Nghiên cứu bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài

B Ộ Y T Ê
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
*1* *ẳA i|# «{#
#1% #J% •!% «2% #5» #{% •{% wỊ+ •{%
v ũ THỊ TRÀ
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET PROPRANOLOL
HYDROCLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002 - 2007)
Người hướng dẫn :
Nơi thực hiện
Thaqàh DíJ^ -
Thời gian thực hiện :
GS. TS. Võ Xuâi
ThS. Nguyễn Thị
Bộ môn Bào Chế
Bộ môn Công nghiệp Dược
Phòng GMP
Trường Đại học Dược Hà Nội
Tháng 10/2006-5/2007
HÀ NỘI, THÁNG 5 -2007
Lời cảm ơn
Lời đầu tiên em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tớ i:
GS. TS. Võ Xuân Minh
ThS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là những ngưòi thầy đã hết lòng chỉ bảo giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện luận văn này.
Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tớ i:
- Các thầy cô giáo, các kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế, Công Nghiệp
Dược và phòng GMP đã tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành khoá luận này.
- Toàn thể giảng viên, cán bộ trường đại học Dược Hà Nội cùng gia đình
và bạn bè đã động viên và tạo mọi điều kiện thuận lcd cho em trong suốt quá

trình học tập và thực hiện khoá luận.
Hà Nội, tháng 5 năm 2007.
Sinh viên
Vũ Thị Trà
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẠI CUÖNG VỀ PELLET 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Uu điểm và nhược điểm 2
1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet

3
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
3
1.1.5. Úng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng
kéo dài 4
1.2. PROPRANOLOL HYDROCLORID 7
1.2.1. Công thức và tính chất lý hoá 7
1.2.2. Dược động học 8
1.2.3. Tác dụng dược lý 8
1.2.4. Liều dùng cho một vài chỉ định chính 8
1.2.5. Tác dụng không mong muốn 9
1.2.6. Một số chế phẩm propranolol tác dụng kéo dài có trên thị
trường 9
1.2.7. Một số nghiên cứu về dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa
propranolol hyđrochlorid 9
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

15
2.1.1. Nguyên vật liệu
15
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 16
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

19
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng
độ propranolol hydroclorid và mật độ quang

19
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên
Hémipralon LP 80 mg 21
2.2.3. Bào chế pellet propranolol hydroclorid

22
2.2.4. Bào chế pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài

26
2.3. BÀN LUẬN 36
2.3.1. Về bào chế pellet propranolol hydroclorid

36
2.3.2. Về công thức màng bao 37
2.3.3. Về thiết bị bao 38
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ Xư ẤT
39
3.1. KẾT LUẬN 39
3.2. ĐỀ XUẤT 40

QUI ƯỚC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG KHOÁ LUẬN
% : Phần trăm
BP : Dược điển Anh (The Brishtish Pharmacopoeia)
CT : Công thức
DBP : Dibutyl phtalat
DC : Dược chất
DĐVN m : Dược điển Việt Nam in
EC : Ethyl cellulose
HPMC : Hydroxyl propyl methyl cellulose
NaCMC : Natri cacboxylmethylcellulose
PEG : Polyethylen glycol
PVP : Polyvinyl pyrolidon
TDKD : Tác dụng kéo dài
TDP : Tốc độ phun
Ti02 : Titan dioxid
TKHH : Tinh khiết hoá học
USP : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia)
ĐẶT VẤN ĐỂ
Ngày nay tỷ lệ những người mắc bệnh liên quan đến tim mạch ngày càng
cao. Các bệnh này đều là bệnh mạn tính nên phải dùng thuốc thường xuyên và kéo
dài.
Propranolol hydroclorid là thuốc chẹn p không chọn lọc, thời gian bán thải
ngắn, phải dùng nhiều lần trong ngày, nếu sử dụng dạng thuốc qui ước gây bất lợi
cho việc điều trị. Vì vậy dạng thuốc tác dụng kéo dài tỏ ra có nhiều triển vọng, cải
thiện được cuộc sống cho bệnh nhân.
Trên thị trường Việt Nam hiện nay có khá nhiều chế phẩm thuốc tác dụng
kéo dài nhưng chủ yếu là hàng ngoại nhập, dẫn đến chi phí điều trị rất cao. Chính vì
vậy việc bào chế ra các dạng thuốc tác dụng kéo dài là một hướng đi mới rất quan
trọng trong công nghiệp bào chế của nước ta.
Để bào chế ra dạng thuốc tác dụng kéo dài, hiện nay người ta thường kết hợp

hệ cốt - màng bao. Pellet có tỷ lệ giữa diện tích bề mặt và thể tích lý tưởng cho việc
bao màng. Ở nước ta đã có công trình nghiên cứu bào chế pellet propranolol
hydroclorid tác dụng kéo dài, tuy nhiên việc bào chế pellet propranolol hydroclorid
này mới được làm theo phương pháp bồi dần bằng các thiết bị bao truyền thống.
Để góp phần phát triển, làm phong phú thêm kỹ thuật bào chế thuốc tác dụng
kéo dài, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet propranolol
hydroclorid tác dụng kéo dàĩ’ với các mục tiêu:
1. Xây dựng được công thức bào chế pellet propranolol hydroclorid bằng
phương pháp đùn - tạo cầu.
2. Bào chế được pellet propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài 12 giờ
bằng phương pháp bao màng kiểm soát gỉảỉ phóng.
1
PHẨN 1: TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CUƠNG VỀ PELLET
1.1.1. Khái niệm
Pellet là những hạt nhỏ hình cầu hoặc gần cầu, được hình thành từ quá trình
liên kết các tiểu phân dược chất với các tá dược dính thích hợp [1], [6], [17].
1.1.2. Ưu điểm và nhược điểm
* ưu điểm [6]:
- Pellet dễ dàng phân tán đều trong dạ dày, DC không tập trung tại một vị trí
nên hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ của DC, giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc
dạ dày.
- Pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu ở dạ dày ngắn tạo
điều kiện cho DC hấp thu nhanh và triệt để hơn.
- Viên nén hoặc viên nang bào chế từ pellet bao tan ở ruột khắc phục được hiện
tượng bồi liều hoặc hiện tượng không rã trong dịch ruột như viên nén bao tan trong
ruột.
- DC tương kị nhau vẫn có thể phối hợp trong viên nén hoặc nang thuốc. Đồng
thời cũng có thể phối hợp các pellet có mầu sắc khác nhau để tăng sự hấp dẫn của
chế phẩm thuốc.

- Do kích thước nhỏ và có dạng hình cầu nên pellet là dạng nhân lý tưởng để
áp dụng bao màng bảo vệ, bao tan trong ruột, bao điều khiển quá trình giải phóng
DC.
- Dựa trên pellet có thể tạo được nang thuốc tác dụng kéo dài giải phóng DC từ
từ trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu, hạn chế được hiện
tượng bùng liều do sai sót về kỹ thuật bào chế (hay gặp ở viên nén bao kiểm soát
giải phóng).
- Pellet có khả năng trơn chảy tốt, do đó dễ dàng đạt độ đồng đều cao ở các
dạng bào chế cuối cùng.
2
* Nhược điểm [6]:
- Quá trình bào chế pellet thường kéo dài và đắt tiền, đòi hỏi phải có thiết bị
chuyên dụng.
- Độ đồng đều của sản phẩm phụ thuộc vào độ đồng đều, kích thước tỷ trọng
của pellet.
- Pellet chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đóng thành nang cứng
hoặc dập thành viên nén có kích thước thích hợp trước khi đưa đến tay người tiêu
dùng.
1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet [6]
Pellet là một dạng thuốc rắn thành phần gồm DC và tá dược. Các tá dược
thêm vào công thức pellet phải đáp ứng 2 yêu cầu:
- Thuận lợi cho quá trình sản xuất.
- Tạo cho pellet có những tính chất, đặc tính và khả năng giải phóng như mong
muốn.
* Những nhóm tá dược thường dùng
- Tá dược độn: tinh bột, calci Sulfat, Cellulose vi tinh thể
- Tá dược dính: dung dịch gelain, dung dịch HPMC
- Tá dược trơn và chống dính: calci stearat, magnesi stearat, kaolin, bột talc
- Tá dược rã: tinh bột biến tính, crosspovidon, muối alginat
- Tá dược điều chỉnh pH: muối citrat, muối phosphat

- Tá dược tạo cầu: cellulose vi tinh thể, HPMC
- Tá dược điều hoà sự chảy: talc, magnesi stearat
- Tá dược điều khiển giải phóng DC: EC, NaCMC, sáp Camauba
- Chất diện hoạt làm tăng tính thấm của DC: polysorbat, natri laury Sulfat
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
Pellet được bào chế dưới nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là một số
phương pháp hay dùng trong ngành Dược [1], [6].
1.1.4.1. Phương pháp đùn - tạo cầu [6], [17]
Phương pháp này gồm 5 giai đoạn sau:
3
- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của DC và tá dược.
- Tạo khối ẩm đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng.
- Đùn thành sợi và cắt đoạn ngắn.
- Làm gãy sọi ngắn và tạo cầu.
- Làm khô sản phẩm.
* ưu điểm: tạo được pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm: đòi hỏi có thiết bị chuyên dụng.
1.1.4.2. Bồi dần trong nồi bao
* Ưu điểm: không đòi hỏi thiết bị phức tạp.
* Nhược điểm: thòi gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất tạo pellet không cao.
1.1.4.3. Sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến
* Ưu điểm: tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm: đòi hỏi thiết bị chuyên dụng.
1.1.4.4. Phương pháp phun sấy và phun đông tụ
* Ưu điểm: nhanh, thòi gian tiếp xúc vói ẩm và nhiệt giảm.
* Nhược điểm: đòi hỏi thiết bị chuyên dụng, kích thước pellet nhỏ, không đều,
hiệu suất không cao.
1.1.5. ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài
1.1.5.1. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng giải phóng

dược chất liên tục theo thòi gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm
vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác
dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [9], [18].
1.1.5.2. Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống
Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống vói các cơ chế giải phóng dược
chất khác nhau [9].
* Hệ khuếch tán gồm 2 loại:
- Hệ màng bao khuếch tán.
- Hệ cốt trơ khuếch tán.
4
* Hệ hoà tan gồm 2 ỉoại:
- Hệ màng bao hoà tan.
- Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
* Hệ trao đổi ion
* Hệ thẩm thấu
1.1.5.3. ưu điểm và nhược điểm [9]
* Ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị, hạn chế sự dao
động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm tác dụng
không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn
của thầy thuốc.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, giảm tổng liều cho cả đợt điều trị, giảm
sự tích luỹ thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao.
* Nhược điểm:
- Thuốc tác dụng kéo dài là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Thuốc không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc
thuốc hoặc không chịu thuốc.
- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng tác dụng kéo dài.
1.1.5.4. Đặc điểm của dược chất dùng chế dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài

* Yêu cầu của dược chất
- Có giói hạn an toàn rộng.
- Tác dụng không mong muốn nhỏ khi liều dùng cao.
- Thòi gian bán thải thích hợp từ 2 - 8 giờ.
- Phải biết được tỷ lệ hấp thu và giải phóng DC.
- DC có độ tan >0,1 mg/ml thích hợp để chế dưói dạng thuốc TDKD.
- Hấp thu tốt theo đường uống, không có đặc tính tích luỹ trong cơ thể.
* Không sử dụng những dược DC sau để bào chế dưới dạng TDKD
- Liều đơn cao và chính xác.
- Phạm vi điều trị hẹp.
5
- Sự hấp thu biến thiên theo đường tiêu hoá.
Công nghệ pellet được ứng dụng rộng rãi trong các chế phẩm TDKD. Các
chế phẩm TDKD thường là viên nang cứng bên trong chứa các pellet TDKD. về mặt
cấu trúc, các pellet TDKD này có thể chia làm 2 loại chính: dạng cốt và dạng màng
bao [6].
1.1.5.5. Pellet tác dụng kéo dài dạng cốt
Thường là cốt đồng nhất của DC và tá dược tạo cốt. Các tá dược này có thể
giải phóng theo cơ chế khuếch tán (EC, Eudragit RL, Eudragit RS ); thân nước ăn
mòn (HPMC, alginat, gôm xanthan ) hoặc sơ nước ăn mòn (Eudragit L, Eudragit
s, sáp Camauba ). Bên cạnh đó, có thể có các tá dược tạo kênh khuếch tán
(lactose, natri clorid ) hay tạo khung trơ (dicalci phosphat).
Pellet TDKD dạng cốt thường được bào chế bằng thiết bị đùn - tạo cầu, tầng
sôi, phun sấy hoặc phun đông tụ.
1.1.5.6. Pellet tác dụng kéo dài dạng màng bao
* Mục đích của bao màng
- Bảo yệ và tăng cường sự ổn định của DC.
- Che dấu mùi vị khó chịu của DC.
- Điều khiển quá trình giải phóng DC, bao tan ở một.
* Nhân bao: là những hạt đồng nhất của DC và tá dược đạt kích thước quy

định.
* Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược sau
- Polyme kiểm soát giải phóng DC: EC, Eudragit RL, Eudragit RS
- Polyme phối hợp: HPMC, Eudragit L, Eudragit s, Eudragit E
- Chất hoá dẻo: PEG, polyalcol, diethyl phtalat, dibutyl phtalat, triacetin
- Chất diện hoạt: polysorbat, natri lauryl sulíat
- Chất chống dính: talc, magnesi stearat
- Chất mầu: titan dioxid, xanh patent
- Dung môi: có thể là dung môi hữu cơ như ethanol, diclomethan, aceton,
isopropanol hay nước. Một vài loại polyme đã được chế sẵn dưới dạng hỗn dịch
6
cùng với các thành phần khác của màng bao và bán trên thị trường vói các tên
thương mại như Aquacoat, Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC) [7].
Việc bao pellet có thể được thực hiện nhờ nồi bao thông thường hay cải tiến,
thiết bị tầng sôi.
1.2. PROPRANOLOL HYDROCLORID
1.2.1. Công thức và tính chất lý hoá:
* Công thức: C16H21N02. HC1, khối lượng phân tử: 295,81 [3].
* Tên khoa học: l-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol hydroclorid
* Mã ATC: C07AA05 [3].
* Phân loại: Propranolol là thuốc chẹn ß- adrenergic không chọn lọc [3].
* Tính chất lý hoá
- Propranolol hydroclorid dạng bột mầu trắng hoặc tinh thể trắng ngà, là hỗn
hợp racemic của 2 đồng phân quang học L, D [3].
- Propranolol hydroclorid có vị đắng, dễ tan trong nước và ethanol. Độ tan của
propranolol hydroclorid ở điều kiện thường là 360 mg/ml trong nước; 225 mg/ml
trong môi trường pH 1,2; 130 mg/ml trong môi trường pH 6,8 [23].
* Độ ổn định và bảo quản
- Propranolol hydroclorid dạng bột tương đối bền vững, trong dung dịch bền
nhất ở pH 3, bị phân huỷ ở môi trường kiềm. Sự phân huỷ trong môi trường nước đi

kèm sự biến mầu và giảm pH của dung dịch [3].
- Các chế phẩm của propranolol hydroclorid nên bảo quản trong bao bì kín, ở
nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao.
. HC1
[26].
7
1.2.2. Được động học
Propranolol hấp thu gần như hoàn toàn ở đường tiêu hoá, không có sự khác
biệt về tỷ lệ hấp thu giữa hai đồng phân của propranolol. Propranolol xuất hiện trong
huyết tương sau khi uống 30 phút và đạt nồng độ tối đa sau 30-60 phút với dạng viên
quy ước. Dạng kéo dài đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống là 6 giờ,
nồng độ DC khá hằng định trong khoảng 12 giờ và giảm theo hàm mũ trong khoảng
12 giờ sau đó. Dạng tiêm tĩnh mạch phát huy tác dụng ngay lập tức [3], [16], [20].
Phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể như gan, phổi, tim, thận, qua được
hàng rào máu não, nhau thai và phân bố vào trong cả sữa mẹ [3], [16], [20].
Trên 90 % propranolol liên kết vói protein huyết tương, chuyển hoá gần như
hoàn toàn ở gan. Có ít nhất 8 chất chuyển hoá được tìm thấy trong nước tiểu, chỉ có
1-4 % liều dùng được thải qua phân dưới dạng không chuyển hoá và dạng chuyển
hoá. Thời gian bán thải của propranolol từ 2-6 giờ [16], [20].
1.2.3. Tác dụng dược lý
- Chống tăng huyết áp.
- Chống loạn nhịp.
- Chống đau thắt ngực.
- Giảm và chặn đứng cơn đau nửa đầu.
- Gây co thắt phế quản.
1.2.4. Liều dùng cho một vài chỉ định chính
- Tăng huyết áp: khỏi đầu 20-40 mg/lần; 2 lần/ngày. Tăng dần liều đến khi
huyết áp ổn định. Liều duy trì: 120-160 mg/ngày có thể phối hợp với thuốc lọi tiểu
hydroclorothiazid.
- Đau thắt ngực: 80-320 mg/ngày, chia 2-4 lần. Nên phối hợp vói

Nitroglycerin.
- Loạn nhịp : 10-30 mg/lẩn, 3-4 lần/ngày, uống trước khi ăn và trước khi đi
ngủ.
- Nhồi máu cơ tim: 180-240 mg/ngày, chia làm nhiều lần.
- Đau nửa đầu: Liều uống tuỳ thuộc vào từng cá thể. Liều uống ban đầu: 80
mg/ngày, liều tác dụng thông thường từ 160-240 mg/ngày.
8
1.2.5. Tác dụng không mong muốn
Nhịp tim chậm, hạ huyết áp, viêm họng, suy hô hấp cấp, co thắt phế quản,
giảm bạch cầu hạt, nôn, ỉa chảy
1.2.6. Một số chê phẩm propranolol hydrochlorid tác dụng kéo dài có trên thị
trường
Mặc dù chưa tìm thấy một chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài nào của
propranolol hydroclorid trên thị trường Việt Nam nhưng tói nay các dạng thuốc này
đã được sản xuất bởi một số hãng sau:
- Half - Inderal LA: viên nang TDKD 12 giờ chứa 60 mg, 80 mg propranolol
hydroclorid (Astra Zeneca).
- Inderal LA: viên nang TDKD 12 giờ chứa 120 mg, 160 mg propranolol
hydroclorid (Astra Zeneca).
- Avlocardyl LP: viên nang TDKD 12 giờ chứa 160 mg propranolol
hydroclorid (Astra Zeneca).
- Lopranol LA: viên nang TDKD 12 giờ chứa 60 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg
propranolol hydroclorid (Opus).
- HalíĐetaPrograne, BetaPrograne: viên nang TDKD 12 giờ chứa 60 mg, 80
mg propranolol hydroclorid (Tillomed).
- Hémipralon LP 80 mg: viên nang TDKD 12 giờ chứa 80 mg propranolol
hydroclorid (Beaufour Ipsen Pharma)
1.2.7. Một số nghiên cứu về dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa propranolol
hydroclorid
1.2.7.1. Dạng pellet

• Nantharat và cộng sự đã tiến hành bào chế pellet TDKD bằng kỹ thuật bao
vói bột EC siêu mịn. Qúa trình này gồm hai giai đoạn:
Bào chế pellet trong máy bao tầng sôi vói nhân trơ, hỗn hợp propranolol
hydroclorid và các tá dược HPMC, PEG.
Bào chế pellet TDKD bằng cách bao khô pellet propranolol với bột EC siêu
mịn, chất hoá dẻo là acetylate monoglycerid (AMG), triethyl citrat (TEC),
acetyltributyl citrat (ATBC), chất chống dính là bột talc.
9
Sau đó tác giả đánh giá độ ổn định của màng bao, ảnh hưỏng của chất hoá
dẻo trên pellet đã bao và đưa ra kết luận: Màng bao chứa chất hoá dẻo AMG làm
giảm cả Tg (nhiệt độ chuyển kính) và nhiệt độ mềm hoá tối thiểu của EC cũng như
làm chậm quá trình giải phóng propranolol hydroclorid hơn màng bao chứa chất hoá
dẻo TEC hay ATBC. Sự giải phóng thuốc giảm khi tăng nồng độ của AMG và tăng
mức độ bao màng.Với 40 % AMG và mức độ bao màng là 14,9 % thì sự giải phóng
thuốc kéo dài được 12 giờ [21].
• Nuttanan Sinchaipanid và cộng sự đã bào chế pellet propranolol hydroclorid
vói Avicel PH101 trong nồi bao tầng sôi. Sau đó pellet được bao bằng sáp nóng
Precirol AT05 (glycerol palmitostearat) và Gelucire 50/02 (polyglycolysed
glycerid) ở tỷ lệ và bề dày khác nhau trong máy bao tầng sôi vói súng phun từ trên
xuống. Tác giả nghiên cứu ảnh hưởng của sáp đến đặc tính giải phóng của DC và
đưa ra kết luận: sự giải phóng thuốc có thể điều chỉnh bằng cách thay đổi tỷ lệ
Precirol AT05(AT0) và Gelucire 50/02(G) cũng như bề dày của màng bao. Với 45
% ATO chỉ 25 % thuốc được giải phóng và sự giải phóng thuốc kéo dài 12 giờ. Sự
giải phóng thuốc giảm khi tăng lượng ATO trong màng. Khi thêm G vào màng chứa
ATO thì sự giải phóng thuốc tăng lên, tốc độ giải phóng DC tăng tỷ lệ thuận với
lượng G. Vì G là một chất thân nước khi thêm vào màng sẽ tạo ra các kênh khuếch
tán nhỏ trong màng [22].
• A. Bodea và s. E. Leucuta đã bào chế pellet propranolol hydroclorid bằng
phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống, sau đó pellet được bao màng trong
máy bao tầng sôi với EC/ethanol, butylstearat là chất hoá dẻo và chất chống dính là

bột magnesi stearat. Sử dụng thiết kế Box-Behnken để tối ưu hoá thí nghiệm. Lượng
dịch trên bề mặt pellet (Xj), nồng độ chất tạo phim trong dịch bao (X2) và nồng độ
chất hoá dẻo (X3) được lựa chọn làm các biến độc lập. Biến phụ thuộc là thời gian
giải phóng 85% DC (t85) (Yj) và phần trăm pellet bị dính (Y2). Dựa trên kết quả
phân tích của mô hình đa thức bậc 2, tác giả đưa ra kết luận: Xj, x 3 ảnh hưởng nhiều
trên Yj, tăng Xi và x 3 làm tăng Y1? Yj cũng tăng khi tăng Xị và giảm x 2 điều này có
thể giải thích do độ nhớt của dịch giảm kéo theo lớp dịch được phủ lên bề mặt pellet
tốt hơn và mặng phim cũng dễ tạo thành hơn; còn tăng Xị và x 2 cũng làm tăng Y2.
10
Như vậy EC có vai trò chính trong ngăn cản giải phóng của DC. Tác giả đưa ra công
thức tối ưu và qua nghiên cứu giải phóng, tác giả kết luận rằng quá trình giải phóng
dược chất từ công thức tối ưu phù hợp mô hình động học của Higuchi [11].
• Với mục đích nghiên cứu vai trò quan trọng của chất hoá dẻo khi phối hợp
với polyme sử dụng cho bao màng, F. Lecomte và cộng sự đã bào chế pellet
propranolol hydroclorid bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống.
Lượng propranolol hydroclorid chiếm 21,7% (khối lương/khối lượng) sau đó pellet
được bao bằng hỗn hợp EC và Eudragit L, chất hoá dẻo được sử dụng là DBS
(dibutyl sebacat) hoặc TEC (triethyl citrat) với tỷ lệ 25% theo khối lượng polyme.
Sau khi đánh giá đặc tính giải phóng DC của pellet đã bao, tác giả đưa ra kết luận:
khi tăng Eudragit L trong hỗn hợp EC thì tỷ lệ giải phóng thuốc tăng lên. Sự giải
phóng thuốc phụ thuộc vào môi trường pH, ở môi trường đệm phosphat, propranolol
được giải phóng nhiều hơn do có sự hòa tan của Eudragit L. So với TEC thì sự giải
phóng propranolol khi sử dụng chất hoá dẻo DBS trong môi trường HC1 0,1 M hoặc
đệm phosphat là chậm hơn. Đó là do tính chất thân nước của TEC làm nước có thể
qua màng dẫn đến thay đổi tính dẻo và tính thấm của màng [15].
• Nguyễn Thị Thu Hiền đã bào chế pellet propranolol hydroclorid bằng phương
pháp bồi dần vói thiết bị là nồi bao truyền thống với các thành phần như propranolol
hydroclorid , Avicel, cồn PVP 5%, sau đó pellet được bao vói EC trong nồi bao
truyền thống. Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần màng bao đến khả năng giải
phóng DC của pellet TDKD, tác giả đưa ra kết luận EC, DBP là hai thành phần ảnh

hưởng mạnh nhất đến khả năng giải phóng DC của pellet và khả năng giải phóng
DC trong công thức tối ưu đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 24 và gần với viên đối chiếu
[5].
1.2.7.2. Dạng viên nén
• Ali Nokhodchi và cộng sự đã dập viên nén hệ cốt HMPC-Eudagit vói nguyên
liệu gồm propranolol hydroclorid, HPMC K4M, Eudragit RSPO, magnesi stearat, và
các chất diện hoạt nghiên cứu là: sodium lauryl sulphat (SLS), cetyl trimethyl
ammoni bromid (CTAB), Tween 65, Arlacel. Thông qua nghiên cứu ảnh hưởng của
các chất diện hoạt đến sự giải phóng DC từ viên tác giả đưa ra kết luận: bản chất của
11
chất diện hoạt cũng như tỷ lệ phối hợp đều là những nhân tố quan trọng ảnh hưởng
đến sự giải phóng của propranolol. Nhận thấy khi phối hợp SLS vào cốt làm tăng
thời gian giải phóng dược chất do có sự tạo phức giữa SLS (anion) - propranolol
hydroclorid (cation). Phức này làm giảm khả năng hoà tan propranolol hydroclorid
so với dạng tự do. Thêm nữa do SLS làm tăng độ nhớt của lớp gel bao quanh cốt vì
SLS có thể tương tác vói cellulose tạo mạng lưới gel mạnh. Tween 65 và Arlacel
cũng làm tăng tỷ lệ giải phóng thuốc. Và khi phối hợp SLS vói CTAB làm khả năng
giải phóng thuốc từ cốt tăng lên, chứng tỏ CTAB có tương tác vói SLS làm tương tác
giữa SLS với propranolol giảm [13].
• M. A. Debbagh và cộng sự đã tạo viên nén dạng cốt chứa propranolol
hydroclorid, HPMC : EC hay NaCMC : EC phối hợp ở các tỷ lệ khác nhau và
magnesi stearat. Sau khi đánh giá đặc tính giải phóng tác giả chỉ ra rằng: khi phối
hợp HPMC và EC vói nhau làm cho DC giải phóng nhanh hơn so với cốt chỉ chứa
HPMC và khi tỷ lệ EC tăng thì quá trình giải phóng thuốc cũng tăng do cơ chế
khuếch tán đóng vai trò chính. Kết quả cũng tương tự với cốt chứa NaCMC : EC
nhưng cơ chế giải phóng DC trong cốt này là cơ chế ăn mòn [19].
• Sevgi Takka và cộng sự đã chế tạo viên nén dạng cốt vói các thành phần cơ
bản: propranolol hydroclorid, HPMC K100M, Prosolv SMCC 90M, magnesi stearat
và một số anion polyme như Eudragit L 100-55, Eudragit s, NaCMC. Viên được thử
hoà tan trong môi trường nước cất và trong môi trường đệm pH 5,5 và 6,8. Kết quả

thu được cho thấy: trong môi trường nước, khi phối hợp Eudragit s vào cốt làm tăng
tỷ lệ giải phóng của propranolol. Kết quả cũng tương tự khi thêm Eudragit L. Còn
khi thêm NaCMC làm giảm giải phóng thuốc so với công thức chỉ chứa HPMC. Vì
khi thêm NaCMC vào cốt do có liên kết ngang giữa hai loại polyme làm độ nhớt của
lớp gel tăng lên ngăn cản sự khuếch tán DC từ viên. Trong môi trường đệm, sự giải
phóng thuốc biến đổi phụ thuộc vào pH. Riêng cốt chứa HPMC : Eudragit L ở tỷ lệ
1:1 có sự giải phóng DC ít phụ thuộc pH [23].
• Yaw-Bin Huang và cộng sự đã tiến hành bào chế viên nén dạng cốt với các
thành phần propranolol hydroclorid, p-hydroxybenzoat butyl ester, HPMC magnesi
stearat, lactose, microcrystallin cellulose (MCC). Tác giả tối ưu hoá công thức viên
12
nén TDKD của propranolol hydroclorid trong 24 giờ . Mẫu tối ưu tìm được có sự
giải phóng dược chất phù hợp vói giá trị đã dự đoán. Sau khi đánh giá sinh khả dụng
trên chó, kết quả cho thấy DC giải phóng kéo dài được 24 giờ và sự hấp thu trên in
vi vo có thể dự đoán từ thử nghiệm hoà tan in vitro [27].
• Đinh Quang Hào đã nghiên cứu bào chế viên nén propranolol hydroclorid hệ
cốt trơ khuyếch tán với các tá dược kéo dài EC, HPMC, theo phương pháp xát hạt
ướt kết hợp với màng bao là Eudragit L [4].
• Phùng Thị Tân Hương bào chế viên nén hệ cốt ăn mòn có thành phần
propranolol hydrochlorid, HPMC, Avicel, magnesi stearat, Aerosil. Công thức tìm
được phù hợp vói viên đối chiếu và đạt tiêu chuẩn quy định trong USP 24 [8].
• Nguyễn Minh Nam bào chế viên nén hệ cốt ăn mòn vói các thành phần trong
công thức: propranolol hydroclorid, HPMC, natri laurylsulphat, Avicel, magnesi
stearat, talc. Trong đó HPMC và natiijaurylsulphat là tá dược kéo dài [10].
1.2.7.3. Dạng khác
• T. Cerchiara và cộng sự đã tiến hành bào chế vi hạt bằng kĩ thuật phun sấy
với thành phần công thức gồm: Chitosan (CH) phân tử lượng lớn, poly (methyl vinyl
ether-co-maleic anhydrid) (PVM/MA), mucin, propranolol hydroclorid. Đánh giá
đặc tính giải phóng và đưa ra kết quả: sự giải phóng thuốc từ vi hạt chậm hơn so với
dạng thuốc tinh khiết ở pH 7,4 và pH 5,5. Điều này có thể giải thích là do khả năng

tạo gel của polyme gây cản trở sự khuếch tán của thuốc. Đặc biệt sự giải phóng của
thuốc từ vi hạt CH-PVM/MA cao hơn vi hạt CH-HC1 và vi hạt trong môi trường
kiềm giải phóng DC nhiều hơn trong môi trường acid do khả năng trương nở của các
vi hạt trong môi trường kiềm lớn hơn trong môi trường acid [25].
• E. A. Hosny và cộng sự đã tiến hành bao hạt propranolol hydroclorid trong
nồi bao quy ước để kéo dài giải phóng dược chất vói nguyên liệu gồm: propranolol
hydroclorid, Eudragit RS 100, natri carboxymethyl cellulose, sáp ong, talc và
sucrose. Kích thước hạt được lựa chọn để bao là 0,8 mm - 1,25 mm hoặc 1,25 mm -
1,75 mm. Sau khi hạt bao được đánh giá thử nghiệm hoà tan tác giả đưa ra kết luận:
khi tăng Eudragit RS100 làm giảm tỷ lệ giải phóng thuốc, propranolol hydroclorid
giải phóng hoàn toàn trong 2 giờ đầu và sự giải phóng thuốc không có sự khác biệt
13
giữa hai loại kích thước. Vì vậy tác giả tiếp tục tiến hành bao ngoài các hạt trên bằng
sáp ong thì thử nghiệm hoà tan cho thấy tỷ lệ giải phóng thuốc chậm hơn các hạt
bao ban đầu, hạt bao có kích thước nhỏ propranolol hydroclorid giải phóng chậm
hơn hạt bao có kích thước lớn [14].
14
PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên vật liệu
2.1.1.1. Nguyên liệu
STT Nguyên liệu và hoá chất
Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1 Propranolol Hydroclorid Trung Quốc BP2000
2 HPMC Mỹ USP24
3
Lactose Pháp
BP2000
4 Avicel PH101 Trung Quốc BP2000
5

Ethyl cellulose Trung Quốc USP24
6
Dibutyl phtalat Trung Quốc
TKHH
7
Titan dioxid
Pháp
BP2000
8
Talc
Việt Nam
DĐVNIII
9
Natri hydroxid Trung Quốc TKHH
10 Acid hydroclorid Trung Quốc
TKHH
11
Natri clorid Trung Quốc TKHH
12
Kali dihidrophosphat Trung Quốc TKHH
13 Methanol Trung Quốc TKHH
14
Ethanol
Việt Nam
DĐVNIII
2.1.1.2. Thiết bị
- Máy đùn- tạo cầu QZT 350 (Trung Quốc).
- Hệ thống thử hoà tan ERWEKA DT60 (Đức).
- Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột EWEKA GWF (Đức).
- Máy xác định độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức).

- Cân xác định độ ẩm của hạt và bột Satorius MA30 (Đức).
- Máy đo quang Varian CarylOO (Australia).
- Bộ rây phân tích kích thước hạt (Đức).
- Cân phân tích Mettler Toledo (Thuỵ Sỹ).
15
- Cân kỹ thuật Statorius (Đức).
- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức).
- Hệ thống bao tầng sôi UNI-GLATT (Đức).
- Máy li tâm ROTINA 46 (Đức).
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1. Phương pháp bào chế
* Phương pháp bào chế pellet propranolol
Pellet propranolol được bào chế theo phương pháp đùn - tạo cầu.
Dược chất và các tá dược được trộn đều và làm ẩm bằng tá dược dính lỏng, ủ
hỗn hợp trong 30 phút, sau đó đem đùn và tạo cầu trong máy QZT 350 với các thông
số thích hợp.
Sấy pellet ở 60°c trong 8 giờ đến độ ẩm < 4 %, sau đó rây lấy phân đoạn có
kích thước trong khoảng 0,8 mm đến 1,25 mm để khảo sát một số đặc tính và đem
bao màng kiểm soát giải phóng.
* Phương pháp bào chế pellet propranolol tác dụng kéo dài
Pellet propranolol TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp màng mỏng
polyme kiểm soát tốc độ giải phóng DC bên ngoài pellet propranolol bằng máy tầng
sôi UNI-GLATT.
2.1.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng
* Hiệu suất bào chế pellet
Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau:
H = — X 100 (%)
M
Trong đó:
m: Khối lượng pellet thu được có kích thước 0,8 - 1,25 mm (g).

M: Khối lượng nguyên liệu ban đầu (trừ tá dược dính lỏng) (g)
* Đo tốc độ trơn chảy: tốc độ chảy của pellet và pellet TDKD được đo trên máy
đo ERWEKA GWF vói đường kính lỗ phễu 12 mm. Tốc độ chảy được tính theo
công thức:
16
v=tg(p
v: tốc độ chảy (g/giây).
cp: góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng pellet chảy
theo thời gian và trục hoành (độ).
* Xấc định độ mài mòn (chỉ áp dụng cho pellet chưa bao): tiến hành trên máy
đo EWEKA TA 10. Kết quả được tính như sau:
X: độ mài mòn (%).
Iĩij: khối lượng pellet trước khi bị mài mòn (g ).
m2: khối lượng pellet sau khi bị mài mòn (g).
* Xác định độ ẩm: tiến hành trên cân xác định độ ẩm Sartorius MA 30.
* Định lượng propranolol hydroclorỉd trong pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài
Định lượng bằng phương pháp đo quang, theo chuyên luận trong dược điển
Anh 2006.
Mẫu thử: Cân 5 g pellet bao hoặc chưa bao, nghiền thành bột. Cân chính xác
lượng bột chứa khoảng 80 mg propranolol hydroclorid cho vào bình định mức 200
ml, thêm 150 ml methanol. Đun sôi cách thuỷ trong 2 phút, làm nguội đến 20° c,
lắc trong 20 phút, thêm methanol vừa đủ 200 ml. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy 10
ml dịch lọc cho vào bình định mức 200 ml, thêm methanol đến vạch (dung dịch
thử).
Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 80 mg propranolol hydroclorid cho vào
bình định mức 200 ml. Sau đó làm tương tự như mẫu thử (dung dịch chuẩn).
Mẫu trắng: methanol.
Đo mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn trên tại bước sóng A, =290 nm.
Hàm lượng propranolol hydroclorid trong mẫu thử được tính bằng phương
pháp so sánh với mẫu chuẩn có nồng độ đã biết.

X (%) = —l-
m, - m 0
17
* Đánh giá khả năng giải phóng propranolol hydroclorid từ pellet
Tiến hành trên máy thử hoà tan ERWEKA DT60 theo ƯSP 29 (có điều chỉnh
pH môi trường).
- Điều kiện:
+ Máy 1: Máy giỏ quay.
+ Tốc độ quay: 50 ± 1 vòng/phút.
+ Môi trường: 900 ml môi trường pH 1,2 trong một giờ đầu.
+ Nhiệt độ: 37 ± 0,5 °c.
+ Thời gian lấy mẫu: sau 1 giờ, 2 giờ, 3 giờ, 4 giờ, 6 giờ, 8 giờ.
- Tiến hành:
+ Mẫu thử: cân khối lượng pellet tương ứng vói khoảng 80 mg propranolol
hydroclorid và thử khả năng giải phóng từ mẫu theo các điều kiện đã được mô tả ở
trên.
+ Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 10 mg propranolol hydroclorid chuẩn vào
bình định mức 100 ml, thêm 70 ml môi trường hoà tan (pH 1,2 và pH 6,8), lắc đều
cho tan, bổ xung môi trường hoà tan đó tói vạch, lắc đều.
+ Mẫu trắng: môi trường pH 1,2 và pH 6,8.
Lượng propranolol hydroclorid giải phóng sau mỗi giờ được xác định bằng
phương pháp đo mật độ quang ở bước sóng 320 nm và so sánh vói dung dịch
propranolol hydrochlorid đã biết trước nồng độ.
Theo dược điển Mỹ 29, phần trăm propranolol hydroclorid giải phóng từ viên
TDKD so với hàm lượng ghi trên nhãn phải đạt:
900 ml môi trường pH 6,8 trong các giờ tiếp theo.
Thời gian ( giờ)
1
3
6

12
Phần trăm dược chất giải phóng (%)
<20
20-45
45-80
>80
18
2.1.2.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm :
Sử dụng thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn vói sự trợ giúp của phần mềm Modde
5.0.
* Lựa chọn công thức màng bao
Sử dụng phần mềm INFORM 3.2 để tìm công thức tối ưu của màng bao
TDKD.
* So sánh sự giống nhau giữa hai đồ thị
Có nhiều phương pháp đánh giá mức độ tương đương giữa hai đường cong
biểu diễn sự giải phóng DC theo thời gian, tuy nhiên phương pháp thường dùng là sử
dụng test f2 do cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (FDA) ban hành để
đánh giá.
f2 được tính bởi công thức:
-1-0,5
f2 = 50 X lg
1 +
b Ề i Rt ~ Tt f
n t=1 1 1
•100
- n: Số điểm lấy mẫu.
- Rt, Tt: % DC giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử.
Tiêu chuẩn đặt ra: hai đường cong được coi như tương tự nhau nếu f2 nằm
trong khoảng từ 50 -100, giá tri f2 càng lớn thì hai đồ thị càng giống nhau.
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ
propranolol hydroclorid và mật độ quang
Tiến hành: pha propranolol hydroclorid trong hai môi trường hoà tan pH 1,2
và pH 6,8 thành các dung dịch với 5 nồng độ khác nhau, đo mật độ quang tại bước
sóng X = 320 nm [26] và xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật
độ quang và nồng độ propranolol hydroclorid. Kết quả như trong bảng 1.
Bảngl: Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ propranolol hydroclorid ở môi
trường hoà tan pH 1,2
Nồng độ (fj.g/ml)
10 20 40 80 160
Mật độ quang
0,058 0,1152 0,2267 0,4499 0,8808
19
Nồng độ (mcg/ml)
Hình 1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung dịch
propranolol hydroclorid trong môi trường pH 1,2
Ở môi trường pH 6,8 kết quả thu được như sau:
Bảng 2: Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ propranolol hydroclorid ở môi
trường hoà tan pH 6,8
Nồng độ (fig/ml)
10 20 40 80 160
Mật độ quang
0,0661 0,1283
0,2584 0,5076 0,9867
Nồng độ (mcg/ml)
Hình 2: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung dịch
propranolol hydroclorid trong môi trường pH 6,8
20