Nghiên cứu điều chế một số hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
0 3 £ 3 8 0
s v . VŨ BÌNH DƯƠNG
NGHIÊN cú u ĐIỀU CHÊ MỘT SỎ HỢP c h ấ t
TRUNG GIAN sử DỤNG TRONG TổNG HỢP
C H L O P R O P A M I D
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOẮ 1996-2001)
Người hướng dẫn : PGS.TSKH PHAN ĐÌNH CHÂU
Nơi thực hiện: Phòng TN Hoá dựơc-Bộ môn CND
Thời gian thực hiện: 3/2001- 5/2001
LC ioị
HÀ NỘI 5-2001
c h iu t t t ó / Í Á À / ự ữ tể t ¿ ă ề tt í ữ ệ e Á t/u b t Ểrư ifềtụ ^Ểtíi/t éiự ề i / iẩ i ỷ /n / /tư k í * 'tự ế /ế ĩs t ểẽẮ ũềl
f/ềt/t éiẩiết PGS-TSKH PHAN ĐÌNH CHÂU /Tếĩ A/ràst Ắt/trtếẩ /lếếỈM Ểắí
n ự /t/fp Ú O ư ịt e ¿ ĩ ¿ t ạ / A ạ e ớ iíế t ề t t ì n A ế / ư s iự í A á ĩ ợ /ếift ự ẩ i/ /f/n A.
<7JềỉÌlếhiự, A/ẻíếfrt Jlhi AiiềỊ, ¿t/ềt e/uĩst /A àst/t éxíềtt ế&t Ể/uỉự PGS-TSKH
PHAN ĐINH CHAU, ¿Si/tứếhtự ế/ềut ej*t rư ỉ Ểựst tíểtA ¿r&ềtự ////¿ỉ ¿rìềiA ỂÂựè Aềêềt
Á t/ư u í / u ụ s t e i i f * ẻ ¿ự ỂÁẩtựẻỉ^ ỂÁựíe /tế ìr t /ty p /t/S ế ỉề iụ p j u i j i ể iự A /ề st é íi h í eẩẩSÊự, ềt/uẩ? íề ùẻề t
ẲtAíiĩ.
/iề*i ¿tẩềt éỉ/ưĩ*t ¿/ưk*t/t ềxíềtt ếfti /Aiỉự T S- ĐO NGOC THANH. ~ kà*tự ¿/ú
n ự A / é s t i í r ế ế s t ự / l ĩ ề t t , ế t ữ ự / i í / ỉ ¿ t ỉ e ề t t Í TếUtự. í ù ê é i ếĩ /% p J t A / t Ầ n ự n ự ế t ự / y £ểJt ẩ Ẽự ế Ui / éẩ i £ e / u ứ
/ừstt J
W Á ư s i i / f f i . ể ừ í ự ¿ t ẩ ề t A à ự Ể ế ỉ ¿ ếU i ự . / à ề i ự A ĩ ẻ í c< r t ể * 4 Ỉ /tư u f ìf / é!ế ẩ£ í/ư ỉự éU% ự ế ế ír t Ểề&ềÊạr
t o à s t ¿ r ư i b iự ¿ ta ¿ r ư s i ự ấ / í tế U t Ắ ũ ẻ í t ¿ / u ỉé t ¿***1 I r ế U i ự Ẩ i ú ứ 3 n à j n ựẩẩế/ n A ế ị ¿ Ẽ f e j* t ềttềf/
e d íA ẻ / ụ u i s t Ể Á A ể t A Ắ t Á ế U Í ù / Ẩ Ìs t Ể ó í ề t ạ A / ệ p , é a ư i ề tt/ s t A -
J ổ ế ì f / { ậ t ểtự ủ ự 2 0 Ể Â ế í n ự 5 n à ề 9 t 2 0 0 /
cỉùi/t ểữétí
v ũ BÌNH DƯƠNG
l
MỤC LỤC

\
Phần I Đặt vân đề
Phần II Tổng quan
2.1 Đại cương về bệnh đái tháo đường
2.1.1. Định nghĩa
2.1.2. Tần xuất
2.1.3. Bệnh căn
2.1.4. Triệu chứng của bệnh
2.1.5. Phân loại
2 .1.6 Biến chứng t.
2 .1.7 Nguyên tắc điều trị
2.1.8 Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường
2.2 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường
2.2.1 Thuốc đái tháo đường dùng đường tiêm
2.2.2 Thuốc đái tháo đường dùng đường uống
2.2.3 Một số thuốc khác có tác dụng hạ đường huyết
2.3 Các phương pháp tổng hợp
2.3.1 Phương pháp chung điều chế các suiramid hạ đường huyết
2.3.2 Các phương pháp tổng hợp chlopropamid
2.3.3 Điều chế một số nguyên liệu trung gian
Phần III Thực nghiệm, kết quả và bàn luận
3.1 Lựa chọn phương pháp
3.2 Kết quả và bàn luận
3.2.1 Điều chế p-chlorobenzensulfonyl chlorid
3.2.2 Điều chế p-chlorobenzensulíonamid
3.2.3 Các thứ nghiệm điều chế p-chlorobenzensulfonyl ure
3.2.4 Điều chế metyl p-chlorobenzensulfonylcarbamat
3.2.5 Thử nghiệm điều chế chlopropamid bằng cách ngưng tụ
p-chlorobenzensulfonylure với n-propylamin
3.3 Thực nghiệm

3.3.1 Điều chê p-ehlorobenzensuli’onyl chlorid
3.3.2 Điều chế p-chlorobenzensulí'onamiđ
3.3.3 Thử nghiệm các phương pháp Điều chế p-chloro benzen
sulíonylure
3.3.4 Điều chế metyl p-chlorobenzensulfonylcarbamat
l
3.3.5 Thử nghiệm điều chế chlopropamid bằng cách ngưng tụ
p-chlorobenzensulfonylure với n-propylamin
Phần IV Kết luận và để nghị
Tài liệu tham khảo
Phần I ĐẶT VAN DỀ
Tiểu đường (đái tháo đường) là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hoá đường
làm cho lượng đường trong máu tăng lên và đi kèm với tiểu đường thường gây nên
các rối loạn về chuyển hoá lipid. Lượng dường trong máu ở người bình thường được
kiểm soát rất chặt chẽ và được duy trì ở mức 3,9-6.4 mmol/ml nhờ một chất nội tiết
tố gọi là insulin. Insulin tiết ra không đủ hoặc insulin hoạt động không hiệu quả để
chuyển hoá glucose thành glycogen-chất dự trữ năng lượng, do đó lượng đường thừa
tích luỹ lại trong máu vói nồng độ cao. Cơ thể khắc phục tình trạng không bình
thường này bằng cách thải đường ra nước tiểu, từ đó có tên “đái tháo đường” hay
“tiểu đường”.
Bệnh tiểu đưòng ngày nay không còn chỉ là một bệnh của những người giàu
có như trưóc đây người ta thường nói mà nó trở thành một bênh có tính toàn cầu với
mọi tầng lớp xã hội, với mọi chủng tộc, ước tính nó chiếm tới khoảng 7-10% số
người tuổi trưởng thành và 90% trong số này là người lớn hơn 40 tuổi.
Tiểu đường được chia thành hai nhóm: Nhóm I hay còn gọi là “nhóm tiểu
đường phụ thuộc insulin” chiếm khoảng 2 0%, gồm các bệnh nhân mà cơ thể không
thể sử dụng đưòng có hiệu quả vì cơ thể đã không thể sản sinh ra insulin. ở các bệnh
nhân nhóm này việc kiểm soát đường huyết chỉ bằng chế độ ăn uống kiêng cộng với
tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống không có hiệu lực. Nhóm II hay còn gọi là
“nhóm tiểu đường phụ thuộc insulin”. Khoảng 80% bệnh nhân tiểu đường thuộc

nhóm này. ở họ cơ thể còn có khả năng sản xuất được một số insulin nhưng không
đủ hoặc không có hiệu quả để kiểm soát mức đường huyết. Bác sĩ điều trị thường
dùng chế độ ăn uống kiêng và các loại thuốc viên uống (mà chủ yếu là các thuốc
thuộc hai nhóm sulfonylure và biguanid) để kiểm soát tình trạng tiểu đường. Trong
các thuốc uống chủ yếu và phổ biến điều trị bệnh này phải kể đến các sulfamid hạ
đường huyết dẫn xuất của N-ankylbenzensulfonylure như carbutamid, tolbutamid,
chlopropamid, gliburid.v.v
Ở nước ta các sulfamid hạ đường huyết viên uống như cholorpropamid,
tolbutamid, gliburid hiện đang được sử dụng khá phổ biến và rất cần cho việc điều
trị bệnh tiểu đường nhưng các thuốc này hoàn toàn còn phải nhập ngoại.
Vào những năm của thập kỷ chín mươi tại Bộ môn công nghiệp dược, nhóm
Tổng hợp hoá dược cũng đã nghiên cứu việc tổng hợp hai sulfamid tiểu đường dẫn
xuất sulfonylure là carbutamid, tolbutamid và hiện nay đang ngiên cứu tổng hợp
chlopropamid.
Trong khoá luận này chúng tôi được giao nhiệm vụ: Nghiên cứu điều chê
một số hợp chất trung gian sử dụng trong tổng hợp chlopropamid.
Với các mục tiêu cụ thể như sau:
1, Tổng quan về bệnh, thuốc tiểu đường và các phương pháp tổng hợp
chlorpropamid
2, Nghiên cứu điều chế một số nguyên liệu trung gian sử dụng trong tổng
hợp chlopropamid như p-chlorobenzensulfonylchlorid, p-chlor obenzen
Sulfonamid, p-chlorobenzensulfonyl ure, metyl p-chloro benzensulfonyl
carbamat, và có điều kiện thì thăm dò tổng hợp chlopropamid.
2
Phần II- TỔNG QUAN
2.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG:
2.1.1. Định nghĩa
Hội chứng đái tháo đường là một bệnh về dinh dưỡng do rối loạn chuyển hoá
glucid dẫn đến tình trạng tăng đường huyết đột phát, kéo theo tăng đường niệu trong
nước tiểu mà nguyên nhân là do thiếu insulin tuyệt đối hay tương đối. Đây là một

bệnh mãn tính có tính chất di truyền và gia đình [11].
2.1.2. Tần xuất
Đái tháo đường ngày nay đã trở thành một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các
nước trên thế giới. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới (WHO) có khoảng trên 60
triệu người mắc bệnh này. ở Châu Âu tỷ lệ người mắc bệnh chiếm từ 4-5% dân số.
Một số vùng khác trên thế giới như Trung Đông và Bắc Phi thì đái tháo đường trở
thành một vấn đề rất nghiêm trọng, ví dụ ở Jordani cứ 4 người có 1 người mắc bệnh
đái tháo đường ở tuổi 65. [12]
2.1.3. Bệnh căn
Rối loạn cơ bản của bệnh đái tháo đường là mức insulin sản xuất ra không đủ
cho nhu cầu cơ thể. Có một số yếu tố quan trong trong sự xuất hiện bệnh đái tháo
đưòng là di truyền, chứng béo phì và vài trường hợp rối loạn hocmon [9].
2.1.4. Triệu chứng của bệnh
Bệnh đái tháo đường được đặc trưng bởi những triệu chứng rối loạn chuyển
hoá đường [1] (ở người bình thường mức đường trong máu là 3,9-6,4 mmol/ml).
- Khi bệnh bắt đầu (khởi phát): Có rối loạn chuyển hoá glucid, tăng glucose
trong máu lúc đói (>140mg%) và hai giờ sau khi ăn (>250mg%), biểu hiện bên
ngoài là đái tháo đường. Giai đoạn này tình cờ mà phát hiện được nhân một dịp
kiểm tra sức khỏe có xét nghiệm nưóc tiểu. Nếu không phát hiện để được điều trị kịp
thời bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn toàn phát có đầy đủ triệu chứng bệnh đái tháo
đường.
- Bệnh toàn phát: Có 4 triệu chứng.
3
+ Ăn nhiều: bữa ăn 2 xuất
+ Uống nhiều: 3-4 lít trong ngày
+ Đái nhiều: 3-4 lít trong ngày
+ Gầy nhanh: Ăn nhiều nhưng glucose không được chuyển hoá hết, loại ra
qua nước tiểu quá nhiều, người bệnh suy nhược nhanh chóng.
2.1.5. Phân loại
Thường người ta phân ra 2 nhóm đái tháo đường chủ yếu [4, 9]

- Nhóm I. Nhóm đái đường phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ở người trẻ
dưới 40 tuổi. Bệnh nhân có thể trạng thấp hơn bình thường và trong cơ thể không
sinh ra được insulin. Nhóm này rất dễ bị hôn mê do máu bị toan (acid) vì nhiễm chất
ceton, nếu bênh nhân ngừng tiêm insulin mà vẫn ăn khẩu phần chứa nhiều glucid.
Nhóm này được coi là một bệnh di truyền, gặp ở hầu hết trẻ em và tuổi thành niên.
- Nhóm II. Nhóm đái tháo đường không phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ờ
người lớn hơn 40 tuổi gọi là bệnh đái đường trưỏng thành. Cơ thể người vệnh vẫn
tiết ra insulin bình thường, nhưng các tổ chức lại không đáp ứng được vói chính
insulin tiết ra và cả insulin ngoại sinh. Bệnh có liên quan đến sự tăng tuổi thọ, nó
quan hệ đến một chế độ ăn quá mất cân đối, béo bệu và ít hoạt động thể lực. Ta có
thể điều chỉnh glucose niệu chỉ bằng chế độ ăn kiêng đi kèm với thuốc uống hạ
glucose huyết. Do đó dạng này gọi là đái tháo đường không lệ thuộc insulin. Bệnh ít
khi tiến triển đến hôn mê.
2.1.6. Biến chứng
Bệnh đái tháo đường là một bệnh toàn cơ thể, do đó rất nhiều cơ quan bị ảnh
hưởng do bệnh này:
-Thoái hoá nhiều bộ phận do rối loạn chuyển hoá lipid: ở thận gây suy thận
mãn, ở tim gây nhồi máu cơ tim, vữa xơ động mạch vành, ở khớp gây thấp khớp
mãn, ở não có thể gây hôn mê hay bệnh liệt nửa người.
- Ngoài ra còn có các biến chứng khác: ở da gây ngứa da, mụn nhọt, đầu
đinh; viêm dây thần kinh ngoại biên; rối loạn thị lực có thể gây mù mắt; ở răng có
mủ lợi, rụng răng.
4
2.1.7. Nguyên tắc điều trị
Khi phát hiện bệnh đái tháo đường dứt khoát phải điều trị đúng cách và tích
cực, khi đó người bệnh sẽ sống và làm việc bình thường. Việc điều trị bệnh đái tháo
I
đường nhằm 3 mục tiêu:
+ Làm mất triệu chứng tăng đường huyết (nhưng cần tránh hiện tượng hạ
glucose huyết quá mức).

+ Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết và niệu.
+ Duy trì một thể trạng hợp lý (thường < 5% thể trạng lý tưởng) [2].
Có 4 phác đồ điều trị:
+ Điều trị bằng chế độ ăn duy nhất (bệnh mới bị, đang nhẹ).
+ Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp vói thuốc tiêm insulin (cho bệnh nhân
nhóm I).
+ Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với uống thuốc viên làm hạ glucose huyết
(cho các bệnh nhân tiểu đường nhóm II).
+ Điều trị bằng cả chế độ ăn kết hợp với cả thuốc uống lẫn thuốc tiêm insulin
(cho các bệnh nhân tiểu đường nặng).
Trong 4 phương pháp thì chế độ ăn luôn cần thiết, nếu không việc điều trị sẽ
thất bại [9].
Nếu không điều trị hoặc điều trị không đúng cách thì tỷ lệ tử vong sẽ tăng lên
gấp 2 hoặc 3 lần so với người được điều trị tốt, tai biến mạch máu não, bệnh liệt nửa
người, bệnh nhồi máu cơ tim cũng tăng 3-4 lần, người bị hoại tử tăng gấp 20 lần. Do
đó vấn đề điều trị đái tháo đường là hết sức cần thiết [7].
2.1.8. Chê độ ăn cho bệnh đái tháo đường [10]
a) Nguyên tắc xây dựng:
Số calo: Cho 30 calo/kg đủ để bệnh nhân giữ thể trọng bình thường (50kg-
1500 calo) hoặc thấp hơn bình thường vài kg.
+ Đối với người đã béo phì: Chỉ nên cho 1200 calo/ngày.
+ Đối với người cân nặng trung bình:
Nữ 1500-2000 calo/ngày.
Nam 1800-2500 calo/ngày.
5
+ Đối với người ít hoạt động: 25 calo/kg cơ thể.
Cách phân bổ như sau:
+ Glucid; 40% tổng số calo là mức hạn chế mà bệnh nhân sử dụng được.
+ Protid: Cần phải tăng để đủ calo nhưng không quá nhiều sẽ gây nhiễm toan.
Chỉ nên cho từ l-1.5g/kg thể trọng. Tức là khoảng 15-20% tổng số calo.

+ Lipid: Sau khi tính xong glucid, protid sẽ tính lipid để mang đủ lại calo,
vào khoảng 40-45% tổng số calo.
+ Muốn có vị ngọt có thể dùng saccarin hoặc các loại đường hoá học.
+ Sinh tố và muối khoáng cần nhiều.
b) Cách thực hiện:
- Thức ăn rất ít glucid có thể ăn tự do:
+ Thức ăn không có glucid: Thịt, cá trứng, đậu phụ.
+ Thức ăn có 3% glucid: rau tươi, cải, xúp lơ, dưa chuột,rau muống, bầu, bí,
giá.
- Thức ăn phải kiểm soát: Bánh mì, chuối, gạo, sữa, đường, khoai lang, đậu.
Khoai tây là thức ăn cung cấp glucid tốt nhất cho bệnh nhân đái đường vì nó chỉ có
20 % glucid rất dễ tiêu.
Tóm lại, mặc dù ngày nay khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ trong điều trị
đái tháo đường như tổng hợp được nhiều loại thuốc điều trị nhưng cũng phải nói đến
ảnh hưởng quan trọng của hoạt động thể lực, chế độ ăn, sự giáo dục sức khỏe cho
người bệnh đái đường. Hàm lượng đường trong máu chỉ có thể giữ được ở mức hợp
lý khi người bệnh thực hiện nghiêm túc chế độ ăn và thuốc điều trị hàng ngày do
thầy thuốc quy định.
2.2. CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Để kiểm soát được đường huyết của các bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường
(tiểu đường) thường kết hợp chế độ ăn phù hợp vói dùng thuốc. Thuốc cho bệnh
nhân tiểu đường có hai loại cơ bản là insulin tiêm và thuốc viên uống.
2.2.1. Thuốc đái đường dùng đường tiêm: Insulin
Biệt dược: Actrapid, Humulin, Mỉxtrard.
a) Nguồn gốc:
Insulin là nội tiết tố của tuyến tuỵ do tế bào p của tiểu đảo Langerhans tiết ra.
Insulin có tác dụng điều hoà đường huyết do có tác dụng đưa glucose qua màng tế
bào vào chu trình Krebs. Sự tăng glucose huyết có thể do thiếu insulin hay do quá
thừa yếu tố chống lại hoạt tính của nó. Sự mất thăng bằng này dẫn đến những dị
thường chuyển hoá glucid, lipid và protid. Insulin được tìm ra từ năm 1921 và từ đó

đến nay nhiều nước đã thành công trong việc tổng hợp bằng phương pháp sinh học.
b) Cấu trúc:
Insulin có cấu trúc là 2 chuỗi đa peptit, chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có
30 acid amin. Hai chuỗi được nối với nhau bằng 3 cầu disulíua. Trọng lượng phân tử
khoảng 48000 đvC, insulin bị phân huỷ bởi enzym protease nên phải dùng bằng
đường tiêm mới có tác dụng.
c) Tác dụng:
Insulin làm hạ glucose máu, tăng sử dụng glucose ở cơ. Nó thúc đẩy tổng hợp
glycogen và chuyển glucid thành lipid làm giảm phóng thích glucose từ gan. Insulin
thúc đẩy đổng hoá protid bằng cách làm cho amino acid nhập dễ dàng vào các tế
bào để tạo thành protein [2 ].
d) Cơ chế tác dụng:[4]
Hiện nay người ta đã chứng minh là insulin làm cho glucose dễ nhập vào tế
bào. Insulin gắn vào Receptor đặc hiệu ở màng tế bào, quá trình này sẽ hoạt hoá
Tyrosin kinase đặc hiệu của Receptor ở trong tế bào. Và kinase này lại hoạt hoá liên
tiếp các protein kinase khác, bằng phản ứng phosphoryl hoá. Cuối cùng những /';■
enzym này có thể phosphoryl hoá nhiều enzym quan trọng khác như glucokinase,
glycogen synthetase .Theo Bandle, đầu tiên có lẽ insulin làm giảm các acid béo
chưa được este hoá ở huyết tương nên tế bào chuyển sang sử dụng nhiều glucose
làm giảm lượng glucose trong máu.
e) Chỉ định:
- Bệnh đái tháo đường nhóm I và các biến chứng của bệnh đái đường: chỉ
dùng insulin khi chế độ ăn giảm glucid mà không làm hết được glucose trong nước
tiểu. Đối với bệnh đái tháo đường thể gầy (người trẻ) insulin máu gần như mất hẳn
thì chỉ định insulin là bắt buộc.
7
- Nôn, trẻ gầy yếu kém ăn: dùng phối hợp với glucose.
- Gây sốc insulin (làm cơn hạ glucose máu) để chữa một số bệnh tâm thần
kinh.
g) Chế phẩm:

- Insulin thường: ống 5, 10, 20 đơn vị quốc tế. Lọ 5,10 ml chứa 20, 40 đơn vị.
Loại này tác dụng nhanh nhưng ngắn, phải tiêm nhiều lần trong ngày, thường dùng
trong cấp cứu.
- Insulin chậm: insulin protamin, insulin kẽm, insulin protamin kẽm, insulin
Subtosan, mỗi lọ 5,10 ml có 40 đơn vị. Loại này tác dụng chậm nhưng lâu, sau 3-6
giờ mới có tác dụng tối đa, nhưng 24 giờ sau mới hết tác dụng. Loại này dùng cho
bệnh nhân đái đưòng nhiều về ban ngày và ban đêm.
Liều lượng insulin thường dựa vào lượng glucose đái ra trong 24 giờ. Trung
bình bệnh nhẹ dùng 20 đơn vị insulin/24h. Bệnh vừa dùng 20-40 đơn vị/24h. Bệnh
nặng trên 50 đơn vị insulin/24h.
Mới đây ở Mỹ các nhà Bào chế đã nghiên cứu và đưa ra thử nghiệm dạng bào
chế mới của Insulin, đó là dạng khí dung để xịt. Rất tiện sử dụng cho bệnh nhân vì
bệnh nhân có thể tự sử dụng mà lại không gây đau đớn mỗi khi phải tiêm insulin
như trước.
2
.2.2. Các thuốc đái đường dùng uống.
Nhiều dẫn xuất có tác dụng hạ đường huyết được đưa vào cơ thể bằng đường
uống, nhưng nói chung chúng đều thuộc hai nhóm lớn là: Sulfonylure và biguanid.
2.2.2.1. Dẫn xuất biguanid
a) Đại cương
Chất đầu tiên thuộc biguanid tìm thấy có tác dụng hạ đường huyết là Metformin vào
năm 1948. Dẫn xuất biguanid có công thức chung như sau:
Bảng 1: Các thuốc thuộc dẫn chất biguanid.
R1"- N - C-NH- G- NH,
R2y II II
NH NH
TT
Tên thuốc
Ri
r 2

1 Metformin
-ch 3
m
u
1
2 Buformin -H
n-C4H9
3
Phenformin -H
-CH2-CH2-C6H5
8
Trong nhóm biguanid gồm có Metformin, Phenformin và Buformin.
b) Cơ chế tác dụng:
Chúng không gây hạ đường huyết ở người bình thường,làm tăng tác dụng của
insulin và đối kháng với tác dụng của những chất kháng insulin. Chúng không kích
thích tiết insulin như sulfamid chống đái đưòng nhưng gây giảm glycogen ở gan,
giảm phosphoryl hoá, giảm sử dụng lactat, giảm dự trữ mỡ [2]. Nếu dùng lâu dài và
liều cao sệ gây ra một số rối loạn như đau đầu, giảm hô hấp, toan huyết.
c) Cách dùng:
Tác dụng chính là để dùng cho các bệnh nhân đái đường thuộc nhóm II mà
chế độ ăn giảm calo không thể giải quyết được. Dùng trong những trường hợp đã
kháng lại các thuốc thuộc nhóm Sulfonylure. Không dùng khi có ceton niệu, khi có
bệnh gan và thận.
- Phenformin (Phenetyl biguanid) 0.05-0.15 g/ngày.
- Metformin (dimetyl biguanid) 1-3 g/ngày chia nhiều lần.
2.2.22. Suựamid chống đái tháo đường
a) Đại cương
Khái niệm sulfamid chống đái tháo đường xuất hiện từ năm 1942, sau khi
Laubatiere thử nghiệm một loại sulfamid kháng khuẩn trên bệnh nhân thương hàn
thấy có dấu hạ đường huyết. Nhưng mãi tới năm 1955 người ta mới thực sự tìm ra

những chất có tác dụng điều trị thuộc nhóm dẫn xuất benzen sulfonylure với các gốc
ankyl có công thức chung là:
Chất đầu tiên được đưa vào điều trị là carbutamid (R|=-NH2,R=n-C4H9) được
dùng điều trị bệnh đái tháo đường dưới dạng thuốc uống vào năm 1955. Sau nhiều
năm nghiên cứu người ta thấy rằng không nhất thiết phải có nhóm -NH2 gắn với
nhân thơm và khi thay nhóm -NH2 bằng nhóm -CH3, C1 hay một nhóm thế khác thì
vẫn có tác dụng tốt và độc tính giảm đi [3].
b) Cơ chế tác dụng của các suựamid hạ đường huyết [5]
9
Các sulíamid hạ đường huyết loại dẫn xuất sulfonylure đều có chung tác
dụng sau:
- Tác dụng làm giảm đường huyết thông qua tuỵ tạng bằng cách kích thích tế
bào p của tiểu đảo Langerhans bài tiết ra insulin nội sinh.
- Hoạt hoá insulin giúp gan dự trữ glucogen.
- ức chế men insulinase (men ở gan) vì men này có tác dụng gây giáng hoá
insulin thành những proíid không hoạt động.
- Kích thích giải phóng somatostatin, chất này có tác dụng ức chế giải phóng
glucagon và hạ đường huyết.
c) Phân loại các sulỷamid hạ đường huyết [5]
Cho đến nay có rất nhiều sulfamid hạ đường huyết đã được khám phá và đưa
vào điều trị. Dựa vào thời gian duy trì tác dụng (nhanh hoặc kéo dài) và liều dùng
mà người ta chia sulfamid hạ đường huyết thành hai thế hệ, thế hệ một và thế hệ hai.
Các sulýamid hạ đường huyết thế hệ một gốm có: carbutamid, tolbutamid,
phenbutamid, metabutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, acetohexamid,
metahexamid, tolazamid.
Các su/amid hạ đường huyết thế hệ hai cũng là các dẫn xuất của sulfonyl ure
có công thức tổng quát giống như sulíamid hạ đường huyết thế hệ thứ nhất nhưng
được tìm ra trong thập kỷ 70 và đầu thập kỷ 80, nó bao gồm các phân tử có cấu trúc
nhóm thế phức tạp hơn, có mạch cacbon dài hơn, có hiệu lực tác dụng mạnh hơn, và
tác dụng kéo dài hơn nên thường mỗi ngày chỉ phải uống một lần. Các sulỷamid hạ

đường huyết thế hệ hai gồm có glypinamid, gliclazid, glibonurid, glyburid, glipizid,
glisoxepid, gliquidon.
' Trong số các sulfamid hạ đưòng huyết liệt kê ở trên trong cả hai thế hệ thì
tolbutamid, chlorpropamid và glyburid (glibenclamid) hiện đang được sử dụng phổ
biến nhất trong điều trị bệnh tiểu đường ở nước ta.
d) Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ các sulỷamỉd chống đái tháo đường [20].
Sulfamid chống đái tháo đường được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn khi
uống. Trong huyết tương chúng liên kết một phần với protein và được phân bố hầu
như khắp các khu vực ngoại bào. Nhưng do cấu trúc của chúng khác nhau nên tốc
10
độ hấp thu, chuyển hoá và thải trừ của chúng không giống nhau. Do đó cường độ và
thời gian tác dụng cũng khác nhau. Kết quả so sánh được trình bầy trong bảng 2.
Bảng 2. So sánh khả năng hấp thu, thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu,
thời gian thải trừ hoàn toàn, liều dùng và liều chết của một sô' suựonylure được
dùng phổ biến trong điều trị [18].
Tên khoa học Biệt dược
Trình
bầy
(mg)
Hấp
thụ
(%)
Thời
gian
đạt
c
^max
(giờ)
Thời
gian

thải
100%
(h)
Liều dùng
(mg/ngày)
Liều
chết
(g/kg)
Carbutamid
Nadisan 500 100 2 3-4 500-1000
9.7
Tolbutamid Diabetol 500 89 3 48
500-1000 25
Chlorpropamid Diabinese 250 100
2-4
18
125-500 15
Glibenclamid Daonil
Manilin
5
45 2 15 2.5-15 15
*Tolbutamid: được hấp thu nhanh, sau khoảng 3 giờ đạt nồng độ tối đa
trong máu, chuyển hoá nhanh ở gan thành hydroxy và cacboxy tolbutamid; thải trừ
nhanh qua thận nên tác dụng ngắn, cần uống 2-3 lần trong ngày.
Liều dùng bắt đầu: 3g/ngày. Liều các ngày sau 2g/ngày. Khi đường huyết trở
lại bình thường (dưới 1.3g/l máu) thì duy trì ở mức 0 .5-1.5g/ngày.
*Chlopropamid: Hấp thu chậm, tác dụng tối đa đạt sau 10 giờ không bị
chuyển hoá, thải trừ nguyên vẹn qua thận, tác dụng kéo dài vài ngày.
Liều bắt đầu: 0.5 g/ngày, Liều duy trì: 0.1 g/ngày.
*Glibenclamid: nồng độ tối đa đạt sau 2 giờ, tác dụng kéo dài khoảng 15

giờ. Tốc độ chuyển hoá tăng dần theo thời gian dùng thuốc, vì vậy điều trị lâu dài
tác dụng của nó bị giảm dần. Khi rối loạn chức năng gan và thận tốc độ chuyển hoá
và thải trừ giảm đi.
Liều bắt đầu 1.25-7.5 mg/ngày, chia vài lần.
11
e)Tác dụng phụ của sulfamid chống đái đường:
Sulfamid chống đái tháo đường nói chung ít độc, nhưng khi dùng lâu dài và
liều cao chúng có thể gây một số tác dụng phụ. Tác dụng độc hại của chúng đều
giống nhau, chỉ khác nhau về mức độ biểu hiện và tỷ lệ gặp. Chúng có thể gây ra các
hiện tượng sau:
- Tăng tiết dịch vị: nóng cổ, buồn nôn, đau bụng, ỉa chảy hiện tượng này có
thể xảy ra ồ 50% bệnh nhân. Khi đó cần phải giảm liều, ăn nhẹ, uống các thuốc
kháng acid.
- Rối loạn chức năng thần kinh trung ương: lẫn lộn, chóng mặt, mệt mỏi.
- Suy tuyến giáp.
- Thiếu máu tiêu huyết do ảnh hưởng đến enzym ở hồng cầu.
- Giảm bạch cầu hạt, vàng da, ứ mật với những triệu chứng ban đầu sốt, khó
chịu, phát ban, các rối loạn này trầm trọng và thường xuất hiện ở 1-2 tháng đầu khi
dùng chlorpropamid.
f) Cách dùng:
*Sufonylure có một số ưu điểm so với insulin là:
- Có thể dùng uống trong khi insulin phải tiêm.
- Hiện tượng kích thích giải phóng insulin của sulfonylure tương tự như một
quá trình sinh học bình thường.
- ít phản ứng dị ứng: thường những bệnh nhân dị ứng với insulin ngoại ìai
(lấy từ động vật) có thể dùng sulfonylure dễ dàng.
*Sulfonylure chỉ dùng cho các trưòng hợp sau:
- Những bệnh nhân cần thiết phải dùng một liều tấn công và thường trên 40
tuổi.,
- Những trường hợp đái đường mới được chuẩn đoán hay đã bị dưới 10 năm.

- Không có tiền sử nhiễm ceton hay những triệu chứng nặng của bênh đái
đường như sút cân nhiều, đái nhiều, uống nhiều.
- Có kèm theo một số biến chứng như nhiễm trùng, suy tuỵ, cường adrenalin.
Khi dùng thuốc không được dừng đột ngột mà phải giảm dần liều.
12
g) Một số nghiên cứu khác liên quan đến chlorpropamid và dẫn xuất sulfamid hạ
đường huyết.
Mặc dù các sulfamid hạ đường huyết đã được đưa vào sử dụng trong điều tri
bệnh tiểu đường từ gần nửa thế kỷ nay nhưng những khám phá về nó không ngừng
được các nhà nghiên cứu quan tâm. Chỉ tính riêng chlorpropamid từ năm 1987 đến
nay qua hệ thống Medline đã có trên 160 bài báo nghiên cứu liên quan tới nó về cơ
chế tác dụng [29.39], về tương tác của chlorpropamid với các thuốc khác [23,28], về
dược động học [37], về độc tính [31], về ảnh hưởng khác nhau của thuốc đến lứa
tuổi [40], về ảnh hưởng của thuốc tói HbAị trong quá trình sử dụng [26], về so sánh
hiệu lực tác dụng của một số thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylure [17], về tác dụng của
sulfamid hạ đường huyết đến sự dung nạp rượu [35], về một số sinh khả dụng và
sinh dược học [33]
2.2.3. Một số thuốc khác có tác dụng hạ đường huyết.
Ngày nay trên thị trường xuất hiện một số thuốc mới có tác dụng gây hạ
đường huyết.
a) Acarbose (glucobay,) thuốc có tác dụng ức chế glucosidose ở dìa bàn chải
niêm mạc ruột non. Ngoài ra còn ức chế các enzym thuỷ phân đường đa ỏ ruột, đo
v
ậy làm giảm hấp thu glucose gây hạ đường huyết.
b) Ciglitazon. Có tác dụng hạ đường huyết do tăng cường chuyển hoá
glucose, phát triển số lượng receptor của Insulin ở màng tế bào.
c) Benfluorex. (Mediator) thuốc có tác dụng tạo thuận lợi cho sự xâm nhập và
sử dụng glucose ở tế bào, không tác dụng trên sự bài tiết Insulin ngoài ra còn tác
dụng giảm lipid máu. Thuốc dùng để hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng trong bệnh đái tháo
đường [13]

- Ngoài ra bệnh đái tháo đường còn được chẩn trị theo quan điểm của y học
cổ truyền. Theo lý luận của y học cổ truyền thì đái tháo đường (tiêu khát, đường trĩ)
phát sinh do âm hư- thận âm hư, tỳ vị âm hư, phế âm h ư - , do ăn uống không điều
độ, do tinh chí căng thẳng. Cũng chính nhờ lý luận này mà y học cổ truyền đưa ra
các bài thuốc, vị thuốc có tác dụng bổ âm, thanh nhiệt, sinh tân, để điều trị rất tốt
bệnh đái tháo đường. Ngày nay nhân dân ta đã kế thừa và phát hiện rất nhiều bài
13
thuốc và vị thuốc có tác dụng phòng và điều trị bệnh tiêu khát rất tốt như: Thạch cao
tri mẫu nhân sâm thang, Bạch hổ gia nhân sâm thang, Lục vị địa hoàng hoàn Các
vị thuốc như: Nhân sâm, kỳ tử, cúc hoa, hà thủ ồ, tang thầm cũng được sử dụng
khá phổ biến trong phòng và điều trị bệnh đái tháo đường [8].
2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TổNG HỢP.
2.3.1. Phương pháp chung để điều chế các sulfamid hạ đường huyết [5].
Nhìn chung, việc điều chế các sulfamid hạ đường huyết được thực hiện bằng
những phản ứng cổ điển. Quá trình điều chế tổng quát có thể thực hiện trong 4 hoặc
5 bước (chỉ các hợp chất chứa nhóm amino trong nhân thì phải thêm bước thứ 5 là
thuỷ phân để loại nhóm bảo vệ).
Sau đây là các bước phản ứng đó:
- Bước thứ nhất là chlorosulfon hoá để được dẫn xuất sulfonyl Chlorid.
- Bước thứ hai là Sulfonamid hoá dẫn xuất sulfonyl Chlorid bằng amoni
hydroxyd.
- Bước thứ ba là cho Sulfonamid tác dụng vói ure để tạo sulfonylure hoặc với
etyl chlorofomiat để tạo dẫn xuất sulfonyl uretan.
HS03C1
NH40H
H
S02 C1
R l NH2 CONH2 r^ / Y -S O 2 NHCONH2
SO2 NHCOOC2 H5
-Bước thứ tư là cho các dẫn xuất sulfonyl ure họăc sulfonyl uretan này phản

ứng với amin tương ứng để tạo ra dẫn xuất các alkyl arylsulfonyl ure.
-Bước thứ năm là thuỷ phân trong dung dịch NaOH hoặc HC1 loãng (nếu R|
là NHAc) để loại nhóm bảo vệ.
V \
-so 2 n h c o n h 2
R2-NH2
Rr
-SO2 NHCONHR.
-SO2 NHCOOC2 H5 R2~NH2 » R,
SO2 NHCONHR2
14
Cũng có thể tiến hành các quá trình điều chế này bằng cách cho các
sulfonylamid (sản phẩm của bước thứ hai) phản ứng trực tiếp vói akyl isocianat
(R-NCO) để được ngay sản phẩm của bước thứ tư.
R1
/ / \
SO2NH2
0 = C =N —R2
* . R 1-
/ ^
OoNHCONHR;
Với các phương pháp tổng quát này, người ta có thể điều chế được các
sulfamid hạ đường huyết: Carbutamiđ, tolbutamid, phenbutamid, chlorpropamid,
tolcyclamid, tolazamid.
2. 3.2. Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid.
Cho đến nay có nhiều công bố đưa ra các phương pháp tổng hợp
chlorpropamid từ những nguyên liệu khác nhau.
Chlorpropamid đầu tiên được F.J.Marshall và cộng sự [36] điều chế ra vào
năm 1958 đi từ p-chlorobenzensulfonamid qua hai bước là cho tác dụng với etyl
chloroformiat để được etyl p-chlorobenzensulfonycarbamat, tiếp đó cho hợp chất

này ngưng tụ với muối Sulfat của n-propylamin trước hết
ờ 80°c sau đó ở 110-120°c
dưói áp suất giảm ở 5 mmHg trong 6 giờ để thu được sản phẩm với hiệu suất 33%.
CICOOC2H5
P-C1-C6H 4-S0 2NH2 ____
__
___
► p-C1-C6H4-S02NHC00C2H5 — ►
hổi lưu
C3H7NH2

— —


► p-CIC6H4-S02NHC0 NHC3H7
5mmHg/110-120°C
Ba năm sau, vào năm 1961 Cech.J. [19] công bố bằng sáng chế tổng bợp
chlorpropamid bằng phản ứng giữa p-chlorobenzensulfonamid với
CH3CH2CH2CONH2 trong NaOH và Br2 sau khi acid hoá thu được chlorpropamid
với hiệu suất 60%.
P-CI-C6H4-S0 2NH2 + NH2COC3H7

► p-CI-C6H4-S02NHC0NhC3H7
Năm 1966 V.J. Bauer và cộng sự [15] điều chế chlorpropamid bằng cách cho
natri p-chlorobenzensulfinat tác dụng với propylcarbamoyl azid ở 120°c, hiệu suất
thu được chỉ 1%.
p-CI-C6H4-S02Na + N3CONHC3H712QO(V P-CI-C6H4-SO2NHCONHC3H7
15
Năm 1968 Y. Kodama và cộng sự công bố một bằng phát minh [32] về việc
điều chế sulfamid hạ đường huyết trong đó có chlorpropamid bằng cách cho dẫn

xuất dichlormetylen p-chlorobenzensulfonamid tác dụng với n-propylamin ở 10-
14°c tiếp đó là thuỷ phân ở 0°c hiệu suất thu được 86 %.
P-CIC6H4-S0 2N=CCI2 - - - - - - »p-C IC6 H4-SO2 NHCONHC3H7
2.H2O
Năm 1971 một nhóm nghiên cứu của Ân độ [22] đã điều chế chlorpropamid
đi từ sulfonylamid bằng cách: trước hết cho hợp chất này tác dụng với propylure để
tạo ra l-(p-amino benzensulfony) 3-propylure, sau đó bằng phản ứng diazo hoá để
chuyển nhóm amino thành nhóm chloro trong chlopropamid.
NH2 CONHC3 H7
P-NH2C6H4-SO2NH2 — P-NH2C6H4-SO2NHCONHC3H7

►
NaN02/HCI^ p.Q|N2C6H4-S02NHC0NHC3H7

►
CuC'2/A> P-CÌC6H4-SO2NHCONHC3H7
2.3.3. Điều chế một sô nguyên liệu trung gian
2.3.3.1. p-chlorobenzensulfonyl chlorid.
Việc điều chế các arylsulfonyl Chlorid có nhân thơm hoạt hoá loại trung bình
được mô tả tổng quát [16] là cho 1 mol hợp chất nhân thơm phản ứng với 3 mol acid
chlorosulfonic ở 0 - 5°c sau đó tiến hành ở nhiệt độ phòng cho tói lúc kết thúc việc
giải phóng ra khí HC1. p-chlorobenzensulfonyl chlorid điều chế được có độ chảy
53°c hiệu suất 60%.
CI-C6H5 + CISO3H

► P-Q3H4SO2CI + HCI
Một phương pháp khác để điều chế các arylsulfonyl Chlorid nữa cũng được
mô tả [16] là cho dẫn xuất acid arylsulfonic hoặc muối của chúng tác dụng với
POCI3 hoặc PC15 ở trên nhiệt độ 110-120°c.
A 1 SO3X POCI3 hoạc PCIS ^ A r S 0 2Cl (X = H 2N a)

2.33.2. p-chlorbenzensulfonamid.
Theo [16] các arylsulfonamid được điều chế bằng cách cho dẫn xuất
arylsulfonyl Chlorid tác dụng với amoni hydroxyd đặc thừa hoặc với amoni carbonat
ở 50 - 70°c.
C1-C6H4S02C1 + NH4OH

-* C1-C6H4S02NH2 + NH4C1
16
2.3.3.3. Điều chê một số dẫn xuất thế ở vị trí para của benzensulfonylure.
Trong tổng hợp Carbutamid J.R.Geigy [25] cho p-nitrobenzensulfonyl
chlorid tác dụng với ure để được p-nitro benzensulfonylure.
P-N02-C6H4-S02CI + NH2CONH2

► p-N02-C6H4-S02NHC0NH2
S. J. Das. Gupta [21] thì cho p-acetylaminobenzensulfonamid tác dụng với
ure trong sự có mặt của kalicacbonat để được p-acetylamino benzensulfonylure.
AcNH-C6H4-S02NH2 + NH2CONH2 K2C° 3 AcNH-C6H4-S02NHC0NH2
L. Mastin [34] điều chế p-aminobenzensulfonylure bằng cách cho
sulfanylamid tác dụng với ure ờ 130-140°c.
p-NH2-C6H4-S02-NH2 + NH2CONH2 l3adiíM>p-NH2-C6H4-S02NHC0NH2
I.M. Kharag và cộng sự [30] điều chế p-toluensulfonyl ure trong tổng hợp
tolbutamid bằng cách cho p-toluensulfonamid tác dụng với ure trong sự có mặt của
NaOH ờ nhiệt độ nung nóng 130°c sau 2 giờ.
p-CH3C6H4S 02NH2 + NH2CONH2 »2±!g$. p-CH3C6H4S 02NHC0NH2
Alois Novacek và các cộng sự [14] để điều chế được p-
acetylaminobenzensulfonylure đã cho p-acetylaminobenzensulfonyl chlorid tác
dụng với hỗn hợp nitơ vôi và natri cacbonat trong nước ỏ 20 - 25°c, sau đó dùng
H
20 2 để ôxy hóa hợp chất tạo thành ở nhiệt độ 40 - 45°c thì thu được sản phẩm.
CaCN2+Na2C03

P-AcNH-C6H4-S0 2CI

-
► p-AcNH-C6H4-S0 2NNaCN —►
p-AcNH-C6H4-S0 2NHC0 NH2
Strrogrrdzkie- Zaklady [38] điều chế p-toluensulfonylure bằng cách cho p-
toluensulfonylchlorid tác dụng vói dung dịch 5% CaCN2 ở môi trường acid, sản
phẩm thu được cho tác dụng với HC1 đặc ở nhiệt độ dưới 20°c sau đó tăng nhiệt độ
phản ứng lên 70 - 75°c trong 4 giờ thu được sản phẩm p-toluensulfonylure .
2p-CH3-C6H4-S02CI + Ca(NHCN)2

-(p-CH3C6H4-S02NCN)2Ca +2H3I
(p-CH3C6H4-S0 2 NCN)2Ca P-CH3C6H4-SO2NHCONH2
Das Grupta [21] đã tổng hợp p-amino benzen sulfonylure bằng cách cho
17 \
p-amino benzensulfonamid đun hồi lưu với kaliisocyanat trong Etanol. Sau đó acid
hoá bằng dung dịch HC1.
P-NH2-C6H4-S0 2NH2 1 KCNO/EtỌH^ p-NH2-C6H4-S0 2NHC0 NH2
2. HCI
2.3.3.4. Điều chế một số dẫn chất ở vị trí p-alkyỉbenzensulfonyl carbamat.
Trong tổng hợp các sulfamid hạ đường huyết là dẫn chất của arylsulfonylure
ngưòi ta còn có thể đi qua các nguyên liệu trung gian khác là dẫn chất p-
arylsulfonylcacbamat.
Khi tổng hợp các N-arylsulfonylcarbamat Marshall và cộng sự [36], cho các
arylsulfonamid tác dụng với etyl clorofomiat ở nhiệt độ hồi lưu của aceton với sự có
mặt của KHC03. Sau khi kết thúc phản ứng, lọc lấy chất rắn hoà tan trong nước,
cuối cùng acid hoá trở lại bằng dung dịch HC1 thì thu được sản phẩm là các N-
arylsulfonylcarbamat.
KHC03|
R-C6H4S02NH2 + CICOOCÄ Aceton R-C6H4-S0 2NKC0 0 C2H5

R-C6H4-S02NHC00C2H5 .
Phần III - Tlẵực N G H IỆ M , K Ế T Q U Ả V À B À N LU ẬN
3.1. LựA CHỌN PHƯƠNG PHÁP
Những năm trưóc đây nhóm nghiên cứu tổng hợp hoá dược của Bộ môn công
nghiệp dược cũng đã tổng họfp hai thuốc hạ đưòng huyết dẫn xuất của N-alkyl, N-
arylsulfonylure là Tolbutamid và Carbutamid bằng nhiều phương pháp khác nhau
[6 ]. Qua khảo sát đó cho thấy phương pháp tổng hợp đi qua hợp chất trung gian N-
arylsufonylure là thuận lợi hơn cả bởi các quá trình điều chế này không phải đi qua
các phản ứng đòi hỏi phải thực hiện trong những điều kiện ngặt nghèo (nhiệt độ quá
cao, trong chân không hay áp suất lớn), hoá chất không cần tới những thứ đắt tiền
khó kiếm, hiệu suất các phản ứng tương đối cao, nói chung các điều kiện phù hợp
với hoàn cảnh nghiên cứu và sản xuất của nước ta. Theo phương pháp chung này thì
việc tổng hợp sẽ đi qua các hợp chất trung gian arylsulfonyl Chlorid, arylsulfonamid,
N-arylsulfonylure, và bước cuối cùng là cho các N-arylsulfonylure tương ứng này
tác dụng với n-butylamin để được Tolbutamid (1) và Carbutamid (2).
Sau khi nghiên cứu các tài liệu đã công bố cụ thể về tổng hợp Clopropamid
(3) cũng như các phương pháp chung để tổng hợp các sulfamid hạ đường huyết thế
hệ I thuộc dẫn xuất sulfonylure, cân nhắc những khó khăn và thuận lợi của từng
phương pháp và thực tế các hoá chất cho phép có được, cũng như các kinh nghiệm
đã có trong tổng hợp Tolbutamid và Carbutamid của nhóm nghiên cứu, chúng tôi dự
kiến sẽ thực hiện việc tổng hơp Chlopropamid (3) theo hai con đường: Thứ nhất là
qua hợp chất trung gian metyl p-chlorobenzensulfonyl carbamat (9) theo phương
pháp của F. J. Marshall [36] và con đường thứ hai là đi qua hợp chất trung gian p-
chlorobenzensulfonylure (7) theo kiểu như tổng hợp Tolbutamid hoặc Carbutamid
1 x= c h 3
2.X=NH2
19
mà nhóm nghiên cứu trước đây đã làm [6 ], nhưng trong các tài liệu công bố về việc
tổng hợp chlopropamid chưa thấy đề cập.
Mục tiêu thực nghiệm chính của bản khoá luận này là khảo sát để điều chế

các hợp chất trung gian làm nguyên liệu tổng hợp chlopropamid là: p-chloro
benzensulfonylchlorid(5),p-chlorobenzensulfonamid(6),p-chlorobenzensulfonylure
(7), metỵl p-chlorobenzensulfonylcarbamat (9), và nếu còn thời gian thì thử nghiệm
phản ứng tổng hợp chlopropamid (3).
Các quá trình tổng hợp này có thể quan sát trong sơ đồ phản ứng sau:
C h / V h
HSO3CI V-Jr
4
C ^ y S 0 2CI CaCN2/H20 ( c H ^ y ~ S 0 2N C N ) 2Ca
5 8 1.HCI
NH4OH 2,H20/t°C
T
c l^ y S Q2NH2 NH2CONH2 ^ C I - ^ ^ S 0 2NHC0NH2
6 7
v CICOOCH3 v 11-C3H7NH2
C H ^ SO2NHCOOCH3 C (- ^ ~ ỷ - S 0 2NHCONHC3H7
I 9
__________
n-C3H7NH2
______
_ J 3
3.2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.2.1. Điều chế p-chloro benzensulfonyl Chlorid (5) [16].
Để thu được p-chlorobenzensulfonyl chlorid (5) chúng tôi cho clorobenzen
(4) tác dụng với acid chlorosulfonic.
a^-H + HSO3CI °'5°c > C1h^ y S 0 2Cl+H20
4 5
20
Phản ứng được tiến hành ở 0 - 5°c sau đó nâng dần nhiệt độ lên từ 30 - 45°c
và khuấy trong những khoảng thời gian khác nhau như ở cột D bảng 3 cho đến khi

HC1 ngừng thoát ra. Kết quả cho thấy phản ứng đạt hiệu suất cao nhất khi thực hiện
ở nhiệt độ 35 - 40°c trong thời gian 2 giờ. (xem mẻ 4 bảng 3).
ở phản ứng trên vì acid chlorosulfonic dễ bị thuỷ phân tạo thành acid
chlohydrịc và acid sulfuric khi gặp ẩm, do vậy phản ứng cần thực hiện trong điều
kiện khan nưóc và phải dùng lượng acid chlorosulfonic thừa ít nhất là hai lần trên cơ
sở phản ứng sau:
C6H5CI + HSO3CI ► CIQ3H4SO2CI + H20
H20 + HSO3CI

*• hfeS0 4 + HCI
C6H5CI + 2 HSO3CI

► CIQ3H4SO2CI + H2SO4 + HCI
Qua tham khảo tài liệu [6 , 16] cũng như kinh nghiệm khi làm các phản ứng
sulfonchloro hoá chúng tôi thấy sử dụng tỷ lệ mol thích hợp cho phản ứng này là
1: 3 (cho hiệu suất 72.86% - mẻ 4 bảng 3).
Sau khi kết thúc phản ứng để tách sản phẩm ra khỏi hỗn hợp chúng tôi đổ từ
từ hỗn hợp phản ứng vào đá đập vụn và duy trì ở nhiệt độ 0 - 5°c thu được tủa sản
phẩm thô 5 , lọc rửa tủa bằng nước đá. Sản phẩm này có thể sử dụng luôn cho giai
đoạn sau mà không cần phải tinh chế. Tuy nhiên để có sản phẩm khan nước và sạch
hơn thì có thể tinh chế như sau:
Hoà tan sản phẩm thô 5 trong đổng lượng chloroform, gạn loại nước dịch
chloroform được làm khan bằng Na2S04 sau đó cất loại dung môi, cắn thu được
được kết tinh lại trong n.hexan. Sản phẩm thu được có độ chảy 46 - 51°c. So với tài
liệu [16] là 53°c thì chưa mẫu nào đạt được, điều này hoàn toàn hợp lý vì khi chạy
sắc ký lóp mỏng với hệ dung môi khai triển là n.hexan: aceton = 9.5: 0.5 luôn thấy
hai vệt với Rf = 0.83 và 0.30. Théo chúng tôi chất có Rf = 0.83 là 4.4 dichloro
biphenyl sulfon (5a) còn chất có Rf = 0.30 là sản phẩm 5. Chúng tôi đã thử kết tinh
phân đoạn trong nhiều loại dung môi khác nhau song vẫn chưa tách được riêng từng
chất do vậy việc tách loại này chúng tôi để đến giai đoạn sau hơn nữa hợp chất 5a

21