lựa thuốc: tùy thuộc
+ Chẩn đoán lâm sàng
+ Cận lâm sàng: đònh danh VK, kháng sinh đồ
4-2- Sử dụng phối hợp KS:
ª Chỉ đònh:
+ Tình trạng nhiễm khuẩn nặng
+ Nhiễm nhiều loại VK cùng một lúc

+ Giảm chủng đột biến kháng thuốc
trong nhiễm khuẩn mạn tính
+ ể có tác động hiệp đồng diệt khuẩnĐ
ª Bất lợi:
+ Chẩn đoán bệnh không chính xác
+ Tăng nguy cơ dò ứng thuốc
+ Chi phí cao
+ Hiệu quả phối hợp đôi khi không thành công
+ Có thể xảy ra tình trạng đối kháng
giữa các loại thuốc
ª Cơ chế phối hợp:
+ Không thay đổi
+ Hợp cộng
+ Hiệp đồng: Sulfonamide+Trimethoprim .
Penicillin+Streptomycin;
Amoxicillin+ Acid clavulanic
+ ối kháng: Đ Chloramphenicol+Penicillin;
Tetracyclin+Aminoglycoside
4.3. KHÁNG SINH D PHÒNGỰ
4.3. KHÁNG SINH D PHÒNGỰ
+ B nh nhân có nguy c nhi m m t s b nh: ệ ơ ễ ộ ố ệ
+ B nh nhân có nguy c nhi m m t s b nh: ệ ơ ễ ộ ố ệ
th p kh p c p do nhi m Streptococcus tan máu ấ ớ ấ ễ
th p kh p c p do nhi m Streptococcus tan máu ấ ớ ấ ễ
β
β


nhóm A, Viêm màng não m ng i lành mang ủ ở ườ
nhóm A, Viêm màng não m ng i lành mang ủ ở ườ

m m b nh….ầ ệ
m m b nh….ầ ệ
+ B nh nhân có ti n s b nh d m c b nh ệ ề ử ệ ễ ắ ệ
+ B nh nhân có ti n s b nh d m c b nh ệ ề ử ệ ễ ắ ệ
nhi m trùng: b nh van tim, viêm ph i t c ngh n ễ ệ ổ ắ ẽ
nhi m trùng: b nh van tim, viêm ph i t c ngh n ễ ệ ổ ắ ẽ
(COPD), ph n b nhi m trùng ti u tái phát nhi u ụ ữ ị ễ ể ề
(COPD), ph n b nhi m trùng ti u tái phát nhi u ụ ữ ị ễ ể ề
l n, suy gi m mi n d ch…ầ ả ễ ị
l n, suy gi m mi n d ch…ầ ả ễ ị
+ D phòng trong ph u thu tự ẫ ậ
+ D phòng trong ph u thu tự ẫ ậ
4-4- Hậu quả của việc dùng kháng sinh bừa bãi:

+ Quá mẫn
+ Rối loạn hệ vi khuẩn thường trú ở đường ruột
+ Che lấp tình trạng bệnh nặng
+ ộc tính của thuốcĐ
+ Tăng các chủng VK kháng thuốc
5- CÁC LOẠI KHÁNG SINH:
5-1- Sulfonamides:
5-2- ß-lactamins:
ª Penicillin (PNC)
+ Penicillin G
+ Loại PNC khác: Nafcillin, Ampicillin, Carbenicillin,
Ticarcillin, Amoxicillin, PNC V,
Cloxacillin
ª Cephalosporin:
+ Thế hệ I: Cephalothin, Cephapirin, Ceflexin, Cefazolin …
+ Thế hệ II: Cefamandole, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefaclor …

+ Thế hệ III: Cefotaxim, Ceftizoxime, Ceftazidine, Cefoxime …

+ Thế hệ IV: Cefepim
ª ß-lactamins khác:
+ Monobactam: Aztreonam (chỉ t/đ trên trực khuẩn Gram (-) ;
không gây dò ứng),
+ Carbapenem: Imipenem, Meropenem; ph tác đ ng r ng.ổ ộ ộ
ª Phối hợp với các chất ức chế ß-lactamase:
+ Amoxicillin + Clavulinic acid
+ Ampicillin + Sulbactam
+ Piperacillin + Tazobactam
5-3- Aminoglycosides: Gentamycin,
Kanamycin, Amikacin, Neomycin …
5-4- Cyclines: Tetracycline, Oxytetracycline,
Doxycycline …
5-5- Chloramphenicol
5-6- Macrolides và các nhóm lân cận:
+ Macrolides: Erythromycin, Spiramycin,
Oleandomycin, Clarithromycin …
+ Nhóm lân cận:
° Lincomycin, Clindamycin
° Synergystin: Virginamycin, Pristinamycin
5-7- Rifampicin
5-8- Polypeptides: Polymycins B, E
5-9- Caùc nhoùm khaùc:
° Bacitracin, Tyrothricin
° Novobiocin
° Glycopeptides:Vancomycin, Teicoplanin
° Oxazolidinones: Linezolid
° Fusidic acid

° Quinolones: Th h 1: Nalidixic acid, Oxolinic acidế ệ
Th h 2: Ciprofloxacin, Ofloxacinế ệ
Th h 3 ế ệ và 4: Clinafloxacin, Levofloxacin,
Sparfloxacin, Garenoxacin

5-10- Thuoác khaùng lao: Isoniazide, Ethambutol, Rifampicin …


THUỐC KHÁNG VIRUS
♦ Virus ký sinh vào tế bào  thuốc ức chế sự phát triển của
virus cũng ức chế những chức năng của tế bào ký chủ 
thuốc kháng virus có độc tính cao.
♦ Chỉ có vài loại thuốc tác dụng trên vài loại virus, hầu hết
không có thuốc điều trò đặc hiệu.
♦ Kháng thuốc có thể xảy ra do đột biến gien( HSV kháng
Aciclovir;HIV kháng Zidovudin;CMV kháng Ganciclovir;
cúm A kháng Rimantadine)
♦ Thời gian ủ bệnh kéo dài(>1 tuần hoặc hơn) nên việc chẩn
đoán xác đònh đôi khi không được làm sớm  điều trò thất
bại
♦ Một số virus phát triển chậm ( Herpes Virus) và không tăng
sinh  điều trò thất bại

Một chu trình sống của virus:

1- Hấp thụ, xâm nhập
2- Cởi áo, phóng thích hoạt hóa bộ gien của virus
3- Sao chép bộ gien, tổng hợp protein vỏ bọc
4- Tập hợp virus hoàn chỉnh
5- Thoát khỏi tế bào

Cơ chế tác động của một số thuốc kháng virus:

1- Tác động vào bước (1): ức chế sự gắn kết

Dextransulfate ngăn HIV gắn vào CD4

2- Tác động vào bước (2): ức chế sự xuyên bào
- Amantadine
- Arildone win 51711
3- Tác động vào bước (3):
° ức chế sự sao chép bộ gien của virus
- Acyclovir, Zovirax*
- Zidovudin (AZT), Azidothymin
- Dideoxycytidine (ddC), Zalcitabin*
- Dideoinosine (ddI), Didanosine*
- Phosphonoformate, Foscarnet*