nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline chalcone

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN




PHAN PHÚ BÌNH




NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT
ISOQUINOLINE - CHALCONE


LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH: HÓA HỌC




2013


TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN


PHAN PHÚ BÌNH



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT
ISOQUINOLINE - CHALCONE


LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH: HÓA HỌC

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS.TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ


2013
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC

Năm học 2013-2014
Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT
ISOQUINOLINE – CHALCONE”

LỜI CAM ĐOAN

Cần thơ, ngày tháng năm 2013


Phan Phú Bình

Luận văn tốt nghiệp đại học
Chuyên ngành: Hóa Học

Đã bảo vệ và được duyệt
Hiệu trường:……………………………………
Trưởng Khoa:…………………………………

Trưởng Chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn


PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC


Hội đồng chấm luận văn đã phê duyệt luận văn với đề tài:
“NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT
ISOQUINOLINE-CHALCONE”
Do sinh viên Phan Phú Bình, chuyên ngành Hóa Phân Tích – Khóa 36
thực hiện và báo cáo trước hội đồng vào ngày tháng năm 2013.
Cần thơ, ngày tháng năm 2013
Chủ tịch Hội đồng

Xác nhận của Khoa Khoa học Tự nhiên


TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
BỘ MÔN HÓA HỌC


Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành Hóa Phân Tích với đề tài:
“NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT
ISOQUINOLINE-CHALCONE”
Do sinh viên Phan Phú Bình thực hiện.
Kính chuyển lên Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp.

Cần thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ hướng dẫn




PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê


Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
Bộ môn: Hóa Học Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

1. Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
2. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone
3. Sinh viên thực hiện: Phan Phú Bình MSSV:2102229
Lớp Hóa Học – Khóa 36
4. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:


b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
 Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:


d. Kết luận, đề nghị và điểm:


Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ hướng dẫn




Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa Học Tự Nhiên Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
Bộ môn: Hóa Học Cần Thơ, ngày tháng năm 2013

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN

1. Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
5. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone
2. Sinh viên thực hiện: Phan Phú Bình MSSV:2102229
Lớp Hóa Học – Khóa 36
3. Nội dung nhận xét:
a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:


b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
 Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:

 Những vấn đề còn hạn chế:

c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài:


d. Kết luận, đề nghị và điểm:


Cần Thơ, ngày tháng năm 2013
Cán bộ phản biện




LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân. Các số liệu và
kết quả trình bày trong luận văn tốt nghiệp là trung thực và chưa từng được ai công

bố trong bất kì công trình luận văn nào trước đây.

Tác giả


Phan Phú Bình


i

LỜI CẢM ƠN
Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều
kiến thức, kinh nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý
thầy cô và bạn bè. Qua đây, tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
- Cô PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học
Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ. Cô đã hướng dẫn tận tình và tạo mọi điều
kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài. Cô đã
dành thời gian quý báu, những kinh nghiệm quý giá cùng những tình cảm cao
đẹp của mình để truyền đạt kiến thức và những phương pháp cần thiết để xử lý
một vấn đề khoa học. Bên cạnh đó cô luôn động viên, an ủi giúp tôi vượt qua
mọi khó khăn. Tôi xin tri ân tất cả những điều tốt đẹp nhất cô dành cho tôi
trong suốt thời gian qua.
- Quí Thầy, Cô, bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường
Đại học Cần Thơ đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt luận văn của mình.
- Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn với tôi tại phòng thí
nghiệm hóa sinh 2, đặc biệt là anh Huỳnh Tiến Sĩ, chị Từ Thị Kim Cúc đã
giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình làm luận văn.
- Cha mẹ, các thành viên trong gia đình - những người thân yêu nhất
trong cuộc đời đã luôn sát cánh bên con trong những lúc khó khăn.
Cần Thơ, ngày 01 tháng 11 năm 2013

Phan Phú Bình



ii

TÓM TẮT

Phương pháp tổng hợp hai bước bao gồm ngưng tụ Stobbe-ghép vòng đã
được áp dụng thành công để tổng hợp cấu trúc khung quinoline và
quinolizinone từ tác chất ban đầu tương ứng là 3-pyridinecarbaldehyde và
2-pyridinecarbaldehyde. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, khi sử dụng tác
chất ban đầu là 4-pyridinecarbaldehyde, trải qua quá trình ngưng tụ Stobbe-
ghép vòng, tiếp theo là khử nhóm ethyl ester thành alcohol và oxy hoá nhóm
alcohol thành aldehyde, sản phẩm thu được là (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal với hiệu suất toàn bộ quy trình là 17,86 %. Kết quả này cho thấy
dường như sự hiện diện của dị nguyên tố nitrogen trong vòng pyridine cũng
ảnh hưởng nhất định đến tính chọn lọc lập thể của phản ứng ngưng tụ Stobbe:
đồng phân (Z)-olefine được tạo thành thay vì đồng phân (E). Điều này dẫn đến
sự ghép vòng tạo khung isoquinoline không thành công và thay vào đó là quá
trình decarboxyl hóa. Cấu trúc của sản phẩm (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal được xác nhận dựa trên các dữ liệu phổ nghiệm hiện đại bao gồm
1
H-
NMR,
13
C-NMR, COSY, DEPT, HMBC và HSQC.

Từ khóa: Phản ứng Stobbe, isoquinoline, decarboxyl hóa.




iii

ABSTRACT

A two steps synthesis methodology (Stobbe condensation then
cyclization) was successfully used to prepare quinolone and quinolizinone
structures starting from 3-pyridinecarbaldehyde and 2-pyridinecarbaldehyde,
respectively. However, in this study, when 4-pyridinecarbaldehyde was used,
through Stobbe condensation-cyclization sequence, then reduction of ethyl
ester to alcohol and oxidation of alcohol to aldehyde, (Z)-2-methyl-3-(pyridin-
4-yl)-propenal was obtained with a yield of 17.86% after all. This result shows
that the presence of nitrogen atom in pyridine ring may influence to the
stereoselectivity of the stobbe condensation: (Z)-olefine isomer was obtained
instead of (E) isomer. This lead to the unsuccessful cyclization to fome the
isoquinoline but the decarboxylation was observed. Structure of compound
(Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal was identified based on analysis of
modern spectroscopy data including 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, DEPT,
HMBC and HSQC.
Keywords: Stobbe condesation, isoquinoline, decarboxylation.



iv

MỤC LỤC

Trang
LỜI CẢM ƠN i
TÓM TẮT ii
ABSTRACT iii
MỤC LỤC iv
DANH MỤC CÁC BẢNG vi
DANH MỤC CÁC HÌNH vii
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT viii
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC x
1. Chương 1: GIỚI THIỆU 1
2. Chương 2: TÔNG QUAN TÀI LIỆU 3
2.1. Dẫn xuất isoquinoline 3
2.1.1. Giới thiệu chung 3
2.1.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp isoquinoline 4
2.1.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất isoquinoline 6
2.2. Dẫn xuất chalcone 10
2.2.1. Giới thiệu chung 10
2.2.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone 10
2.2.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone 11
2.3. Phản ứng ngưng tụ Stobbe 13
2.4. Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride 16
2.4.1. Khử bằng tác nhân lithium aluminium hydride (LiAlH
4
) 16
2.4.2. Khử bằng tác nhân sodium borohydride 16
2.5. Phản ứng oxy hóa alcohol 17
2.5.1. Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân PCC 17
2.5.2. Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân manganese (IV) oxide 19
2.6. Phản ứng ngưng tụ aldol 20
2.6.1. Giới thiệu 20

2.6.2. Cơ chế phản ứng aldol 21
3. CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
3.1. Phương pháp nghiên cứu 22
3.2. Phương tiện nghiên cứu 22
3.2.1. Dụng cụ và thiết bị 22
3.2.2. Hóa chất 23
3.2.3. Tinh chế một số hóa chất 23
3.3. Tổng hợp 24
3.3.1. Tổng hợp diethyl succinate 24
3.3.2. Tổng hợp (Z)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic (2’) 24
3.3.3. Tổng hợp (Z)-ethyl 2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enoate (3’) 24
3.3.4. Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) 25
3.3.5. Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 25
4. Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27
5. Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41
5.1. Kết luận 41


v

5.2. Kiến nghị 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO 42
PHỤ LỤC 46




vi

DANH MỤC CÁC BẢNG


Trang
Bảng 2.1: Hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang 6
Bảng 2.2: Các dẫn xuất isoquinoline và hoạt tính sinh hoc 7
Bảng 2.3: Các dẫn xuất chalcone và hoạt tính sinh học 12
Bảng 2.4: Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride 16
Bảng 4.1: Dữ liệu phổ
1
H-NMR của chất (3’) (R

=0,56; PE:EtOAc=1:4) 31
Bảng 4.2: Dữ liệu phổ
1
H-NMR của chất (4’) (R

= 0,3; PE : EtOAc = 1 : 4) 33
Bảng 4.3: Dữ liệu phổ
13
C-NMR và DEPT của chất (4’) (R

= 0,3;
PE : EtOAc = 1 : 4) 33
Bảng 4.4: Dữ liệu phổ
1
H-NMR của sản phẩm (5’) (R

= 0,5; PE:EtOAc=1:4)
36
Bảng 4.5: Dữ liệu phổ
13

C-NMR và DEPT của sản phẩm (5’) (R

= 0,5
PE:EtOAc = 1:4) 36
Bảng 4.6: Dữ liệu phổ COSY, HMBC, HSQC của sản phẩm (5’) (R

= 0,5
PE:EtOAc = 1:4) 37




vii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline 2
Hình 2.1: Quinoline và isoquinoline 3
Hình 2.2: Phản ứng tổng hợp 1-butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile
4
Hình 2.3: Phản ứng tổng hợp isoquinoline-4 fluoroalkylate 5
Hình 2.4: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang 5
Hình 2.5: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone dùng xúc
tác BF
3
.Et
2
O 10
Hình 2.6: Tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone 11
Hình 2.7: Tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone 11

Hình 2.8: Phản ứng ngưng tụ Stobbe 14
Hình 2.9: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe 14
Hình 2.10: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E 15
Hình 2.11: Cơ chế phản ứng khử ester bằng tác nhân NaBH
4
17
Hình 2.12: Oxy hóa (3,3-dimethyl-2-methylene-cyclohexyl)-methanol bằng
PCC

18
Hình 2.13: Oxy hóa 3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol bằng PCC 18
Hình 2.13: Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC 19
Hình 2.14: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO
2
theo Pratt và Van de
Castle 20
Hình 2.15: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO
2
theo Goldman 20
Hình 2.16: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO
2
theo Kwart và George
20
Hình 2.17: Cơ chế phản ứng cộng aldol trong môi trường kiềm 21
Hình 2.18: Cơ chế sự ngưng tụ aldol trong môi trường base và acid 21
Hình 4.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3b)
và 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate (3c) 27
Hình 4.2: Quy trình tổng hợp cấu trúc khung isoquinoline 28
Hình 4.3: Sắc ký lớp mỏng thu được sau phản ứng ngưng tụ Stobbe (PE :
EtOAc = 1 : 4) 28

Hình 4.4: Sản phẩm thu được sau phản ứng ngưng tụ Stobb 29
Hình 4.5: Sắc ký bản mỏng thu hỗn hợp được sau phản ứng ghép vòng có
R

=0,56 (3’) (PE : EtOAc = 1 : 4) 29
Hình 4.6: Sản phẩm (3’) 30
Hình 4.7: Sắc ký lớp mỏng tổng hợp (4’) (PE : EtOAc = 1 : 4) 31
Hình 4.8: Sản phẩm (4’) 32
Hình 4.10: Sản phẩm (5’) 34
Hình 4.4: Cơ chế phản ứng decarboxyl hóa 39
Hình 4.11: Quy trình tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal 40




viii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT


Ac
2
O Acetic anhydride
AcONa Sodium acetate
Cat. Xúc tác
Conc. Đậm đặc
COSY Correlation Spectroscopy
13
C-NMR Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance
CDCl

3
Deuterated chloroform
d Doublet
DEPT Detortionless Emhancement by Polarization
Transfer
DMA Dimethylamine
DMF Dimethylformamide
EtOAc Ethyl acetate
EtOH Ethanol
g Gam
Hz Hertz
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence
HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation
J Coupling constant
m Multiplet
MHz Megahertz
PCC Pyridinium chlorocromate
ppm Part per million
PE Petroleum ether
q quartet
R

Retention factor


ix

r.t Room temperature

Reflux Đun hoàn lưu
s Singlet
t Triplet
TLC Thin layer Chromatography
TQ Trung Quốc
t-BuOH tert-Butanol
t-BuOK Potassium tert-Butoxide
δ Chemical shift




x

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Trang

PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA CHẤT (3’) 46
Phụ lục 1.1: Phổ
1
H-NMR của chất (3’) 46
Phụ lục 1.2: Phổ
1
H-NMR (dãn rộng lần 1) của chất (3’) 47
Phụ lục 1.3: Phổ
1
H-NMR (dãn rộng) của chất (3’) 48
PHỤ LỤC 2: CÁC PHỔ CỦA 2-METHYL-3-(PIRYDIN-4-YL)-PROP-2-
ENOL 49
Phụ lục 2.1: Phổ

1
H-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’)
49
Phụ lục 2.2: Phổ
1
H-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-
2-enol (4’) 50
Phụ lục 2.3: Phổ
13
C-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’)
50
Phụ lục 2.4: Phổ
13
C-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-
2-enol (4’) 52
Phụ lục 2.5: Phổ DEPT của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) 53
Phụ lục 2.6: Phổ DEPT (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-
enol (4’) 54
PHỤ LỤC 3: CÁC PHỔ CỦA 2-METHYL-3-(PIRYDIN-4-YL)-PROPENAL.
55
Phụ lục 3.1: Phổ
1
H-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 55
Phụ lục 3.2: Phổ
1
H-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 56
Phụ lục 3.3: Phổ
13
C-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) . 57

Phụ lục 3.4: Phổ
13
C-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 58
Phụ lục 3.5: Phổ DEPT của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 59
Phụ lục 3.6: Phổ COSY của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 60
Phụ lục 3.7: Phổ COSY (dãn rộng lần 1) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 61
Phụ lục 3.8: Phổ COSY (dãn rộng lần 2) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 62
Phụ lục 3.9: Phổ HMBC của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 63
Phụ lục 3.10: Phổ HMBC (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 64
Phụ lục 3.11: Phổ HMBC (dãn rộng lần 2) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 65
Phụ lục 3.12: Phổ HSQC của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) 66
Phụ lục 3.13: Phổ HSQC (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-
propenal (5’) 67
Phụ lục 3.14: Phổ MS (positive) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal
(5’) 68


xi

Phụ lục 3.15: Phổ MS (negative) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal
(5’) 69
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 1

1. Chương 1

GIỚI THIỆU
Nhu cầu của con người về các loại thuốc kháng khuẩn, kháng viêm,
kháng oxy hóa, kháng ung thư,… trên thế giới ngày càng tăng. Vì vậy, các nhà
khoa học trên thế giới không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới bằng con
đường tổng hợp hoặc bán tổng hợp.
Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn isoquinoline
như: cribrostatin, morphine, berberine, hydrastine, magnoflorine, có nhiều
tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp
nhiều hợp chất với các tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học đã
được nghiên cứu và khẳng định bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy
hóa và đặc biệt là kháng ung thư. Vì vậy, các dẫn xuất từ isoquinoline đang
ngày càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực y học.
Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn
isoquinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp
dẫn xuất isoquinoline - chalcone” được tiến hành.
 Mục đích nghiên cứu của đề tài
Ứng dụng phản ứng ngưng tụ Stobbe tiếp theo là phản ứng ghép vòng
cho trường hợp aldehyde dị vòng thơm chứa nitrogen để tổng hợp các cấu trúc
chứa khung sườn isoquinoline nhằm tìm ra hướng mới tổng hợp các hợp chất
có tiềm năng về hoạt tính sinh học.
 Nội dung nghiên cứu của đề tài
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp ba dẫn xuất isoquinoline bao
gồm: 6-hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4a), 6-formyl-isoquinolin-8-yl
acetate (5a), acetic acid 6-(3-oxo-3-thiophen-2-yl-propenyl)-isoquinolin-8-yl
ester (7a), acetic acid 6-(3-furan-2-yl-3-oxo-propenyl)-isoquinolin-8-yl ester
(7b), acetic acid 6-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-isoquinolin-8-yl ester
(7c) từ nguyên liệu đầu là 4-pyridinecarbaldehyde (1a).
Các chất sau khi được tổng hợp sẽ được kiểm tra hoạt tính sinh học như
độc tính với tế bào, kháng khuẩn, kháng sốt rét, kháng oxy hóa, kháng ung
thư,

Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau:
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 2

R
O
CH
3
N
4a
OAc
NaOAc/Ac
2
O
N
3a
KOt-Bu/t-BuOH
1a
N
4-Pyridinecarbaldehyde
O
CO
2
Et
OAc
7a-c
N
OAc
O
R

N
COOEt
COOH
E
NaBH
4
OH
MnO
2
N
5a
CHO
OAc
2a
6
6c
6a
S
O
CH
3
2-Acetylthiophene
N
H
O
CH
3
2-Acetylpyrrole
O
O

CH
3
2-Furyl methyl ketone
6b
EtOOC COOEt


Hình 1.1: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline

Có nhiều phương pháp để tổng hợp chất có khung sườn isoquinoline
nhưng trong đề tài này phản ứng ngưng tụ Stobbe được chọn làm phản ứng
chìa khóa cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất isoquinoline vì các lý do sau:
− Phản ứng có sự chọn lọc lập thể cao.
− Phù hợp với điều kiện nghiên cứu ở Việt Nam.
Quy trình thực hiện: trước tiên là diester hóa succinic acid bằng
ethanol, xúc tác H
2
SO
4
thu được diethyl succinate. Cho chất (1a) phản ứng với
diethyl succinate trong t-BuOK/t-BuOH thu được chất trung gian (2a) (phản
ứng ngưng tụ Stobbe). Chất (2a) tiến hành đóng vòng tạo dẫn xuất
isoquinoline (3a) với tác nhân phản ứng là NaOAc/Ac
2
O. Từ chất (3a) tiến
hành khử và oxy hóa với tác nhân lần lượt là NaBH
4
và MnO
2
sẽ thu được hợp

chất (4a) và (5a) tương ứng.
 Ý nghĩa khoa học của đề tài
Từ hợp chất 6-formyl-isoquinolin-8-yl acetate (5a) tạo tiền đề để tiếp tục
tổng hợp các dẫn xuất của isoquinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học.

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 3

2. Chương 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. Dẫn xuất isoquinoline
2.1.1. Giới thiệu chung
Quinoline, C
9
H
7
N, hợp chất dị vòng thơm chứa nitơ, được cô lập từ nhựa
than đá và sản phẩm dầu mỏ. Quinoline là một chất lỏng nhớt, không màu
hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần khi tiếp xúc với không khí và ánh sáng,
có mùi đặc trưng; nhiệt độ sôi t
s
= 237°C. Hợp chất này tan tốt
trong ethanol, benzene, ether và các dung môi hữu cơ khác. Quinoline được
dùng làm nguyên liệu cho tổng hợp phẩm nhuộm xianin, dược phẩm như:
atophan, enteroxepton. 8-Hydroxyquinoline là một loại thuốc thử trong hoá
phân tích. Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của nhiều alkaloid như
quinine [1].
Isoquinoline, C
9
H

7
N, hợp chất hữu cơ thơm, dị vòng, là đồng phân cấu
trúc của quinoline. Isoquinoline là chất lỏng không màu, hút ẩm, ở nhiệt độ
phòng có mùi khó chịu, ở dạng không tinh khiết, isoquinoline có thể xuất hiện
màu nâu điển hình như các hợp chất dị vòng có nitơ khác. Isoquinoline kết
tinh hình tiểu cầu, độ hòa tan thấp trong nước nhưng tan tốt trong ethanol,
acetone, diethyl ether, carbon disulfide và các dung môi hữu cơ phổ biến khác
[2].

Về mặt cấu trúc, sự ngưng tụ một vòng pyridine ở các vị trí 2, 3 hay 3, 4
với vòng benzene dẫn tới sự tạo thành các hợp chất kiểu benzopyridine và
được gọi tên thông thường là quinoline (benzo[b]pyridine) và isoquinoline
(benzo[c]pyridine) tương ứng [3].

N
Quinoline
N
Isoquinoline


Hình 2.1: Quinoline và isoquinoline

LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 4

2.1.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp isoquinoline
Nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp các dẫn xuất có cấu trúc vòng
isoquinoline đã được công bố trong thời gian gần đây.
Năm 2003, James W. Herndon đã tổng hợp dẫn xuất 1-butyl-2-methoxy-
phenanthridine-3-carbonitrile thông qua việc ghép 2-alkynyl benzaldehyde và

beta-cyano carbene bằng phản ứng Diels-Alder [4]. Hiệu suất của phản ứng là
48% (Hình 2.2).

C
C
Bu
CHO
O
NC
CNMe
Cr(CO)
5
+
dioxane
CN
Bu
O
Me
CN
N
Bu
O CN
Me
N
Bu
O
Me
1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile
1-Butyl-2-methoxy-phenanthridine
48%

19%
reflux, [16-24h]
1
2
3
4
5


Hình 2.2: Phản ứng tổng hợp 1-butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile

Năm 2004, Zhen Yang và các cộng sự đã tổng hợp thành công hai loại
dẫn xuất của isoquinoline bằng phản ứng Ugi bốn thành phần sau đó là phản
ứng Heck với xúc tác là Pd(OAc)
2
. Sơ đồ tổng hợp được trình bày trong Hình
2.4. Hiệu suất của quá trình tổng hợp này là tương đối cao [5]

(Bảng 2.1).
Năm 2005, Jungha Chae đã tiến hành tổng hợp dẫn xuất của isoquinoline
bằng phản ứng giữa alkynyl fluoride với dẫn xuất 2-iodobenzylidenamine có
mặt xúc tác là Pd(PPh
3
)
4
. Sau phản ứng này người ta chỉ thu được một đồng
phân duy nhất là isoquinolin-4 fluoroalkylate. Tính chọn lọc vị trí cao là một
thế mạnh của phản ứng này (Hình 2.3) [6].
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 5

+
F
3
C
N
t-Bu
I
Pd(0), Na
2
CO
3
DMF, 100
o
C
8-15 h
N
CF
3
O
O
6
7 8


Hình 2.3: Phản ứng tổng hợp isoquinoline-4 fluoroalkylate


I

OH
O
R H
O
NH
2
Cy
2
CN
MeOH
25
o
C, 16h
N
RO
HN
O
Cy
I
R
3
P/Pd(OAc)
2
(cat)
DMA, 100
o
C, 16h
N
RO
HN

O
Cy
+
9
10
11 12
13
14
N


Hình 2.4: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang


LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
PHAN PHÚ BÌNH 6

Bảng 2.1: Hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang


2.1.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất isoquinoline
Tương tự như các dẫn xuất quinoline, dẫn xuất isoquinoline cũng có
những hoạt tính sinh học cao, có khả năng kháng sốt rét, kháng HIV, làm
chậm khả năng tăng trưởng của côn trùng, kháng ung thư, kháng virus, vi
khuẩn và điều trị được bệnh Pakinson, Chính vì thế, dẫn xuất isoquinoline
cũng được các nhà khoa học trên thế giới đầu tư nghiên cứu với nhiều phương
pháp cổ điển và hiện đại. Một số nghiên cứu trên thế giới đã được công bố về
tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân isoquinoline có hoạt tính sinh học được trình
bày trong Bảng 2.2.

R
1

Hiệu suất giai đoạn 1 (%)
Hiệu suất giai đoạn 2 (%)
NO
2

98
93


NO
2

80
92


NO
2
O

85
92


Cl

88
96