Nghiên cứu bào chế vi nang nifedipin tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
NGUYỄN LÊ ANH
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VI NANG NIFEDIPIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ược sĩ KHOÁ 1999-2004)
Người hướng dẫn
Nơi thực hiện
TS . Phạm Thị Minh Huệ
PGS . TS .Võ Xuân Minh
Bộ môn Bào chế
Thời gian thưc l).iêrC :~ >-3/2004 - 5/2004
*

, N v . \
n
I ■> ỉ' ,
' J
/ ^ ■ 1 1 1 f ! • ’
)
V . . J 10V y
X *“ ỉ< A Ó
HÀ NỘI - 5/2004
/ *■ I ÌĨV' * ’ 'l! Í
■ Ầỉ ij - i ‘ ọ Ặ/
V \ V- * p' /
V Lí- %3
X ' - _

ïè î cảm
Vói ßtiß fịínfi trọng và Siết ơn sâu sắc, em jận phép được 6ày tỏ Cời chân

thành cảm ơn tói:
<ís. <pfiạm Minh Huệ
<PÇS. Võ Xuân Minh
Là những người ấã hết ßrtß tận tình hưóng đẩn và giúp ẩd em thực íiiện
và hoàn thành tốt f{fioấ Cuận tốt nghiệp này.
% m cũng jận chân thành cảm ơn tập thể các thầy, cô giáo, các cô fịỹ tfiuât
viên 6ộ môn (Bào chếđã tạo điều Ịịịện giúp đố em tronß thời giãn nghiên cứu.
Hà ỈNọị ngày 30 tháng 05 năm 2004
Siníi viên
Nguyền Lê Anh
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
CAP Cellulose acetat phtalat
EC Ethyl cellulose
HPC Hydropropyl cellulose
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
MCC Microcrystalline cellulose
Cellulose vi tinh thể
Na CMC Natri carboxy methyl cellulose
NIFE Nifedipin
PEG Polyethylenglycol
PVA Polyvinyl alcohol
PVP Polyvinyl pyrolidon
SKD Sinh khả dụng
TDKD Tác dụng kéo dài
Eu RS Eu RS
Eu RS- L100 Hỗn hợp Eu RS- Eu L100
tỷ lệ 1:1
Eu LI 00 Eu L100
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN I : TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Phân loại 2
1.1.3. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

3
1.2. Sơ LƯỢC VỀ VI NANG 5
1.2.1. Khái niệm 5
1.2.2. Đặc điểm, thành phần 5
1.2.3. Phương pháp chế tạo vi nang 6
1.2.4. Kiểm soát các chỉ tiêu của vi nang 9
1.3. Sơ LƯỢC VỀ NIFEDIPIN VÀ NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 9
1.3.1. Công thức cấu tạo 9
1.3.2. Tính chất vật lý 9
1.3.3. Dược động h ọc 10
1.3.4. Tác dụng dược lý 10
1.3.5. Chỉ định 10
1.3.6. Liều d ùn g
10
1.3.7. Một số chế phẩm nifedipin tác dụng kéo dài trên thị trường

11
1.4. CÁC NGHIÊN c ú u CHẾ TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN ĐỂ c ải
THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA NIFEDIPIN 11
1.5. CÁC NGHIÊN c ú u CHẾ TẠO VI NANG VÀ VI CÀU NIFEDIPIN
TÁC DỤNG KÉO D ÀI 12
1.5.1. Vi cầu 12
1.5.2. Vi nang 13

PHẦN II :THựC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
15
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ú u

15
2.1.1. Nguyên vật liệu 15
2. ỉ .2. Phương tiện nghiên cứu
15
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚƯ 15
2.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn niíedipin 15
2.2.2. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn và vi nang 16
2.2.3. Phương pháp định lượng niíedipin trong hệ phân tán rắn và trong vi
nang 19
2.2.4. Phương pháp khảo sát một số tính chất của hệ phân tán rắn và vi
nang 19
2.2.5. Mô hình đánh giá tốc độ hòa tan 21
2.3. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT 21
2.3.1. Xây dụng đường chuẩn niíedipin 21
2.3.2. Điều chế hệ phân tán rắn niíedipin với HPMC 22
2.3.3. Nghiên cứu chế tạo vi nang niíedipin tác dụng kéo dài

24
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong những năm gần đây, mô hình bệnh tật của nước ta có nhiều thay
đổi, có xu hướng giống mô hình bệnh tật của các nước phát triển. Các bệnh
không nhiễm trùng ngày chiếm tỷ lệ lớn. Trong đó, các bệnh tim mạch và cao
huyết áp tăng ngày càng nhanh và phổ biến. Việc điều trị các bệnh mạn tính
nói chung và các bệnh tim mạch, cao huyết áp nói riêng đòi hỏi việc sử dụng

thuốc đều đặn, thường xuyên, liên tục trong một thời gian dài.
Với mục đích cải thiện, nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của
thuốc, giúp bệnh nhân bị bệnh mạn tính chung sống với bệnh tật, thuốc tác
dụng kéo dài (TDKD) ra đời là một tiến bộ của ngành bào chế dược phẩm.
Một số chế phẩm TDKD trên thị trường đã được người bệnh chấp nhận và thể
hiện rõ những ưu điểm nổi bật mà dạng thuốc qui ước không có.
Nifedipin (NIFE) là một dược chất truyền thống, thuộc nhóm chẹn dòng
calci, có tác dụng điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực, có thời gian bán thải
ngắn. Do đó nếu dùng NIFE dưới dạng thuốc qui ước, phải sử dụng nhiều lần
trong ngày. Vì vậy, việc nghiên cứu chế tạo NIFE TDKD có ý nghĩa lớn trong
công tác điều trị. Có nhiều phương pháp bào chế NIFE TDKD dùng qua
đường uống: chế tạo viên nén, viên thẩm thấu, vi nang, vi cầu, pellet trong
đó bào chế NIFE TDKD dưới dạng hạt và vi hạt (vi nang, vi cầu, pellet) có
khả năng kiểm soát giải phóng tốt hơn so với viên nén và ít bị rủi ro khi xảy ra
hiện tượng dồn liều. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu bào chê
vi nang nifedipin tác dụng kéo dài” với mục tiêu:
- Khảo sát khả năng cải thiện độ tan của NIFE từ HPTR với HPMC
trước khi đưa vào chế tạo vi nang.
- Nghiên cứu bào chế vi nang NIFE TDKD với tá dược Eudragit bằng
phương pháp bốc hơi dung môi từ ví nhũ tương.
- Lựa chọn công thức vi nang để bào chế viên nang NIFE TDKD 12h
PHẦN I : TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI [4],[16]
1.1.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian để duy trì nồng độ trong máu trong phạm vi điều trị trong
khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ
của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh.
Theo qui định, thuốc TDKD ít nhất phải giảm một nửa số lần dùng
thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc qui ước [4]

1.1.2. Phân loại
Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ
thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa thống nhất và rõ ràng. Có thể
phân loại như sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained- release, extended - release,
prolonged-release, libération prolongée)
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release)
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release)
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated - release, libération répétée)
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release, site-specific release)
Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc được biểu diễn ở hình 1.
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD
1. Thuốc quy ước 3. Dạng giải phóng có kiểm soát
2. Dạng giải phóng kéo dài 4. Dạng giải phóng nhắc lại
MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc.
1.1.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
Mục đích của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của
thuốc.
* Ưu điểm :
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị,
giảm được dao động nồng độ trong máu của thuốc (tránh được hiện tượng
đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo
chế độ liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị. Đặc biệt
là ở những người bị bệnh mạn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày
-3-
- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để
hơn. Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần

điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó:
+ Tối thiểu hoá hoặc loại trừ được phản ứng bất lợi.
+ Tối thiểu hoá sự tích luỹ thuốc khi điều trị các bệnh mạn tính.
+ Giảm chi phí cho người bệnh.
* Nhược điểm:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD ỉà những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống,
quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào rất
nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi
sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng
lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số dược chất chế được dưới dạng TDKD .
1.1.4. Một sô hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, bao gồm:
+ Hệ màng bao khuếch tán.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan, bao gồm:
+ Hệ màng bao hòa tan.
+ Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và
khuếch tán.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.2. Sơ LƯỢC VỀ VI NANG [3], [16]
1.2.1. Khái niệm
Vi nang (microcapsules) là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác
định, kích thước từ 0,1 ụm đến 0,5 mm ( thông thường từ 100 đến 500 jum ),
được chế tạo bởi quá trình bao dược chất lỏng hoặc rắn bằng một lớp màng

mỏng liên tục.
1.2.2. Đặc điểm, thành phần
* Cấu tạo: (hình 2)
Vi nang được cấu tạo bởi hai phần:
+ Phần nhân gồm một hoặc hơn một dược chất (ít khi gồm nhiều dược
chất). Dược chất có thể ở dạng rắn, lỏng, nhũ tương hay hỗn dịch. Ngoài ra có
thể thêm các chất phụ nhằm mục đích ổn định hoặc điều chỉnh tốc độ giải
phóng dược chất
+ Phần vỏ: Thường là các hợp chất cao phân tử có nguồn gốc thiên
nhiên hoặc tổng hợp, có tác dụng tạo màng mỏng, bề dày từ 0,1 |um đến 200
|Lim. Tỷ lệ nhân vỏ biến động trong khoảng rất rộng, từ 1,0- 9,9 đến 9,9- 0,1.
Thông thường khối lượng của vỏ chiếm khoảng 1- 70% so với khối lượng của
vi nang và quyết định phần lớn tính chất của vi nang.
vò
■)
nhân
1 nhân
đa nhân
Hình 2: Cấu tạo vỉ nang
* Thành phần
- Dược chất: Dược chất có thể chế tạo vi nang khá phong phú:
+ Các dược chất thể lỏng, nhớt: dầu cá, các vitamin tan trong dầu như
vitamin A,D,E,
+ Các dược chất có mùi vị khó chịu, kích ứng khi dùng theo đường
uống: phenylbutazon,
+ Các dược chất dễ bay hơi, thăng hoa: Tinh dầu long não,
methylsalicylat,
+ Các dược chất dễ bị oxy hoá khử, thuỷ phân hoặc có tương tác giữa
các dược chất như vitamin c, vitamin A, tương tác của aminopropylen với
thiamin, pyridoxin, Cobalamin,

+ Các dược chất chế dưới dạng thuốc TDKD: Nifedipin,
indomethacin, diclofenac,
- Vỏ vi nang: vật liệu làm vỏ vi nang thông thường gồm:
+ Các polyme hòa tan hoặc phân tán trong nước: gelatin, gôm arabic,
polyvinylpyrolidon (PVP), Na CMC,
+ Các polyme không tan trong nước: ethylcellulose (EC), Eudragit
+ Sáp và chất béo: parafin rắn, sáp Carnauba, acid stearic
+ Các tá dược không tan trong dịch vị: Sellac, CAP
Ngoài ra trong thành phần của vỏ vi nang có thể thêm các chất màu, các
chất làm dẻo hoặc một vài tá dược khác nhằm cải thiện hoặc kiểm soát quá
trình giải phóng hoạt chất.
1.2.3. Phương pháp chê tạo vi nang
Về nguyên tắc, phương pháp chung nhất để chế tạo vi nang không bắt
buộc phải có thiết bị riêng đặc biệt, có thể sử dụng máy và phương tiện có sẵn
như: nồi phản ứng, máy xát hạt, máy làm đồng nhất, nồi bao viên thông
thường, máy bao màng mỏng,
Vi nang có thể được chế tạo bằng nhiều phương pháp khác nhau, nhưng
có thể tổng quát thành bốn phương pháp:
1.2.3.1. Phươnq pháp tách pha hay đông tụ
Nguyên tắc: các pha được tách nhờ sự thay đổi nhiệt độ, sự hoá muối
hoặc khi thêm một dung môi thứ hai vào hệ vi nang.
Phương pháp này có thể chia thành hai nhóm:
- Đông tụ đơn giản: Là quá trình loại nước của các chất keo thân nước
dùng trong hệ, do đó làm giảm độ tan của các chất keo.
- Đông tụ phức tạp: Là quá trình tương tác giữa các phân tử tích điện âm
và tích điện dương của hai hay nhiều hợp chất cao phân tử, thường do sự thay
đổi nồng độ các chất tan cao phân tử hoặc thay đổi pH. Các polyme càng có
sự khác nhau về điểm đẳng điện càng dễ dàng tạo thành hạt đông tụ.
Thực chất quá trình đông tụ phải trải qua ba giai đoạn với điều kiện
khuấy trộn liên tục:

- Giai đoan 1: Tạo ra hệ 3 pha không trộn lẫn từ môi trường phân tán
lỏng: pha dược chất tạo nhân, pha vật liệu tạo vỏ và dung môi.
- Giai đoan 2: Hoàn thiện tạo lớp vỏ bao xung quanh nhân.
- Giai đoan 3: làm rắn vỏ bao vi nang
Quá trình tách pha có thể bao gồm:
+ Tách pha do thay đổi nhiệt độ.
+ Tách pha do thêm vào một polyme khác không tương đồng: nhân
được phân tán vào dung dịch polyme thứ nhất để tạo màng không tan trong
dung dịch. Màng này sẽ đông vón xung quanh nhân khi phân tán thêm dung
dịch đậm đặc polyme thứ hai không tương đồng.
+ Tách pha do thêm vào hệ một dung môi thứ hai: khi cho thêm vào
hệ một dung môi khác không hòa tan polyme dùng làm vỏ vi nang, polyme sẽ
tách ra tạo thành lớp áo xung quanh nhân.
+ Tách pha do sự hoá muối: thêm dung dịch đậm đặc muối điện ly
mạnh vào hệ chế tạo vi nang, sẽ tạo thành hai pha, kết quả là một pha trong đó
sẽ trở nên bão hoà các tiểu phân keo.
+ Tách pha do sự tương tác giữa các polyme: Các polyme trái dấu sẽ
tương tác với nhau tạo thành hạt đông tụ bao quanh nhân.
1.2.3.2. Phương pháp trùng hiệp:
Là một trong những phương pháp tương đối mới để chế tạo vi nang
được bảo vệ. Cơ sở của phương pháp là do phản ứng của các monome tại bề
mặt nhân và pha phân tán nhân. Pha nhân và vỏ có thể ở trạng thái lỏng hoặc
khí, vì vậy phản ứng trùng hiệp hoá có thể xảy ra ở bề mặt lỏng- lỏng, lỏng-
khí, rắn- lỏng hoặc rắn- khí.
1.2.3.3. Phương pháp tĩnh điện
Phương pháp này đòi hỏi cả vỏ và nhân đều được làm thành dạng khí dung.
Vỏ vi nang được hoá lỏng trong quá trình chế tạo vi nang và phải có khả năng
bao quanh nhân. Khí dung tạo thành phải có điện tích trái dấu. Phương tiện
chế tạo vi nang cần có 3 khoang riêng, trong đó 2 khoang được dùng để phun
vật liệu làm vỏ và dược chất làm nhân, khoang thứ 3 dùng để pha trộn. Các ion

tích điện trái dấu sẽ tích tụ và bao quanh các giọt lỏng khi chúng đang được
phun khí dung.
ỉ .2.3.4. Phương pháp cơ học
Chế tạo vi nang sử dụng các phương pháp đặc biệt như:
- Phương pháp ly tâm: Cơ sở của phương pháp này là dùng lực ly tâm để
đưa các tiểu phân dược chất làm nhân vào màng vỏ vi nang.
- Phương pháp phun sấy: Dược chất làm nhân được phân tán vào dung
dịch chứa chất tạo vỏ nang. Hỗn dịch này đựơc phun vào trong một dòng khí
nóng, dung môi hòa tan vật liệu làm vỏ sẽ bốc hơi còn lại vi nang.
- Phương pháp phun kết tụ: các tiểu phân dược chất được phân tán vào
vật liệu làm vỏ bao đã đun chảy, sau đó được bơm vào buồng sấy có thổi một
luồng khí lạnh. Các giọt nhỏ sẽ kết tụ lại thành vi nang.
- Phương pháp dùng nồi bao viên thông thường
- Phương pháp bao tầng sôi: sử dụng các máy sấy tầng sôi để chế tạo vi
nang.
-8-
- Phương pháp xát hạt tầng sôi quay tròn: phối hợp các thủ thuật chế tạo
vi nang bằng một loạt các máy thực hiện đồng thời cả quá trình xát hạt, li tâm
và sấy tầng sôi.
1.2.4. Kiểm soát các chỉ tiêu của vi nang
- Hàm lượng hoạt chất chứa trong vi nang: được xác định bằng các
phương pháp phân tích hoá lý sau khi đã phá vỡ vỏ vi nang hoặc hòa tan vỏ
vi nang trong một môi trường thích hợp.
- Bề dày của vỏ vi nang: xác định bằng phương pháp phân tích nhiệt.
- Phân loại kích thước của vi nang: dùng máy phân tích kích thước hạt.
- Xác định tỷ trọng của vi nang: bằng phương pháp dùng picromet hoặc
máy đo tỷ trọng.
1.3. Sơ LƯỢC VỀ NIFEDIPIN VÀ NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.3.1. Công thức cấu tạo [24]
CTPT: C17H18N20 6

KLPT: 346,34
Tên khoa học: 3,5 Pyridine dicarboxylic acid- l,4-dihydro-2,6-dimethyl-
4-(2-nitrophenyl)-dimethyl ester.
1.3.2. Tính chất vật lý [20], [22], [23]
Nifedipin là bột tinh thể màu vàng, hầu như không tan trong nước, ở
20°c có độ tan trong aceton là 150 g/1, methylen clorid 160 g/1, cloroform 140
g/1, ethylacetat 50 g/1, methanol 26 g/1. Nhiệt độ nóng chảy: 171-175°c.
o*. OCHs
OCH3
Dưới tác dụng của ánh sáng, NIFE dễ bị biến đổi thành chất nitroso
phenylpyridin.
1.3.3. Dược động học [7], [20]
- NIFE được hấp thụ ngay khi uống, tuy nhiên SKD của thuốc khá thấp
(45%-75%). Nồng độ thuốc trong máu đạt tối đa sau 30 đến 60 phút.
- NIFE liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ cao (92-98%).
- Chuyển hoá hoàn toàn ở gan do phản ứng oxy hoá thành các chất
không còn hoạt tính (chất chuyển hoá chưa rõ).
- Thải trừ chính qua nước tiểu (85-98%), 90% được tìm thấy trong nước
tiểu trong 24h, khoảng 5-15% được đào thải qua phân. Sau 24h thuốc được
thải trừ hết ra khỏi cơ thể. Thời gian bán thải 2-5h.
1.3.4. Tác dụng dược lý [7], [20]
NIFE là một tác nhân chẹn dòng calci thuộc nhóm dihydropyridin, có
tác dụng ngăn cản sự tiếp nhận calci và làm chậm dòng calci đi vào tế bào.
Calci là một yếu tố đóng vai trò quan trọng trong chức phận của tổ chức, đặc
biệt là cơ tim và cơ trơn thành mạch. Thuốc phong toả kênh calci, ức chế Ca2+
đi vào tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch do đó làm giãn mạch, chậm nhịp
tim, làm giảm co bóp cơ tim, giảm lưu lượng tim, chậm dẫn truyền nhĩ thất.
Tác dụng chính của NIFE là giãn động mạch vành và mạch ngoại vi
(động mạch, tiểu động mạch). Thuốc ít tác dụng trên tĩnh mạch.
1.3.5. Chỉ định [7]

- Dự phòng điều trị các cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành.
- Chống loạn nhịp tim.
- Điều trị cao huyết áp thể vừa và nhẹ.
- Điều trị triệu chứng của hiện tượng Raynaud sơ hoặc thứ phát.
1.3.6. Liều dùng [7]
- Liều thường dùng 10 mg X 31ần/ngày. Uống thuốc sau bữa ăn và tăng
dần nếu cần.
- Liều tối đa: 180 mg/ngày. Dùng theo chỉ dẫn của bác sĩ.
- Với bệnh nhân cao tuổi hoặc khi dùng kèm thuốc khác, liều bắt đầu là
5 mg X 31ần/ngày.
Dạng đặt dưới lưỡi hoặc ngậm cho hiệu quả nhanh sau 5-10 phút. Uống
nhắc lại sau 5-15 phút.
- Trong cơn tăng huyết áp, uống 10- 20 mg, có hiệu quả sau 15- 20
phút, uống nhắc lại sau 30 phút.
1.3.7. Một sô chê phẩm nifedipin tác dụng kéo dài trên thị trường [7]
1.3.7.1. Viên 20 mg kéo dài 12h
Bảng 1: Một sô chê phẩm nifedipin TDKD trên thị trường.
Tên biệt dược Dạng bào chế
Hăng sản xuất
Adalat-Retard
Viên nén Bayer-pharma
Nife hexal Retard
Viên nén Hexal AG
Cordaflex
Viên nén Egis
Apo-Nife PA Viên nén Apotex
Timol
Viên nén
Ampharco
Coracten

Viên nang Evaus
Nife Sar XL
Viên nang
Rhone-poune Roser
1.3.7.2. Viên 30, 60, 90 mg kéo dài 24h
Viên Adalat LA. Viên thẩm thấu. Sau khi uống 6- 8h đạt nồng độ tối đa
trong huyết tương và giữ ở mức này (có hơi giảm một chút) cho đến sau 24h.
1.4. CÁC NGHIÊN c ú u CHẾ TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN ĐỂ c ả i t h iệ n
SINH KHẢ DỤNG CỦA NIFEDIPIN [2]
NIFE có độ tan trong nước rất thấp: 6 |0.g/ml ở 25°c và 11 ịig/1 ở 37°c,
nên SKD thấp khi sử dụng qua đường uống. Do đó sử dụng biện pháp làm tăng
độ tan chính là nhằm cải thiện SKD của NIFE. Có nhiều biện pháp làm tăng
độ tan của dược chất như:
-11-
■ Dùng bột siêu mịn.
■ Dùng chất diện hoạt.
" ■ ứng dụng HPTR.
Trong đó cách chế tạo HPTR là phương pháp hiệu quả hơn cả để ứng
dụng vào dạng thuốc rắn.
* HPTR là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được hòa tan hay phân
tán trong một chất mang trơ hay khung (maxtrix) ở trạng thái rắn được bào
chế bằng phương pháp đun chảy hoặc dung môi hay kết hợp cả hai phương
pháp.
* NIFE mặc dù rất phay cảm với ánh sáng nhưng khá bền với nhiệt và có
thể tan tốt trong các dung môi hữu cơ nên thích hợp với cả hai phương pháp
đun chảy và dung môi.
- Các chất mang đã được sử dụng để chế tạo HPTR của NIFE là: PEG,
PVP, HPMC, ß-cyclodextrin, ethylure, ure, PVA,
Trong đó PEG, PVP, HPMC hay được sử dụng nhất do ưu điểm về tính
chất lý hoá cũng như giá thành. PVP có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ

tan của NIFE nhiều nhất, nhưng thường hút ẩm và hệ phân tán rắn kém ổn
định. Còn HPMC là chất mang bền vững hơn cả.
1.5. CÁC NGHIÊN c ú u CHẾ TẠO VI NANG VÀ VI CẦU NIFEDIPIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.5.1. Vi cầu [11], [6], [10]
* Đã có một số công trình nghiên cứu chế tạo vi cầu NIFE với các chất
mang khác nhau như:
■ Eu RS
■ Eudragit RL
■ Ethyl cellulose
* Phương pháp chê tạo như sau:
-12-
- NIFE và chất mang (EC, Eudragit) được hòa tan vào trong một dung
môi thích hợp (như methylen clorid).
- Dung dịch trên được nhũ hoá vào pha nước có chất ổn định nhũ tương
như PVA 0.8%, tween 80,
- Nhũ tương được khuấy trong một thời gian tương đối dài (12-24h) để
bốc hơi dung môi hữu cơ tạo ra vi cầu kết tủa trong nước.
- Vi cầu được lọc, rửa nhiều lần bằng nước cất, sau đó làm khô bằng
một trong các cách sau:
+ Sấy khô ở 40°c qua đêm.
+ Đông khô.
+ Để trong bình hút ẩm.
+ Sấy chân không.
* Đặc điểm của các vi cầu tạo thành:
- Vi cầu tạo thành là các tiểu phân riêng biệt có dạng gần cầu. Một số vi
cầu, đặc biệt là những vi cầu có kích thước lớn, bề mặt thường bị nứt gãy và
mất dạng hình cầu.
- Các yếu tố ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu là:
+ Tỷ lệ polyme/dược chất.

+ Thể tích dung môi hữu cơ: Tăng thể tích dung môi hữu cơ làm tăng
kích thước của vi cầu và giảm tỷ lệ vi cầu hóa.
+ Tốc độ khuấy (vòng/phút): tốc độ khuấy tăng làm giảm kích thước
của vi cầu và tăng khả năng vi cầu hóa.
1.5.2. Vi nang
1.5.2.1. Phương pháp bốc hơi dung môi từ vỉ nhũ tương [14], [15]
Nhân trước khi đưa vào vi nang có thể chế tạo HPTR với các chất mang
như HPMC, Avicel, PVP, HPC. Vi nang được chế tạo như sau:
- Polyme được hòa tan trong dung môi aceton.
-13-
- Phân tán NIFE hoặc HPTR của NIFE vào dung dịch polyme trên tạo
thành hỗn dịch.
- Phối hợp hỗn dịch thu được vào dầu paraíin trong điều kiện khuấy trộn
liên tục.
- Bốc hơi ở 28°c dưới áp suất giảm tạo ra vi nang.
- Vi nang được gạn, rửa bằng ether dầu hoả hoặc cyclohexan và lọc qua
phễu Bucher, làm khô bằng cách để khô ở nhiệt độ phòng qua đêm hoặc sấy ở
40°c dưới áp suất giảm.
* Đặc điểm của vi nang tạo thành:
- Vi nang tạo thành là các tiểu phân riêng biệt, có dạng hình cầu.
- Kích thước: trong khoảng 0,3- 0,7 |Lim, chủ yếu là 0,3- 0,4 |0,m
- Tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi vi nang phụ thuộc vào tỷ lệ
nhân/vỏ, kích thước vi nang, thành phần vỏ và thành phần hệ HPTR.
1.5.2.2. Phương pháp đông tụ do phản ứng tạo muôi [13]
Thường dùng phản ứng tạo calci alginat trên bề mặt nhân có vai trò như
là vỏ vi nang. Ngoài ra còn kết hợp với các polyme khác để kiểm soát giải
phóng như: Na CMC, HPMC, Carbopol, methyl cellulose (MC).
Cách chế tạo như sau:
- Natri alginat và polyme hòa tan trong nước tạo thành dung dịch. Phân
tán NIFE vào dung dịch trên, vỏ vi nang được tạo thành khi cho từ từ hỗn hợp

này vào dung dịch calci clorid 10% để tạo calci alginat không tan bao quanh
các tiểu phân.
Vi nang được lọc hút chân không, rửa nhiều lần bằng nước và làm khô
bằng cách sấy ở 45°c trong 12h.
* Đặc điểm vi nang tạo thành:
- Vi nang thu được là các tiểu phân riêng biệt, hình cầu, được bao hoàn
toàn bằng một lớp vỏ polyme, kích thước khá đồng nhất (khoảng 920 |im).
PHẦN II :THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN c ú u
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2: Nguyên vật liệu và hoá chất
Nguyên vật liệu
Tiêu chuẩn
chất lượng
Nguồn gốc
Nifedipin
USP23
Đức
HPMC 6 cps USP24 Mỹ
MCC (Avicel PH101) BP 98 Brazin
Magnesi stearat
ƯSP23
Trung quốc
Eu RS PO
USP22
Đức
Eu L100
USP22
Đức
Các dung môi và hoá chất khác đều đạt tiêu chuẩn USP 24 hoặc DĐVNIII.

2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Máy khuấy từ (Jenway LTP.UK).
- Máy khuấy đũa (Tayboys Egineering Corp).
- Máy nghiền ( KIKA Labortechnik ).
- Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột (ERWEKA SVM).
- Hệ thống thử hòa tan VANKEL VARIAN.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u
2.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn nifedipin
Đường chuẩn NIFE được xây dựng trong 2 môi trường:
- Môi trường pH 6,8 chứa 1% natri laurylsulfat dùng để đánh giá mức
độ giải phóng NIFE từ vi nang sau những khoảng thời gian nhất định.
- Môi trường methanol dùng để xác định hàm lượng nifedipin trong vi
nang
-15-
- Cách làm:
>Cân chính xác 50 mg NIFE, hoà tan bằng methanol, cho vào bình định mức
100 ml, thêm methanol đến vạch, lắc kỹ. Sau đó pha loãng bằng môi trường
methanol để thu được các dung dịch có nồng độ lần lượt là 3; 6; 9; 12; 15
|Lig/ml hoặc bằng môi trường thử hòa tan để được các dung dịch có nồng độ
lần lượt là 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 20 ụ,g/ml.
Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng 236 nm. Từ kết
quả thu được xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị biểu thị sự
tương quan giữa mật độ quang và nồng độ hoạt chất.
2.2.2. Phương pháp bào chê hệ phân tán rắn và vi nang
2.2.2.1. Chế tạo hệ phân tán rắn
* Nhằm mục đích cải thiện độ tan của NIFE, dược chất trước khi chế tạo
vi nang được chế dưới dạng HPTR bằng phương pháp dung môi.
Cách chế tạo như sau:
- Hòa tan NIFE, HPMC bằng một lượng vừa đủ hỗn hợp hai dung môi
methanol - dicloromethan (tỷ lệ 1:1).

- Phân tán MCC (Avicel) vào dung dịch trên.
- Bốc hơi cách thuỷ hỗn hợp vừa tạo ở 40°c. Trong quá trình bốc hơi ,
tiếp tục khuấy trộn cho đến khi tạo được hỗn hợp đặc.
- Làm khô trong tủ sấy ở nhiệt độ nhỏ hơn 40°c trong 2h, sau đó để
trong bình hút ẩm 12h.
- Nghiền khối rắn thu được, cho qua rây 0,25 mm.
2.2.22. Chế tạo vi nang bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ vi nhũ tương
Các bước tiến hành:
- Hòa tan polyme tạo vỏ (Eu RS hay hỗn hợp polyme Eudragit
RS: Eu L100 tỷ lệ 1:1) trong dung môi aceton (10 ml).
- Phân tán magnesi stearat (5% khối lượng polyme tạo vỏ) và NIFE
(hoặc hệ phân tán rắn của NIFE) vào dung dịch polyme trên, khuấy bằng máy
khuấy từ trong 5 phút.
- Khuấy dầu paraíin (240 ml) bằng máy khuấy đũa với tốc độ 400
vòng/phút.
- Rót từ từ hỗn dịch chứa nhân- vỏ vào dầu paraíin, khuấy tiếp trong 5
phút với tốc độ trên.
- Tiếp tục khuấy bằng máy khuấy từ trong 12h để bốc hơi hết aceton.
- Để lắng, gạn bỏ lớp dầu parafin, lọc hút chân không để lấy cắn.
- Rửa cắn bằng ether dầu hoả.
- Làm khô trong tủ sấy ở 40°c trong 12h.
Sơ đồ chế tạo vi nang bằng phương pháp vi nhũ tương được biểu diễn ở
hình 3.
2.22.3. Phương pháp đóng nang
Vi nang sau khi chế tạo được đóng vào nang cứng bằng phương pháp
thủ công. Dựa vào hàm lượng NIFE trong vi nang (Hlg), khối lượng riêng biểu
kiến của vi nang (Dbk) và khối lượng NIFE cần có trong nang (mNIFE), tính
khối lượng (mVN) và thể tích vi nang (VVN) cần đưa vào nang. Từ
đó lựa chọn cỡ nang phù hợp:
Lựa chọn cỡ nang bằng cách tính:

Khối lượng vi nang (g)
Thể tích vi nang cần đóng =
Khối lượng riêng biểu kiến của vi nang (g/ml)
Bổ sung Avicel cho đủ thể tích oang.
Aceton
Magnesi stearat
b=====C__Z)=-i-
Ol
Polyme
— Khuay tir
NIFE/HPTR
Khuäy tu:
Däu Parafin
f i t n t
©
©
<© ©
<
©
@ )
©
k© ©
Hinh 3: So do che tao vi nang bang phitöng phäp vi nhü
tuangi- Hön dich magnesi stearat vä polyme, 2- Hön höp nhän vö,
3- Phdi höp hön höp nhän- vo väo däu parafin, 4-Tao vi nhü ttföng,
5- Bdc höi dung möi tir vi nhü tirang tao vi nang.
-18-
2.2.3. Phương pháp định lượng niĩedipin trong hệ phân tán rán và trong
vi nang
Định lượng NIFE trong HPTR theo phương pháp ghi trong Dược điển

Ấn Độ [17]
- Cân chính xác một lượng vi nang (hoặc HPTR của NIFE) chứa khoảng
20 mg NIFE, nghiền với methanol, cho vào bình định mức 50 ml. Thêm
methanol vừa đủ tới vạch. Lắc đều. Lọc qua giấy lọc.
- Hút chính xác 2 ml dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml. Pha loãng
bằng methanol vừa đủ tới vạch. Lắc đều.
- Đo mật độ quang của dung dịch trên ở bước sóng 236 nm. Tính nồng
độ NIFE dựa vào đường chuẩn của NIFE trong môi trường methanol.
2.2.4. Phương pháp khảo sát một sô tính chất của hệ phân tán rắn và vi
nang
2.2.4.1. Khảo sát khả năng giải phóng niýedipỉn từ hệ phân tán rắn và vi
nang
Sử dụng thử nghiệm hòa tan với hệ thống thử hòa tan Vankel- Varian để
đánh giá % NIFE giải phóng từ HPTR và vi nang sau những khoảng thời gian
nhất định.
Các thông số thử hòa tan:
- Nhiệt độ: 37± 0,5°c
- Tốc độ khuấy: 50± 1 vòng /phút
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 chứa 1%
natri laurylsulphat [23]
Cách pha dung dịch đệm như sau:
+ Hòa tan 30,09 g dinatri hydrophosphat và 7,6 g acid citric trong
trong 100 ml nước cất bằng cách đun nóng nhẹ.
+ Cho dung dịch trên cho vào 800 ml dung dịch natri laurylsulphat
10% (natri laurylsulphat hòa tan bằng nước cất đun nóng). Bổ xung nước cất
cho đủ 8 lít.
* - Mỗi mẫu thử lấy một lượng tương ứng với 20 mg NIFE
- Thời gian thử 8h, thời gian lấy mẫu định lượng như trong bảng 3:
Bảng 3: Thời gian bơm mẫu
Thời gian giữa các

Thời gian thực hiện Thời gian lấy
lần lấy mẫu (phút) (phút)
mẫu (giãy)
10
Từ phút 0-60
20 Từ phút 60- 120
180
30
Từ phút 120- 480
2.2.4.2. Phân tích kích thước vi nang:
Sử dụng bộ rây phân tích kích thước hạt (0,315 và 0,71 mm). Tính tỷ lệ
% khối lượng vi nang ờ mỗi khoảng kích thước so với tổng khối lượng vi nang
đem phân tích.
2.2.4.3. Hiệu suất tạo vi nang
Hiệu suất của quá trình chế tạo vi nang được tính theo công thức:
ĩĩí
H = —^-x 100
mlt
Trong đó H: hiệu suất
mt\ khối lượng vi nang thu được
mlt: khối lượng vi nang tính theo lý thuyết
2.2.4.4. Tỷ lệ NIFE được vi nang hóa
Tính theo công thức T - " x 100
ĩìl 2
Trong đó: T: % NIFE được vi nang hoá.
m,: lượng NIFE định lượng được
m2: lượng NIFE đưa vào vi nang theo lý thuyết
-20-