nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4(2chlorophenoxy)aniline
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.52 MB, 71 trang )
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
TRẦN THỊ HỒNG TƢƠI
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT
4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HÓA DƢỢC
THÁNG 12/2013
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
TRẦN THỊ HỒNG TƢƠI
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT
4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HÓA DƢỢC
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
TS. NGUYỄN TRỌNG TUÂN
CN. LÊ HOÀNG NGOAN
THÁNG 12/2013
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi i 2102499
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
1. ng dn: TS. Nguyn Tr
2. NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT
TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE
3.
4. c hin: Trn Th H
MSSV: 2102499
L
5. Ni dung nh
a. Nh c lun t nghip:
b. Nh ni dung lut nghip:
c. Nhi vc hi
d. Kt lu nghm:
C
Cán bộ chấm hƣớng dẫn
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi ii 2102499
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN
1. ng dn: TS. Nguyn Tr
oan
2. NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT
TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE
3. c hin: Trn Th H
MSSV: 2102499
L
4. Ni dung nh
a. Nh c lut nghip:
b. Nh ni dung lut nghip:
c. Nhi vc hi
d. Kt lu nghm:
C
Cán bộ chấm phản biện
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi iii 2102499
LỜI CẢM ƠN
cho em
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi iv 2102499
TÓM TẮT
Diaryl ether
diaryl ether
1-bromo-4-nitrobenzene (2), p
2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3)
4-(2-chlorophenoxy)aniline (4).
.
2 4
Escherichia coli Candida albiacans
4.
4.
. 4
h
Từ khóa: Diaryl ether, ng
benzene
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi v 2102499
ABSTRACT
Diaryl ethers are important intermediates in organic synthesis with many
important biological activities. The syntheses and tests of bioactivities of these
derivatives are becoming more and more interest. On that basis, the study was
done and its aim is synthesis of a amine derivative through diaryl ether frame.
The synthetic process consists of three stages: Nitration of
bromobenzene to synthesize 1-bromo-4-nitrobenzene (2), preparation of
2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) via nucleophilic aromatic substitution
reaction and 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) via Bechamp reduction. The
reactions in this process was carried out in quite mellow conditions and easily
done, obtained pretty good yield. Both compounds 2 and 4 were tested for the
biological activity on seven species of microorganisms. Obtaining results
indicate that compound 4 has the ability against Escherichia coli and Candida
albacans.
This pathway can be applied to other phenols and arylhalides in further
researches. Also, the structure of 4 can be optimized to increase bioactivities.
Key words: Diaryl ether, Nitration, Nucleophilic aromatic substitution
reaction, Bechamp reduction.
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi vi 2102499
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
N13-2014
Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE”
LỜI CAM ĐOAN
Trần Thị Hồng Tƣơi
T Khoa
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi vii 2102499
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN iii
TÓM TẮT iv
ABSTRACT v
MỤC LỤC vii
DANH MỤC HÌNH ix
DANH MỤC BẢNG xi
DANH SÁCH PHỤ LỤC xii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT xiii
CHƢƠNG 1
GIỚI THIỆU
1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ 1
1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2
1.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2
CHƢƠNG 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 NITRO THƠM 4
2.1.1 Sơ lƣợc 4
2.1.2 Điều chế 4
2.2 DIARYL ETHER 7
2.2.1 Sơ lƣợc 7
2.2.2 Điều chế 8
2.3 ARYLAMINE 9
2.3.1 Sơ lƣợc 9
2.3.2 Điều chế 10
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi viii 2102499
CHƢƠNG 3
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM 14
3.1.1 Thiết bị và dụng cụ 14
3.1.2 Hóa chất 15
3.2 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM 15
3.2.1 Tổng hợp p-bromonitrobenzene (2) 15
3.2.2 Tổng hợp 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) 17
3.2.3 Tổng hợp 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) 19
3.3 PHƢƠNG PHÁP THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG SINH 22
3.3.1 Các chủng vi sinh vật thử nghiệm 22
3.3.2 Môi trƣờng nuôi cấy 23
3.3.3 Phƣơng pháp thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 23
CHƢƠNG 4
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
4.1 Tổng hợp p-bromonitrobenzene (2) 24
4.1.1 Kết quả tổng hợp chất 2 24
4.1.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 2 26
4.2 Tổng hợp 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) 29
4.2.1 Tổng hợp chất 3 29
4.2.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 3 30
4.3 Tổng hợp 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) 34
4.3.1 Tổng hợp chất 4 34
4.3.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 4 36
4.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn của chất 3 và 4 41
CHƢƠNG 5
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
5.1 KẾT LUẬN 43
5.2 KIẾN NGHỊ 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO 44
PHỤ LỤC 47
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi ix 2102499
DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1 4
Hình 2.2 5
Hình 2.3 7
Hình 2.4 7
Hình 2.5 9
Hình 2.6 10
Hình 2.7 10
Hình 2.8 Hartwig. 11
Hình 2.9 Lam. 11
Hình 2.10 12
Hình 2.11 12
Hình 3.1 2. 15
Hình 3.2 2. 16
Hình 3.3 3
N
Ar 17
Hình 3.4 3. 17
Hình 3.5 4. 19
Hình 3.6 4. 20
Hình 4.1 2
(PE:EA=100:1). 24
Hình 4.2 2
25
Hình 4.3 2
= 0,31 (b). 26
Hình 4.4 2.
26
Hình 4.5 2. .
27
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi x 2102499
Hình 4.6 3. 29
Hình 4.7 3
30
Hình 4.8 3 (PE:EA=10:1). .31
Hình 4.9 3 (PE:EA=10:1). 32
Hình 4.10 2 3
(PE:EA=10:1). 32
Hình 4.11 o-C
6
H
4
2
3 (PE:EA = 10:1). 33
Hình 4.12 4
34
Hình 4.13 4. 35
Hình 4.14 4. 36
Hình 4.15 4 (PE:EA=7:3). 37
Hình 4.16 4 (PE:EA=7:3). 38
Hình 4.17 3
4 (PE:EA=7:3). 39
Hình 4.18 4
(PE:EA=7:3) 39
Hình 4.19
4 (PE:EA=7:3). 40
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi xi 2102499
DANH MỤC BẢNG
Bảng 4.1
1
H-
= 0,31 (PE:EA = 100:1) 25
Bảng 4.2 2 27
Bảng 4.3 2 27
Bảng 4.4
3
1 2 .28
Bảng 4.5 2 28
Bảng 4.6 3 29
Bảng 4.7 3 33
Bảng 4.8 3 35
Bảng 4.9 4 36
Bảng 4.10 4 37
Bảng 4.11 3
4 38
Bảng 4.12 4 39
Bảng 4.13
4 40
Bảng 4.14 4 41
Bảng 4.15 3 4 41
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi xii 2102499
DANH SÁCH PHỤ LỤC
Phụ lục 1
1
H-1-bromo-4-nitrobenzene. 48
Phụ lục 2
1
H-1-bromo-4-nitrobenzene 49
Phụ lục 3
1
H-2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene. 50
Phụ lục 4
1
H-2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene .51
Phụ lục 5
1
H-4-(2-chlorophenoxy)aniline . 52
Phụ lục 6
1
H-4-(2-chlorophenoxy)aniline 53
Phụ lục 7 4-(2-chlorophenoxy)aniline (Positive). 54
Phụ lục 8
2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene 55
Phụ lục 9
4-(2-chlorophenoxy)aniline . 56
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi xiii 2102499
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Chemical shift
d Doublet
dd Doublet of doublet
s Singlet
m multiple
DMSO Dimethyl sulfoxide
h
m
r.t Room temperature
J
ppm Parts per million
PE Petroleum ether
EA Ethyl acetate
1
H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
R
f
Retention factor
UV Ultra Violet
Ar Aryl
IC
50
Inhibition concentration at 50%
eq Equivalent
MIC Minimum inhibitory concentration
MBC Minimum bactericidal concentration
TLC ng
S
N
Ar Nucleophilic aromatic substitution
HRMS High Resolution Mass Spectrometry
CFU Colony Forming Units
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 1 2102499
Chƣơng 1
GIỚI THIỆU
1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong
, virus
iaryl ether, k
[1,2],diaryl ether
.
amine, azo,
diazonium, amide,
,
virus[3,4,5]. diaryl ether
.
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 2 2102499
diaryl ether 4-(2-chlorophenoxy)aniline
bromobenzene.
1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
bromobenzene
champ.
.
bromobenzene
(1) p-bromonitrobenzene (2), 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene
(3) 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4)
.
Br
Br
NO
2
Cl
HO
O
H
2
N
Cl
O
Cl
O
2
N
100
0
C, 1,5h
HNO
3
/H
2
SO
4
50 - 60
0
C, 20m
Fe/HCl
30m
100
0
C
1
3
4
2
Bromobenzene
1-Bromo-4-nitrobenzene
2-Chloro-(4-nitrphenoxy)benzene
4-(2-Chlorophenoxy)aniline
4-(2-chlorophenoxy)aniline .
1.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
4-(2-chlorophenoxy)aniline,
cho
1-bromo-4-nitrobenzene (2).
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 3 2102499
cho
2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3).
4-(2-chlorophenoxy)aniline (4).
2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4)
.
.
.
.
(TLC) .
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 4 2102499
Chƣơng 2
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 NITRO THƠM
2.1.1 Sơ lƣợc
(NO
2
) .
N
O
O
R
OH
NH
ClCl
O
N
+
O
-
O
OH
(a) (b)
2.1 (a) henicol (b).
c
sinh tr
. Trong
[6].
Nitro
amine,
hydoxylamine, hydrazine, azo-, nitroso-, azoxy [7,8].
aryl
[9,10].
.
2.1.2 Điều chế[7,11]
Nitrobenzene
.
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 5 2102499
HNO
3
2
SO
4
nitronium (NO
2
+
).
3
2
SO
4
(NO
2
+
BF
4
)
HNO
3
+
H
2
SO
4
HSO
4
-
+
NO
2
+
NO
2
+
NO
2
H
OH
2
NO
2
+
H
3
O
+
O
2
S
ONO
2
OH
+ +
HSO
4
-
O
2
S
ONO
2
OH
R
R
R
H
3
O
+
.
Một số yếu tố ảnh hƣởng đến phản ứng nitro hóa
Ảnh hƣởng của nhiệt độ
cho
Ảnh hƣởng của sự khuấy trộn
, ,
Ảnh hƣởng của nồng độ acid
3
2
SO
4
. Vai tr
H
2
SO
4
2
+
3
+
3
-
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 6 2102499
, ,
2
SO
4
3
,
3
2
SO
4
-
l
2
+
2
SO
4
90% -
Ảnh hƣởng của nhóm thế
(
ortho para meta
.
ortho para
meta.
tuy
ortho para
().
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 7 2102499
Cl
ortho
(35%)
meta
(1%)
para
(64%)
Cl
H
NO
2
Cl
H
NO
2
Cl
H
NO
2
Cl
H
NO
2
Cl
H
NO
2
Cl
H
NO
2
Cl
H
NO
2
Cl
H NO
2
Cl
H NO
2
Cl
H NO
2
Cl
H NO
2
2.3
para
2.2 DIARYL ETHER
2.2.1 Sơ lƣợc
Diaryl aryl
O). Diaryl iphenyl
ether.
Ar
O
Ar
ether.
diaryl
:
diaryl ether . Diaryl ether
(vancomycin, teicoplanin), (K-13)
(bouvardin) [12]. aryl ether
trong
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 8 2102499
[13]:
2,4-dichloro--acryloyloxydiphenyl ether (AcDP)
Staphylococcus
aureus.
OCl
Cl O
C O
CH
H
2
C
OCl
Cl O
C O
CH
2
H
3
C
BPO, 70
0
C
Toulene
AcDP Poly(AcDP)
triclosan ar
5-ethyl-2- -chloro-2-
.
O
OH
Cl
Cl
Cl
O
OH
O
OH
Cl
Triclosan EPP CPP
ar
O
COOMe COOMe
MeOH
O
COOMe COOMe
Cylindol A
Cylindol B
HO OH
2.2.2 Điều chế[10,12-15]
diaryl
S
N
Ar) -arylation
Chan-Lam,
N
Ar
electrophile) v
S
N
Ar
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 9 2102499
chloride
-arylation x
p
.
-Hartwig
Ar X
+
Ar'HO
Pb(OAc)
2
(cat.)
ligand
K
3
PO
4
Toluene, 100
o
C
Ar
O
Ar'
X: Cl, Br
Phn -Lam
Ar B(OH)
2
+
RHY
CH
2
Cl
2
, r.t.
Ar
Y
R
Cu(OAc)
2
Y: NR', O, S,
NCOR', NSO
2
R'
Phn ng Ullmann
+
base
Cu (I) cat
X
HNu
HNu = NHRR', HOAr, HSR,
Nu
Phn ng S
N
Ar
+
base
X
X: F, Cl, Br, I
O
Ar OH
NO
2
Ar
NO
2
aryl ether.
2.3 ARYLAMINE
2.3.1 Sơ lƣợc[1-5,16-18]
ydro moniac
amine. Arylniline.
arylamine
).
Luận văn đại học
Trần Thị Hồng Tươi 10 2102499
H N H
H
Ar N H
H
Ar N H
Ar
Ar N Ar
Ar
Amonia
arylamine 1
o
arylamine 2
o
arylamine 3
o
6 1, 2, 3.
yl ether, aryl
azo, diazo, nitrosamine, nitroso, a
amine
Aryla
aryl
.
2.3.2 Điều chế[10,11,16,19-21]
amine
arylamine amine Buchwald
g Pe
amoniac -hydroxy-
L-proline 7).
Ar Br
0,2 eq. CuI, 3eq. K
2
CO
3
0,4 eq. 4-hydroxy-L-proline
DMSO / 28% aq. NH
3
(2:1)
50 - 70
o
C, 24h
Ar NH
2
7 .
p-tol)
3
]
2
-tBu
amoniac
voride, bromide, iodide
dioxane 8).
