Tổng hợp dẫn chất của 2 vanilyliden hydrazon thiazolidin 4 on và thăm dò tác dụng sinh học

BÔ Y TE
TRÜÔNG DAI HOC DÜ0C HÀ NÔI
ï}::j<îf: ;}< :}:

.

DO À N THITHU HIÊN

TÔNG HOP DÂN CHAT CUA
2-VANILYUDEN HYDRAZON THIAZOUDIN-4-ON
VÀ THÀM DÔ TÂC DUNG SINH HOC
•

•

(KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUOC SI KliOÂ 1998-2003)

Ngircyi hirông dân:

TS. Pham Thi Minh Thuÿ

Nai thuc hiên:

Bô mon Hoâ hùu ca

Thèi gian thirc hiên: lliâng 3 dén thâng 5 -2003


L ễ I C M O N

Sau thdi gian lm viờc tich cUc duụi stf huụng dõn nhiờt tùnh v

chu rợõo cỹa cõc thy cụ giõo v nhõn viờn cỹa nh trUdng, em dõ hon
th n h khoõ luõn cỹa minh dung thdi gian quy dinh.

Em xin by tụ long biet dn sõu sc tụi cụ giõo T.S. Pham Thi Minh
Thu dõ huụng dõn tõn tinh trong quõ trợnh thiic hiờn khoõ luõn ny
trờn moi phuo'ng diờn tif l thuyet den thUc hõnh.

Em gỷi ldi cõm dn tụi cõc thy cụ trong bụ mon Hoõ H ỹu cd, bụ
mon Vi nam - Khõng sinh, Phụng thi nghiờm trung tõm , Dai hoc DUdc
Hõ Nụi v cõc nhõn viờn Phụng Hoõ, Viờn Ivhoa hoc hinh sỹ dõ giup dd
em ra t nhiờ'u trong viờc hon th n h khoõ luõn ny. Em chõn th n h cõm
dn tõ t cõ cõc thy cụ trong trUdng dõ trang bi kiờn thỷc cho em trong 5
nõm hoc tõp de cụ thộ hon th n h tụt khoõ luõn tụt nghiờp cỷa minh.

Cuoi cựng, em xin dnh long biet On sõu sac cho gia dinh v nhỹng
ngUdi th õn dõ cụ vỹ v dụng viờn em trong suụt thdi gian hoc tõp.
H Nụi, ngy 2 thõng 6 nõm 2003
Sinh viờn
rt)OcặQL ầJ13 ầJlỷai 1ễZ.imi


MUC LUC
Trang
Dât van de

1

Phàn 1: Tong quan vê 2,4-thiazolidindion va dân chat

2

1.1.

Câc phuong phâp tong hop 2,4-thiazolidindion

2

1.2.

Tfnh chat hoâ hoc và khâ nâng phànirng cûa nhân 2,4thiazolidindion

3

1.3.

Tac dung duoc lÿ cûa 2, 4-thiazolidindion và câc dân chat

8

1.4.

Câc phirang phâp tong hop 5-aryliden 2-thiazolidin-4-on.

11

Phàn 2. Tlnic nghiêm và kët quâ

14

2.1.

14

Hoâ chât, dung eu và phtrong phâpthircnghiêm.

2.2. Tong hop

15

2.2.1. Tong hop câc nguyên lieu.

17

2.2.2. Tong hop 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on (châ't I).

19

2.2.3. Tong hop 5-(benzyliden) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4on (Châ't II)

20

2.2.4. Tong hop 5-(2’-hydroxybenzyliden)
thiazolidin-4-on (Châ't III)

20

2.2.5. Tong hop 5-(p.nitrobenzyliden)
thiazolidin-4-on (Chat IV).

2-vanilyliden hydrazon

2-vanilyliden hydrazon

21

2.2.6. Tong hop 5 -(l’-phenylpropenyliden-l) 2-vanilyliden hydrazon
thiazolidin-4-on (Chât V).

22

2.2.7. Tong hop 5-(vanilyliden) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4on (Chât VI)

23

2.2.8. Tong hop 5-(5-bromovanilyliden) 2-vanilyliden hydrazon
thiazolidin-4-on (Châ't VII)

23

2.2.9. Tông hop 5-(5’-iodovanilyliden)
thiazolidin-4-on (Châ't VIII)

24

2-vanilyliden hydrazon

2.3.

Dô hoà tan, dô tinh khiet và câu truc hoâ hoc

25

2.4.

Tâc dung sinh hoc

30

Phàn 3. Kët luân và de xuàt

34

Tài lieu tham khâo

35

Phu lue

37


M T VAUT O ùl
Tự khi con liguai pliõt hiờn ra cõc nguyờn tụ hoõ hoc, viờc pliõt trien
ngnh hoõ hoc chiột xuõt v tụng hop cõc chõt hỹ'u co dõ lm nờn tõng cho
nhfrng loai dirac phõm tong hop ra doi. Hiờn nay, diroc phm tong hop chiộm
mot so lirỗfng Ion trong cõc loai thuục dựng dộ cliợra bờnh cho con ngu'ụi v
duoc sir dung rụng rõi boi iru diộm l tõc dung nhanh, sir dung vụi luong ft.
Tuy nhiờn, chung lai co nhu'oc diộm l co nhirng tõc dung khụng mong muụn.
Dieu ny dõ thuc day cõc nh khoa hoc pliai tim hiộu nhirng loai thuục moi cụ
tõc dung diroc l manh ho'n v ft dục lion.
Dộ tợm ra cõc loai thuục moi, cõc nh khoa hoc thu'ụng tien hnh

nghiờn ciru dira trờn cõu truc cõc chõt dang diroc dựng lm thuục dộ tao ra cõc
chõt moi cụ kh nõng cụ tõc dung tụt lion, ft dục lion trong khi dieu tri. Trong
lTnh vire nghiờn ciùu thuục khõng lao, khõng khuan, khõng nõ'm, giõm dau,
chụ'ng viờm, ha dirụng huyờ't, ha lipit mõu, cõc nh khoa hoc chu trong dộn
khung thiazolidinon-4. Trong viờc tong hop cõc loai dõn chõt cụ khung
thiazolidinon-4, ho dõ tim thõy nliiờu dõc tftih qu bõu vờ tõc dung diroc l
cua cõc dõn chõt ny khi thay doi nhfrng nhụm thộ khõc nhau.
Bờn canh do, mot sụ chõt dõn nlnr hydrazon, semicarbazon,
thiosemicarbazon dõ dirofe dựng dộ diờu tri cõc bờnli nhiờm khuan, lao. Cõc
dõn chõt ny cỹng dang diroc nghiờn ciru trong viờc diờu tri ung thir v cụ
uiộn vong rõt tụt. Tai Viờt Nam, vanilin l nguyờn lieu dộ kiờin, duỗfc dựng
lm huong lieu, hoõ m phm, nuục giõi kliõt. Trong lõm sng, chỹng ta dõ sir
dung phitivazid l sõn phõm ngung tu cua valinin vụi rimifon cụ tõc dung
khõng lao tụt.
Dira vo tõc dung duoc l cua cõc nhụm chirc trờn, chỹng tụi nghiờn
ciru dở ti: ''''Tong hop dõn chõt cua 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin 4-on
v thõm dụ tõc dung sinh hoc vụi mue tiờu sau:
- Tụng hop mụt sụ dõn chõl,;; ngirng tu cua 2-vanilyliden hydrazon
thiazolidin 4-on vi tri 5 ciia nliõu thiazolidin 2,4-dion
-

Sa bụ thõm dụ tõc dung sinh hoc ciia cõc chõt long hop diroc


PHÀN 1
TONC QUAN \ È 2 ,4 -TIIIAZOI II)II\» 1 0 N VÀ WAN CHAT
1.1. Câc phirong phâp tong hop 2,4-thiazolidindion
Phirang phâp tong hap thiazolidindion rat phong phu. Trong khuôn kho
cüa khoâ luân này, chüng tôi clii dé cap dén mot so phirang phâp thông dung
dùng dê tong hop 2,4-thiazolidindion.

1.1.1. Phicong phâp 1: Dông vông giü'a ethyl thiocyanoacetat vôi acid
clohydric

Phirong phâp này, theo S. Ruheman, dâ duac tâc giâ Heintz sir dung lân
dàu tiên dé tong hap 2,4-thiazolidindion [22].
^

/C=N
^

+1IC1, +II-,0

° V — NH

-------------- ►

I

I

C H 2 - C 0 2E t

Phân ûng này dan gian nhung hiêu suât thâp.
1.1.2. Phuong phâp 2: Dông vông giüa thioure và acid monocloacetic.
Dây là phirang phâp do liai tâc giâ E.Mameli và L. Zorgi [18J tîm ra.
o

^ ------NH
nh= c

- nh2

+

C1CH2 — COOH

I

N I I4C 1

(

SH

Phân ung xây ra liai giai doan
Giai doan 1 : Tao pseudo thiohydantoin
Trong môi trirông là nirôc, thioure phân ü'ng vôi acid monocloacetic tao
thành pseudo thiohydantoin giài phông ra mot phân tir nuôc và acid clohydric
Phân irng duac tiên hành à nhiêt dô soi cüa nu'ôc:
Oll
nh= c

- nh 2

+

1
cich2 - c

1

_HQ

- o

-------

_H2°

SH

NH

^___ NH

I I
b\ - / ^ 0

2


Giai doan 2: Thu phn pseudothiohydantoin dirai tac dung cỹa acid
clohydric moi dtrỗfc sinh ra giai doan mot dộ tao thnh 2,4-thiazolidindion:
NH

o

^ ----N H

+HCI,+ H 20

O



^ ----N H

n h 4ci

Phuong phõp ny don giõn, khụng can tac nhõn loai HC1 m chi cõn
dun soi dung dich ntrục cỹa thioure v acid monocloroacetic thu duoc 2,4thiazolidindion.
1.1.3. Cõc phuong phõp khõc.
Khi thu phõn mot s0 dõn chõt cỷa 2,4-thiazolidindion nhu isorhodanin
v dõn chõt pseudo thiohydantoin bng acid HC1. số thu duoc 2,4thiazolidindion [9], [25]:
S.
\ ______NNH
H

0.
HC,

^ --------- N H

isorhodanin

RO2SN

+i i r i

^ --------- N H

O

HCI

o

---------N H

- (N H 4)2s o 4

Alkylsufacyl-pseudothiohydantoin
HN

N H 4CI

1.2.

Tinh chõt hoõ hoc v khõ nng phõn iùng cỹa nhõn 2,4thiazolidindion

1.2.1. Tinh chõt cỷa ton bụ phõn tỷ
Vong thiazolidin dờ bi phõ hu trong mụi trung kiờm:
-

Trong mụi trung kiờm manh nhu NaOH hoõc KOH nhõn thiazolidin
số bi phõ hu theo phõn irng phõ hu vụng thiazolidin [21].

3


o

^ -----NH

OU'

HSCH2COOH

S,

+

NHCO

o
O lf

HO-C==N

OH

co 2 + h2o

O
N-Ph

OH'
H S C H 2C 0 0 1 i

k)

+

PhNCO

OH'

PhNIb + C02 + H2O
Trong môi trucmg kièm yéu nlur BzNH2 hoâc NH2-NH2 [ 10]
O
BzNH?
BzNHCONHPh

- N —Ph

N H, NH,

+

I12N -

( B z N H 2) 2C O

+

NHCON -

CONHNH2

O

H S C H 2C O O H

Ph

1.2.2. Kha nâng phân ûng cua nhôm chûc trong nhân thiazolidin-2,4-clion
a. Kha nâng phân ûng cua nhôm Carbonyl (= C

=

O) à vi tri 2, 4.

Dé tim hiéu khâ nâng phân ûng cua nhôm ceton trong 2,4thiazolidindion, nâm 1909, Siegfried Ruheman [22] dà thirc hiên phàn irng
ngung tu giûa 3-phenyl-2,4-thiazolidindion voi ethyl malonat hoâc methyl
acetoacetat voi pyridin làm xûc tac thi không nhirng không thu dirgc sàn phàm
ngirng tu mà 2,4-thiazolidindion con bi thuÿ phân thành piperidinformanilin
và acid thioglycolic:

4


S ---------N - C 6H5
s%

+ CH2

CH2

O

c

C 0 2C 2II 5

/

—!------ ► C6Hi0NCONHC6H5 + HSCHzOOH

s

CO2C2M5

— I I tO

piperidinfonnanilin

acid thioglycolic

Qua phân ûng này cho thày khâ nàng phân un g cûa nhôm carbonyl
(=C=0) trong nhân 2,4-thiazolidindion cho phân ûng yëu. Mac du vây no vân
cho mot s0 phân ûng sau:
-

Phàn ûng voi phosphopentasulfit (P2S5): Nguyên tir oxy cûa nhôm
carbonyl duoc thay thé bôi nguyên tir liru huÿnh khi cho 2,4thiazolidindion tac dung vôi phosphopentasulfit [9] :
Ov
o
-NH

^ --------- N H

P 2S 5

---------- -- P 2O 5

O

„
s

S

isoliodanin

Phân ûng voi amin (H2N-R): Dirai tac dung cûa phosphoxyclorua và
amin, 2,4-thiazolidindion së chuyén thành amino thiazolidinon-2 [10],
[13]:
^ ____X
NI U
H
O
u

KJ^
O,

It INI-- RK
+ P O C I 3 , -4
+-rH2N
H2°

-NH
.

N — R

4

Qua hai vi du trên, chûng ta nhân thày nhôm carbonyl à vi tri 4 cô thé tham
gia phân ûng ngirng tu vôi câc hop chât kiéu H2N-R.
b. K hâ nàng phân ûng cûa nhôm arnid ( - N H )

Nguyên tû hydro trong nhôm amid (=NH) khâ linh dông nên cô thé bi
thé bâng gôc alkyl khi tâc dung vôi alkyl halogenua (R-X) [24]:
---------N H

0 ) * N aO H

|

-------- N _ R

(ii)+ R X /M e O ll
3- alkyl t l ii a z ol i d i n - 2 , 4 - d i o n

Nguyên tû hydro linh dông tham gia phân ûng Mannich khi tâc dung
vôi câc amin tham và formaldehyd [14], [20]:

5

NH

O

^

-1-1,0

, o —

—

Ngoài ra 2,4-thiazolidindion
(R-CH=CH-NH2) [21]:
--------- n

% ---------N - C H 2 - N M - Q

h

r

s^ 0

-

c h

-

c h

-

| ^

côn

r

phân

o

o

ûng

--------- n _

c h

^

vai

alkenamin

.

_

c h

r

- N" 3
3 - al ke nyl 2 , 4 t h i a z o l i di n d i o n

Hô bien ceton-enol: Hydro linh dông cüa nhôm amid (=NH) két hap
vai nhôm carbonyl (=C=0) à vi tri s6 4 cüa nhân 2,4-thiazolidindion cô sir hô
bien tir dang ceton sang dang enol:
O^

o.

-Nil

^ --------- N

O

OH

Dang enol ton tai dâ duac chirng minh qua phân ûng sau:
O^

NH

o.

ActO

o

— -—►
I!>°
"

^ ------- N
OAc

c. Khâ nâng phân ûng cûa nhôm methylen (-CH2-) trong nhân 2,4thiazolidindion

-

Tham gia phân ûng thé [24]: Nguyên tir hydro trong nhôm methylen (CH2-) c ô thé bi thé bai câc nhôm thé khâc nhau. 2,4-thiazolidindion
phân ûng vôi muôi clophenyl hydrazin trong anilin và acid acetic:
O.
O.
^ ------- N - R

0 e
PI1N 7 Cl

-------- ►
-M C I

O

^ ------- N — R
I
S.
O

N = N — Pli

Khi cho 2,4-thiazolidindion phân ûng vôi benzylclorua trong amoniac
long tao 5-benzyl-2,4-thiazolidindion:

6


--------- N H

S"

'"O

+PhCI-I2Cl

° ^ j ----------N H

S". CAH ^ °
I

"HCI

CH -

Ph

5-benzyl-2,4-thiazolidindion

^

-HX

S <
R

O

1

—N H

+ R X /N aO H

^ 0
H

^

NH

S
“ HX

X

R

O

"

O
R

Tham gia phân ûng ngung tu [18]:Nhôm methylen cô khâ nâng ngirng
tu vôi aldehyd (R-CHO); voi alkylnitroso, .v.v...
O

Q
* --------- N H

L 2X
ch

--------- N i l

o

+0C"~R ---------

+

^ X

IbO

o

II
C H -R

/C II2 + 0 = N—R

/C H 2

+

RN = CH — N H — R

—----- ►

\ C=

N_R

+ h 20

---------- = C H - N H - R + R N H 2

Trong khuôn khô khoa luân này, chüng tôi sir dung khâ nâng phân ûng
ci’ia nhôm methylen (=CH2) cô khâ nâng ngirng tu vôi câc aldehyd tao ra sân
phàm môi..

7

d. Khâ nàng phân ûng cüa nhôm liai huynh (-S).
Nguyên tir luu huynh trong nhân rât bên vùng, no chi cô thé bi tâch
khôi nhân khi dun nông 2,4-thiazolidindion trong pyridin. Tuy nhiên, duai tâc
dung cüa câc tâc nhân oxy hoâ khâc nhau nhu K M n04, H20 2,
anhydridcromic, 2,4-thiazolidindion bi oxy hoâ và cho ra câc hop chât sulfon
hoâc sulfoxid [11],
O.
^ ------ NH

+ KMn0 4

S

A c0 H + H 20

O.
^ ------ NH
O

-

o°c

1.3. Tâc dung duoc Iÿ cüa 2, 4-thiazolidindion và câc dân chât
1.3.1. Tâc dung khâng khudn
Nhiêu tâc gia dà chu y tâc dung khâng khuân cüa câc dân chât cüa 2,4thiazolidindion. Vf du, dân chât 3[}-D-Ribopiranozyl 2,4-thiazolidin^va câc
aryliden cüa nô cô hoat tinh doi voi virus. Dân chât mà L. Ladnaya và N. M.
Turkevich dâ nêu a trên ngoài tâc dung khâng lao con cô tâc dung khâng vi
khuân thuô'c S. album và S. Aureus [26]. Bên canh tâc dung khâng lao dân

chât 5-nitrofurfuryliden 2, 4-thiazolidin„con co cà tâc dung sât trùng duàng
ruôt.
// -,,
Nâm 1972, Nguyên Khang dâ tong hop mot sô dân chât co câu truc 5aryliden-2-arylimino thiazolidin-4-on và thir tâc dung sinh hoc thây cô tâc
dung khâng vi khuan và vi nâm [3],
Nâm 1974, Akerblome B. dâ tong hop duoc mot sô chât cô khâ nàng
khâng khuan manh hon câ 5-nitrofurantoin [8], Câu truc chung cüa câc chât
nhu sau:
X ^ - ---------N - R

C H - ( C H = C H )n-[f
X = O, S ;

R = H, alkyl ;

8

^

N° 2
n = 0, 1


Nâm 2000, Nguyên Thi Thuÿ, Nguyën Quang Dat, Dinh Thi Thanh Hâi
dâ tien hành ngirng tu 5-nitrofurfural vôi thiazolidin-2,4-dion và thu duac mot
sô dân chat cô tâc dung khâng khuân manh [4].

1.3.2. Tâc dung chông nâm.
Leopold Muzjial và Jadniga Stanice dâ tîm thây mot so dân chat cüa
2,4- thiazolidindion cô tâc dung chông nâm [16], Càc chat này cô công thurc

nhusau:

C

R = m Cl ;

R’ = H

R = 2MeO;

R ’ = 3MeO

Dân chat cüa 2,4-thiazolidindion cô gân nhôm nitropurfuryliden dâ nêu
a câc phân trên không chï cô tâc dung khâng lao, khâng khuân mà côn cô tâc
dung chông nâm.
1.3.3. Tâc dung khâng lao
Dân chât don gian nhât là 2,4-thiazolidindion duac mot sô tâc giâ pliât
hiên thây tâc dung khâng lao. Dông thôi câc dân chât cüa 2,4-thiazolidindion
cQng cô tâc dung doi vôi vi trùng lao [12], [25].
Khi nghiên ciru kÿ câc dân chât cüa 2,4-thiazolidindion, nâm 1959, S.
Karyrtyak dâ thir khâng lao cüa mot sô' dân chât và dâ nhân thây dân chât
aryliden

cüa

2,4-thiazolidindion

và

câc

hydrazon,

semicarbazon,

thiosemicarbazin cüa chüng cô tâc dung tôt dôi vôi vi trùng lao; mot sô dân
chât tâc dung vôi câ chüng Mycobacterium tuberculosis và dâ khâng lai
streptomycin và plativazid [ 12].

9


Ngoài ra, câc dân chât mà L. Ladnaya và N. M. Turkevich nghiên cû'u
cûng cô hiêu lue doi vôi mycobareterium tuberculosis [26]. Câc dân chât này
cô công thirc nhir sau:
CH3 •

O

^ --------- N

c

Il

1

/-X

- C H - C H 2- ^

R = N°2

- R

/~\

--1\|

C H - \Q y~~R

/M e

y

Me

Mot sô dân chât khâc ciia 2,4-thiazolidindion cô gân nhôm
nitrofurfuryliden cûng cô tâc dung khâng lao tôt.
O.
0 2N ~ < {

y — ( C i l = CH) n - C

O

n = 0, 1

O

x s'

1.3.4. Câc tâc dung khâc.
Ngoài câc tâc dung khâng lao, khâng khuan, chông nâ'm, câc dân chât
2,4-thiazolidindion côn cô nhiêu tâc dung khâc dâng chu y nhu ha duông
huyêt, chông co thât, chông viêm, giâm dau và gây tê. 2,4-thiazolidindion cô
tâc dung làm tâng huyêt âp nhirng cô dôc tmh vôi tim và hê hô hâp dông thôi
nô cûng cô tâc dung chông co thât. Tâc dung này côn thâ'y câ ô câc dân cliâ't
cùa nô.
Nâm 1988, Meguro Kanjii và Fujita Jakeshi [20] dâ tông hop duoc mot
sô dân chât cua 2,4-thiazolidindion, cô tâc dung ha dirông huyêt và lipid mâu
vôi công thûc nhu sau:

10


(X

^ -------- N H

I
S.

I
x =o

c h

- ^

- o - c h 2c h 2-

h 3c

"O

O)

Nâm 1994, Kostlan Catherine dâ tong hop diroc 5[[3,5-bis( 1,1, 1trimethyl)-4-hydroxyphenyl]methylen]-thiazolidin-2,4-dion và thir tâc dung
lâm sàng thây cô tâc dung chông viêm tôt [15]. Công thuc cua chat này nhu
sau:
^ ------ NH

^c = o
{f
/CM e3
C H -O -0H
CM e3

Nhûng két quâ dat duac birac dàu cho thây triën vong tôt dep vê tâc
dung duac lÿ cûa 2, 4 thiazolidindion và câc dân chât cûa nô. Do dô, viêc tîm
hiëu thêm vë mât hoâ hoc và tâc dung duac lÿ cua hap 2,4-thiazolidindion là
mot diêu càn thiet và cô y nghïa thuc tiên.
1.4.

Câc phirang phâp tong hop 5-aryliden 2,4-thiazolidindion

1.4.1. Phuong phâp 1:
Trong phuong phâp này, PhNCS duac cho ngung tu vai 2alkylmelhylen thyoglycolic acid dé thu duac sân phàm trung gian 5alkylmethylen-2-thio-thiazolidin-4-on, chât này dem dun nong vai acid nitric
dâc sè cho 5-alkymethylen-thiazolidin-2,4-dion [10].

Q\
y-NM
+ PhNCS
/
\
HNO3
R -C H = C H -C 0 2H ------------ ► R-CH=I
s
sH
2-alkylmethylenthyoglycolic

11

°xX
y-NH
/
\
s


1.4.2. Phuong phâp 2:
Cho thioure ngirng tu vôi methylacetylen carboxynat sè thu duoc 2imino-5-alkylmethylen-thiazolidin-2,4-dion [17]. Khi tien hành thuÿ phân dân
chât imino trong môi truàng acid sè thu duoc 5-alkylmethylen-thiazolidin2,4-dion.
h 2n

—c —n h 2

II

s

NH2

Thioure

C 0 2M e

methylalkylacelylen carboxynat

Y

O

O

5-al ky 1iden-thiazol id i n - 2, 4- d i o n

2-imino-5-alkylidenthiazol id i n - 2, 4- di on

1.4.3 Phuong phâp 3:
Ngung tu 2,4-thiazolidindion vôi câc aldehyd à nhiêt dô 130-150°C, vôi
sir cô mât cûa châ't xuc tâc [19].
O

O

Phàn ûng trên xây ra tlieo co chê' cüa phân üng ngung tu ClaisenSchmidt, theo liai giai doan:
-

Giai doçin công hop:

Dirôi tâc dung cüa tâc nhân âi nhân B- mot nguyên tir hydro cûa nhôm
methylen dë dàng bi tâch khôi C5, và anionll duoc hînh thành.

12


B = C H 3 C 0 0 N a , pyridin, pyperidin, a l c o l a t . . . .

Anionll sê tan công vào carbon mang diên tfch dirong cua nhôm
carbonyl cua aldehyd, hînh thành sàn phàm công hop IV.

H]

UN

\

GH — C — R

/

(b)

I

O'
(III)

(IV)

Ion alcolat(IV) lai lâÿ 1 proton cua base diroc proton hoâ à (a) hoâc cua
dung môi, qua dô hop chât hydroxy (V) không mang diên tich diroc tao thành.
-

Giai doan loai mtôc (dehydrat hoâ):
+H

O
(c)

( V)

(VI)

Trong giai doan này cô sir tâch mot phân tir nirôc (dehydrat) dé cho hop
chât không no (VI). Su tâch nirôc nhir thé xây ra khâ dê dàng ,vi o dây hînh
thành mot hê thông câc nôi dôi liên hop.
Trong 3 phuong phâp nêu trên, plurong plia thü 3 là don giân hon câ,
phù hçfp vôi diêu kièn thirc té mà chüng tôi cô duoc. Bôi vây, trong khoâ luân
này, chüng tôi chon phuong phâp thü 3 dé tông hop câc dân chât cua 2,4thiazolidindion.


PHAN 2
TUlfC NGHIÊM VÀ KÊT Q l \
2.1. Hoâ chât, dung eu và phuong phâp thuc nghiêm
2.1.1. Hoâ chât.
Nhfrng hoâ chât dâ duo'c sir dung trong quâ trînh thuc nghiêm là nhfrng
hoâ chât dat tiêu chuàn P, PA do phông Giâo tài, tnrông Dai hoc Duoc Hà Nôi

cung cap :
-

Vanilin; Thiosemicarbazid; Acid monocloacetic; Natriacetat
Câc aldehyd thüm: vanilin; p. nitrobenzaldehyd; 5-bromovanilin;
aldehyd cinamic; 5-iodovanilin; aldehyd salycylic; benzaldehyd.
- Câc dung môi: DMF; nirôc cât; Alcol ethylic tuyêt doi; Methanol;
Cloroform; Acid acetic.
2.1.2. Câc dung eu.
Câc dung eu dirçfc su dung trong thirc nghiêm bao gôm:
- Binh câu 150-250 ml, sinh hàn hôi luu, mây khuây, cân diên tir, tu sây.
- Sâc kÿ lôp mông trên ban mông Kieselgel 60 F254 (Merck)
- Mây do nhiêt dô nông chây Gallen Kamp
- Mây ghi pho Carry 1E UV - VIS Spectrophotometer - Varian
- Mây FT - IR Spectrophotometer Perkin - Elmer 1650 (USA) vôi kÿ
thuât làm viên nén KBr trong vong 4000 - 500 cm' 1
2.1.3. Phuong phâp thuc nghiêm.
Quâ trînh thirc nghiêm cüa chüng tôi duoc tiên hành theo phuong phâp
tông hop cô trînh tu sau:
- Tông hop thiosemicarbazon cüa vanilin: 5-bromovanilin và 5-iodovanilin
làm nguyên lieu trung gian.
- Tông hop 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on.
- Ngirng tu 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on vôi mot sô aldehyd thom
de tao 2-vanilyliden hydrazon 5-aryliden thiazolidin-4-on.
Sau khi thu duoc câc sàn phàm tir quâ trînh tông hop, chüng tôi xâc
dinh hàng sô vât lÿ và kiém tra câu trüc hop chât dâ tông hop duoc bàng câch:

14

- Kiëm tra dô tinh khiët cûa sân phâm bàng sâc kÿ lap mông trên ban mông
Kieselgel 60 F254 (Merck).
- Xâc dinh nhiêt dô nông chây trên mây Gallen Kamp
- Xâc dinh càu trûc hoâ hoc cüa chât tong hap bàng phirang phâp phân tfch
pho hông ngoai và tir ngoai.
Cuô'i cùng, chüng tôi tien hành thàm dô tâc dung sinh hoc cûa câc sân
phàm vùa tong hap duac theo phirang phâp khuê'ch tân trên dTa thach theo quy
dinh cûa Dirac diën Viêt Nam III.
2.2.

Tong hap

Tir nguôn nguyên lieu dé kiëm nhu vanilin, thiosemicarbazid..., chûng
tôi tong hap duac thiosemicarbazon cûa vanilin, sau dô dông vông tliu duac 2vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on. Chât này a vi tri thir 5 côn hydro linh
dông cô thé tham gia câc phân ûng ngung tu vôi hap chât carbonyl. Vi vây,
chüng tôi cho sàn phâm thu duac tâc dung vai mot sô aldehyd tham nhir :
benzaldehyd, o-hydroxy benzaldehyd, p-nitro benzaldehyd, aldehyd cinamic,
vanilin, 5-bromo vanilin và 5-iodo vanilin thu duac bây hap chât tuang ûng.
Chüng tôi tien hành thi nghiêm theo phuong trlnh phân ûng sau:
CHO
+

CM = N - N H - C - N H 2

H2N -N H -C -N II2
s

'

^

OH 0CH3

1
OH

OCII3

CH2COOH
CH3COONa
Y
C H = N — N — C -------- NH

+ OHC—Ar
■h 2o

T

011

oc

h

(Chât I)

15


Trong do:

- Ar

Chât tao thành

O

Chât II

Chât III
OH

-n o 2

— C H = CH

Chât IV

O

Châ't V

_ /O C H 3

Châ't VI

o

.o c h 3
-OH

Châ't VII
Br

Châ't VIII

16


2.2.1. Tong hop cõc nguyờn lieu.
a. Tong hop 5-bromovanilin:
Phirang trinh phõn ung
Br;

5-10C

Br

1
OH

OCH3

Tien hnh:
Hoõ tan 7,6g (0,05 mol) vanilin vụi 10 ml acid acetic dõc trong mot cụ'c
thu tinh 50 ml. Lm tan hụn hop ny bõng nu'ục dõ v duy tri 6 nhiờt dụ
10C, sau dụ nhụ tự tir (15 giot / plnit) dộn hởt 2,75 ml Br2 số thõ'y tỹa xuõ't
hiờn. Kột tinh lai bõng ethanol 70, sn phõm thu duoc dem sõ'y 40-50C.
Kởt qu thu diùỗfc:
-

Sn pham sau khi sõy khụ cụ khụ'i luong 7,8g, dat hiờu suõt 67%.

-

San pham sau khi dõ tinh chờ' l tinh thộ hinh kim, mu trõng.
Nhiờt dụ nụng chõy l 164-165C

-

Thộo dụi phõn ỹng v kiộm tra dụ tinh khiởt bng sõc k mụng vụi
dung mụi ho tan l alcol ethylic, triởn khai vụi hờ dungmụi CHC13 :
MeOH / 9 : 1, thu duoc vởt sõc k sach gon vụi Rr = 0,42.

b. Tong hop 5-iodovanilin.
Phuong trinh phõn irng
C

H

O

1

f

Q

C

I

2

l

O
O

C

H

}

C

H

3

N

a

0

5 - 1

o

c

JH
H

O

ù

ễ

j

i1
O

H

^

l

r1

ou
O

H

Tien hnh:
Ho tan 3,5 g Kl bõng 5 ml nuục cõt trong mot cụ'c thu tinh dung tfch
50 ml. Sau dụ cho 5,2 g (0,02 mol) iod vo khuõy dộn tan hờ't (cụ'c 1). Trong 1
cụ'c thu tinh khõc, ho tan 2,3 g (0,15 mol) vanilin trong 50 ml ethanol tuyờt
dụ'i, lm lanh hụn hop ny bng nuục dõ v duy tri o nhiờt dụ 10C (cụ'c 2).


Rot tir tir dung dich à coc 1 vào coc 2, sau dô cho thêm 0,2 g NaOH vào
và khuay déu së thây tua xuat hiên. Tiê'p tue khuay khoàng 1 già nûa à nhiêt
dô phong. Loc và rira tûa nhiêu lân bàng nirôc cat. Tinh ché lai bàng ethanol
70°. Trong khi tinh ché, trung hoà NaOH bàng acid acetic. Sân phàm sau dô
duoc sai ô nhiêt dô 40-50°C.
Két quâ thu di(o'c:
-

Sân phàm sau khi sây khô cô khôi lirong 2,3 g, dat hiêu suât 54%.
San phàm sau khi dâ tinh ché o thé hînh kim, màu tràng.
Nhiêt dô nông chây là 180°C.

-

Théo dôi phân irng và kiém ira dô tinh khiét bàng sâc kÿ lôp mông vôi
dung môi hoà tan là alcol ethylic, trién khai vôi hê dung môi CHC13 :
MeOH / 9 : 1 , thu duoc vêt sâc kÿ sach gon vôi Rf = 0,41.

c. Tong hop thiosemicarbazon cua Vanilin.
Phuong trînh phân ûng:
OHC

ch

h 2n

= n -n h - c -nh2

—n h _ c - n h 2

O

OH 0CHj

S

(M = 152,15)

( M = 91)

Tien hành:
Mot hôn hofp câc hoâ chât bao gôm: 0,005 mol vanilin (0,76g); 0,005
mol thiosemicarbazid (0,46g); 20 ml alcol ethylic tuyêt dôi; \à vài giot acid
acetic dàc làm chât xuc tâc, diroc dât vào binh câu thuÿ tinh dung tfch 150 ml
và dem dun hôi liru
câch thuÿ trong vông 3 tiéng dông hô. Sau dô, hônhop
trong bînh duoc chuyén sang coc thuÿ tinh dé làm nguôi. Làm
lanh sân phâm
bàng nuôc dâ cho dén khi két tinh hoàn toàn thî dem loc qua phëu Buchner và
rira tûa bàng alcol ethylic. Tinh ché lai sân phâm thô vira thu diroc bàng alcol
ethylic tuyêt dôi sau dô dem sây ô nhiêt dô 40-50° C.
-

Két qud thu dico'e:

San phâm sau khi sây khô cô khôi lirong 1,25g, dat hiêu
Sân phàm sau khi dâ tinh ché là chât bot màu vàng nhat

18

suât 57%.


-

San phâm không lan trong ntrôc, clorofrom, it tan trong mctanol,
ethanol à diêu kiên tlurông nhirng tan tôt trong metanol và ethanol

-

nông. Tan lot trong DMF, aceton ngay à dieu kiên Ihuong
Nhiêt dô nông chây là 204-206° C.
Theo dôi phân ûng và kiém tra dô tinh khiét bàng sâc kÿ lôp mông vôi
dung môi hoà tan là alcol ethylic, triên khai vôi hê dung môi CHC13 :
MeOH / 9 : 1 thu duoc vêt sâc kÿ sach gon vôi R, = 0,3.

2.2.2. Tong hop 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on (chât I).
Phuong trînh phân ûng dông vông thiosemicarbazon:

C I C I - bC OO H

---------------- ►
C H 3C O O N a

Tien hành:

Cân 33,75g (0,15 mol) thiosemicarbazon và 14,2g (0,15 mol) acid
monocloroacetic. Cho câ liai luo'ng chât này vào blnh câu dung tfch 250ml vôi
100ml nuôc cât. Lâp sinh hàn hôi liai, mây khuây và dun soi hôn hop trong 4
giô. Hôn hop sau phân ûng dé nguôi à nhiêt dô phông, làm lanh sau sê thây
két tua. Dé lanh 24 giô cho két tinh hoàn toàn, sau dô dem loc qua phëu
Buchner và rua bàng nuôc cât nông nhiêu lân cho dên khi nuôc rira trung tinh
vôi giây quÿ. Két tinh lai bâng alcol ethylic tuyêt dôi. Sân phâm sau khi két
tinh dem sây ô nhiêt dô 50- 60°C.
Két qud thu cttiçfc:
-

Sân phâm sau khi sây khô cô khôi luo'ng là 28,2g dat hiêu suât 71%.
Sân phâm sau khi dâ tinh chê két tinh hinh kim màu vàng chanh.
Không tan trong nuôc, clorofrom, ft tan trong methanol, ethanol và tan
tôt trong DMF, aceton.
- Nhiêt dô nông chây là 226°C.
- Theo dôi quâ trînh phân ûng và kiém tradô tinh khiét bàng sâc kÿ lôp
mông vôi hê dung môi hoà tan alcol ethylic, triên khai vôi hê dung môi
CHCL3 : MeOH / 9 : 1 thu duoc vêt sâc kÿ sach, gon vôi Rf = 0,57.

19


2.2.3. Tong hop 5-(benzyliden) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on
(Chât II)
Phuang trînh phàn ûng:
CHO

C H = N —N = C------ NH

+ Il

S- c ^ °

O
OC II3

CH

OH

Tien hành:
Cho 2,65g (0,01 mol) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on, 2g natri
acetat (0,02 mol), 15 ml acid acetic dâm dâc và 1,06g (0,01 mol) benzaldehyd
vào trong bînh 3 co dung tfch 150 ml. Lüp sinh hàn hôi Jiru, nhiêt ké và mây
khuay roi dun soi hôi ltru hôn hop phàn ûng trong ihoi gian 3 tiéng. Làm lanh
hôn hop sau phân ûng bàng nirôc dâ, sau 1 giô 30 phut thây tua xuât hiên. Loc
qua phêu Buchner và rira tûa nhiéu lân bàng nirôc cât nông (môi lân 3-4 ml).
Két tinh lai bàng hôn hop dung môi DMF : H20 / 5 : 1 hoâc hôn hop aceton :
ethanol / 8 : 3. Tinh ché sân phàm thô, roi sây ô nhiêt dô 50-60°C.
Két qua thu duoc:
-

Khôi lirong sân phàm thu diroc là 1,84g dat hiêu suât 52%.

-

Sân phàm sau khi tinh ché à dang két tinh hînh da giâc màu trâng
Nhiêt dô nông chày là 235°C

-

Théo dôi quâ trînh phân ûng và kiém tra dô tinh khiét bàng sâc kÿ lôp
mông vôi dung môi hoà tan là alcol ethylic. Trién khai vôi hê dung môi
CHCL3 : MeOH / 9 : 1, thu diroc vêt sâc kÿ sach gon, vôi Rf = 0,61.

2.2.4. Tong hop 5-(2’-hydroxybenzyliden)
thiazolidin-4-on (Chât III)

2-vanilyliden

hydrazon

Phirong trînh phân ûng
CH = N —N = C ------ NH

Sk

c
II

J = o

CI

01

20

Tien hnh:
Cho 2,65g (0,01 mol) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on, 2g natri
acetat (0,02 mol), 15 ml acid acetic dõm dõc v 1,28g (0,01 mol) andehyd
salycylic vo trong binh 3 cụ dung tich 150 ml. Lõp sinh hn hoi liru, nhiờt kộ
v mõy khuõ'y roi dun sụi hoi luu hụn hop phõn ung trong thoi gian 3 tiờ'ng 15
phỷt. Lm lanh hụn hop sau phõn ỷng bõng nuục dõ, sau 2 giụ thõ'y tua xuõ't
hiờn. Loc qua phờu Buchner v rira tua nhiờu lõn bng nuục cõt nụng (mụi lõn
3-4 ml). Kởt tinh lai bng hụn hop dung mụi DMF : H20 / 5 : 1 hoõc hụn hop
aceton : ethanol / 8 : 3. Tinh chờ' sõn pham thụ sau dụ dem sõy nhiờt dụ 5060C.
Kởt qua thu õiùoc:
-

Khụ'i luỗfng sõn pham thu diroc l 2,5g dat hiờu suõt 67%.
Sn pham sau khi tinh chờ' kờ't tinh hợnh kim mu vng tiroi
Nhiờt dụ nụng chõy l 221C

-

Thộo dụi qua trinh phõn irng v kiờm tra dụ

tinh khiờ't bõngsõcklụp

mụng vụi dung mụi ho tan l alcol elhylic. Triộn khai vụi hờ dung mụi
CHCL3 : MeOH / 9 : 1 , thu duoc vờù sõc k sach gon, vụi R( = 0,51.
2.2.5. Tong hap 5-(p.nitrobenzyliden) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4on (Chõt IV).
Phirong trinh phõn irng:
-NH

CHO

O

+H
-HtO

NO?

-NO)

Tien hnh:
Cho 2,65g (0,01 mol) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on; 2g natri
acetat (0,02 mol); 15 ml acid acetic dõm dõc v 1,51g (0,01 mol)
p.nitrobenzaldehyd vo trong binh 3 co dung tich 150 ml. Lõp sinh hn hoi
liai, nhiờt kờ' v mõy khõy roi dun sụi hoi luu hụn hop phõn ỷng trong thoi
gian 3 tiờ'ng. Lm lanh hụn hop sau phõn ỷng bõng nuục dõ, sau 2 giụ' thõ'y tua
xuõ't hiờn. Loc qua phờu Buchner v rua tua nhiờu lõn bng nuục cõt nụng

21


(mụi lõn 3-4 ml). Kột tinh lai bng hụn hap dung mụi DMF : H20 / 5 : 1 hoõc
hụn hap aceton : ethanol / 8 : 3. Tinh chộ sõn phõm thụ sau dụ dem sõy a
nhiờt dụ 50-60C.
Kột quõ thu diCoc
-

Khụ'i luang sõn pham thu duac l 2,3g dat hiờu suõt 58%.
Sõn pham sau khi tinh chộ kột tinh hinh kim mu vng cam
Nhiờt dụ nụng chõy l 233C

-

Theo dụi quõ trợnh phõn ỷng v kiộm tradụ tinh khiột bng sõc k lụp
mụng voi dung mụi ho tan l alcol ethylic. Triờn khai vụi hờ dung mụi
CHCL3 : MeOH / 9 : 1 , thu duoc vờt sõc k sach gon, voi R f = 0,72.

2.2.6. Tong hop 5-(V-phenylpropenyliden-l)
thiazolidin-4-on (C hõtV).

2-vanilyliden

hydrazon

Phuong trợnh phõn ỷng:
Cil = N - N = j -------NH

+ H+
-HiO

Tien hnh:
Cho 2,65g (0,01 mol) 2-vanilyliden hydrazon thiazolidin-4-on, 2g natri
acetat (0,02 mol), 15 ml acid acetic dõm dõc v 1,38g (0,01 mol) aldehyd
cinamic vo trong bợnh 3 co dung tfch 150 ml. Lõp sinh hn hụi liru, nhiờt kộ
v mõy khuõ'y roi dun sụi hụi luu hụn hap phõn ỷng trong thụi gian 4 tiờ'ng.
Lm lanh hụn hop sau phõn ỷng bõng nuục dõ, sau 1 giụ sở thõy tua xuõt hiờn.
Loc qua phờu Buchner v rua tua nhiởu lõn bng nuục cõt nụng (mụi lõn 3
ml). Kột tinh lai bng hụn hop dung mụi DMF : H20 / 5 : 1 hoõc hụn hap
aceton : ethanol / 8 : 3. Tinh chở sõn phõm tliụ sau dụ dem sõy nhiờt dụ 5060C.
Kột quõ thu diCo'c:
- Khụi lirỗmg sn phõm thu dtroc l 2,32g dat hiờu suõt 61%.

- Sn phõm sau khi tinh chở kột tinh hợnli kim mu vng nhat
- Nhiờt dụ nụng chõy l 216C

22