Tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5 (3 nitro benzyliden) imidazolidin 2,4 dion và dẫn chất

BÔ Y TÉ
TRl/ÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI
gosoCQegos


LễICM ON
V ai long kợnh trong v biột an sõu sac, em xin by tụ long biột on chõn
thnh õen:
PGS. TS. Nguyờn Quang Dat
Th. S. Dinh Thi Thanh Hõi
l nhỹng ngui thy õõ dnh rat nhiờu thựi gian, cụng sỷc tõn tinh huụng dan,
chù bdo v giỷp õõ em trong suot quõ trinh lm v hon thnh khoõ luõn tụt
nghiờp ny.
Em xin chõn thnh cdm an su giỷp do nhiờt tợnh cỹa TS.Cao Van Thu
(Bụ mon Cụng nghiờp Di(Oc), TS . Dụ Ngoc Thanh (Phụng thi nghiờm trung
tõm), KS. Thnh Thu Thỹy (Phụng mõy khoi pho, Viờn Hoõ hoc, Trung tõm
khoa hoc tu nhiờn v cụng nghờ quoc gia), cựng cõc thõy, cụ giõo v cõc cụ ky
thuõt viờn Bụ mon Hoõ Hỹu ca õõ giỷp dụ tao moi dieu kiỗn thuõn lai cho em
dat õuac ket quõ tụt õep trong quõ trợnh lm thuc nghiờm v hon thnh khoõ
luõn.
Cuoi cựng, em xin by tụ long biột an tụi gia dợnh v ban bố õõ dụng
viờn khich le em trong suot quõ trợnh hoc tõp v lm õờ ti.
H Nụi, ngy 19 thõng 5 nõm 2003
Sinh viờn
Dinh Thi Hai


MUC LUC
Trang
LÔI CÂM ON
CHÜ GIÂI CHÜVIÊT TÂT

DAT VAN D E.....................................................................................................1
Phàn 1: Tong quan........................................................................................... 2
1.1. Tînh hïnh nghiên ciru câc dân chat Hydantoin trong hoâ tri lieu........... 2
1.2. Phàn üng tong hop imidazolidin-2,4-dion và dân chat........................... 6
1.2.1. Câc phuong phâp tong hop dông vong tao imidazolidin2,4-dion và dân châ't....................................................................... 6
1.2.2. Tong hop câc dân chat cüa imidazolidin-2,4-dion xuâ't
phât tù nhân hydantoin...................................................................7
1.3. Phàn ring ngirng tu cüa imidazolindin-2,4-dion voi aldehyd
thom............................................................................................................... 9
1.4. Phàn üng Mannich................................................................................10
Phàn 2: Thuc nghiêm và két quâ...................................................................15
2.1. Nguyên lieu và phuong phâp thuc nghiêm.......................................... 15
2.2. Tong hop hoâ hoc................................................................................ 17
2.2.1. Tong hop 5-(3’-nitro-benzyliden)-imidazolidin-2,4-dion.......17
2.2.2. Tong hop
r
môt so dân chat base Mannich cüa 5(3 ’-nitro-benzyliden)-imidazolidin-2,4-dion........................................19
2.3.3. Khâo sât phàn üng Mannich cüa châ't 5-(3’-nitrobenzyliden)-imidazolidin-2,4-dion...................................................... 24
2.3. Kiëm tra dô tinh khiét và xâc dinh câu trüc........................................ 28
2.3.1. Sâc kÿ lôp mông........................................................................ 28
2.3.2. Phân tfch .
ph6 hông ngoai............................................... 28
2.3.3. Phân tich pho tü ngoai............................................................... 30
2.3.4. Phân tich pho khoi luong........................................................... 31
2.4. Thü tac dung sinh hoc.......................................................................... 34
2.5. Bàn luân................................................................................................ 38
Phân 3: Két luân và de x u ât.......................................................................... 39
TÀI LIEU THAM KHÂO................................................................................40
PHU LUC......................................................................................................... 43

CHÜ GIÂICHÜ VIÉT TÂT

CTPT

: Công thûc phân tü

DMF

: Dimethylformamid

IR

: Pho hông ngoai

KLPT

: Khôl lirçmg phân tü

SKLM

: Sâc kÿ lôp mông

UV

: Ph6 tü ngoai

VSV

: Vi sinh vât

DAT VÂN DÊ
Thuoc sir dung trong công tâc phông và chüa bênh cô nhiêu nguôn gôc
khâc nhau, trong do cô câc thuoc duoc tao ra bàng phuong phâp tong hop và
ban tong hop giü mot vai tro quan trong. Su phât triën manh më cüa câc ngành
khoa hoc kÿ thuât và công nghê nhu hiên nay dâ, dang và së cô nhûng dông
gôp không nhô trên con duông tîm kiém thuoc môi mà truôc hét là trong lïnh
vue tong hop hoâ hoc.
Trong lïnh vue tong hop thuoc, de nhanh chông tao ra câc thuoc môi,
câc nhà nghiên cuu thuông dua trên câ'u truc cua câc châ't dang duoc dùng làm
thuoc hoâc câc chât cô tâc dung duoc lÿ, cô triën vong de tao ra câc chât môi
du doân cô tâc dung tôt hün, iï dôc hon và cô hiêu quâ hon trong diêu tri.
Nhiêu dân chât imidazolidin-2,4-dion (Hydantoin) [24] dâ duoc dùng rông râi
trong lâm sàng vôi tâc dung chông co giât de dieu tri dông kinh nhu Phenytoin
hoâc cô tâc dung khâng khuan nhu: Nitrofurantoin, Nifurtoinol [8,12,24,26].
Trong nhûng nâm qua, câc nhà nghiên cuu trên thé giôi và trong nuôc
tiép tue nghiên cuu, tong hop và sàng loc tâc dung sinh hoc cüa câc dân chât
imidazolidin-2,4-dion, dâ tim thây nhiêu dân chât cô hoat trnh khâng khuan,
khâng nâm và chông ung thu râ't dâng quan tâm [5,6,27].
Cân eu vào câc thành tuu nghiên cuu trên, chüng tôi dâ thuc hiên dê tài
“Tong hap và thàm dô tâc dung sinh hoc cüa 5-(3’-nitro-benzyIiden)imidazolidin-2,4-dion và dân chât” vôi câc mue tiêu dê ra nhu sau:
1. Tong hop môt sô dân chât cüa imidazolidin-2,4-dion.
2. Thu sàng loc tâc dung sinh hoc (khâng khuan) vôi hy vong tim duoc câc
chât cô hoat tmh sinh hoc cao, huông tôi câc nghiên cuu sâu hon vê khâ nâng
u'ng dung thuc te, dông thoi cô thë rut ra câc nhân xét so bô vê môi liên quan
câ'u truc- tâc dung cüa dây chât này.
Vôi mue tiêu trên, chüng tôi hy vong dê tài này là mot dông gôp nhô
vào viêc nghiên cûu tim kiém câc chât thuôc cüa dây hydantoin.

î


PHN 1 -TễNG QUAN
1.1. Tinh hợnh nghiờn cthi cõc dõn chat Hydantoin trong hoõ tri lieu [24]
Hydantoin (tờn hoõ hoc: Imidazolidin-2, 4-dion) l mot ureid vong 5
canh cụ cụng thỷc cõu tao:
r______

H -N J^N -H
T

o

CTPT: C3H4O2N2 ; KLPT:100,0

Hydantoin tợm thõy trong tir nhiờn v duoc tõch ra tự nhiờu nguụn
nguyờn lieu nhu: chụi cõy v nu hoa cỹa cõy Ngụ dụng phuong dụng (Platanus
orientalis), mm non cua cõy cỹ cõi duụng. Nhõn hydantoin cỹng co trong
xanthopterin (cụ trong chõt mu cỹa canh buụm). Hydantoin duoc Bayer phõn
lõp ln du tien vo nõm 1861 bng cõch khỹ hoõ Allantoin (5ureidohydantoin). Cõu truc hoõ hoc cỹa nụ cỹng duoc Strecker xõc lõp vo
nõm 1870. Tỹ dụ dộn nay viờc nghiờn cỹu tong hỗrp v thõm dụ tac dung sinh
hoc cỹa cõc dõn chõt hydantoin khụng ngự'ng phõt triởn v dõ cụ nhỹng dụng
gụp dõng kở trong cụng tac dieu tri. Cõc dõn chõt hydantoin thộ hai ln ụ vi tri
C- 5 cụ hoat tmh sinh hoc dõ v dang duoc nghiờn cỷu sỹ dung rụng rai. Tõc
dung quan trong nhõt cỹa chỹng l khõ nõng chụng co giõt de diờu tri bờnh
dụng kinh v tõc dung an thn de diờu tri mua giõt. Nhiờu dõn chõt cỹa
hydantoin dõ duoc thỹ tõc dung chụng co giõt trờn lõm sng v hu hờt chỹng
dem lai kột quõ tụt. Chõt duoc sỹ dung trong diờu tri phộ bien l 5,5diphenylhydantoin (Dilantin, Phenytoin) v cõc dõn xuõt muụi Natri cỹa nụ:
Natri diphenylhydantoin (Na. Dilantin) [8] duụi dang hụn dich uụng hoõc viờn

mmg:

0

ph
____ #

Ph I
H -N .
T

|
NH

o

2

(Phenytoin)


Bâng 1: Mot so dân chat hydantoin diroc sû dung làm thuoc
STT

Công thüc câu tao
P\

1

2

3

Công dung

/
[

Phenytoin

Chông co giât, diêu tri

T0
y0
w
Y
0

Dilantin

dông kinh

i

Ph
H -N

H2N C O N H

Tên thuoc

H -N

N -H

Diêu tri vêt thuong
Allantoin

N -H

diêu tri loét da dày
Nitrofurantoin

XJL

r — Nf - H

Furadantin

0 2N ^ X r X H = N - N

T0

4

11

mung mü, chông loét,

Macrodantin

Nifurtoinol

--- Y

0 2N 'X 3 ' ^ C H - N - N
L ^ N - C H 2—OH

Urfadyn

duông niêu
Diêu tri nhiêm khuân
ducfng niêu nhu Nitro­
furantoin nhung khâ

Urfurine

O

Diêu tri nhiêm khuân

nâng dung nap tôt hon

Bâng 2: Mot so dân chat hydantoin co hoat tmh sinh hoc
STT

Công thtfc câu tao

Tac dung sinh hoc

0

r-----n

^ -----N-R
Khâng khuân, khâng

1

H
— R=—H, — CH2N(CH3)2 , — CH2N(C2H5)2
—R=—CH2—N
O , —CH2—N
v_v

2

R2

N
H

0

thu à ngudi

>

%-----N - C H . - ^ R ,

R3—/ \ —CH

\= /

nâm, chông té bào ung

Chông té bào ung thu à
nguôi


Dân chât 5-ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin (Mesantoin) dâ duoc
/

dùng khâ thu ong xuyên chông co giât và bênh dông kinh
Dân chât Allantoin (5- ureidohydantoin) [26] dâ duac dùng trong y hoc
và dùng trong lïnh vue thuô'c thu y de dieu tri vêt thuong mung mû, chông loét
và kich thich su phât triën cûa câc mô. Nô cüng dâ duoc sir dung de diêu tri
loét da dày:
O

H2NCONH

Yo
Mot trong sô nhtrng dân chât quan trong cûa Hydantoin duoc sû dung
rông râi trong diêu tri nhiêm trùng duông niêu và tuyén tiên liêt phâi kë dên là
N-(5 ’-nitro-2’-furfuryliden)-1-aminohydantoin (Furadantin, Nitrofurantoin)
và câc base Mannich cûa nô [8, 9, 10, 12, 26]:
O
0 2N

O

C H =N -N

R=H (Nitrofurantoin)

N -R

Ri

R=

YO

-CH2—N
R2

Dân chât Nifurtoinol (Urfadyn, Urfurine) [12, 26] cô tâc dung tuong tu
nhu Nitrofurantoin nhung dung nap tôt hon:

^

0 2N

o

o ^ t : h = n - n -----,N—CH2—OH

O
Dân chât Nifurfoline [26] cô tâc dung khâng khuan:

0 2N'

'O"

'C H =N -N n - ch 2- n

o

4

o


Nâm 1995, D. L. Barros Costa và công su [27] dâ công bô két quâ
nghiên cüu tong hop và tâc dung dôi vôi té bào ung thu thuc nghiêm cüa mot
sô dân chât 5-aryliden-imidazolidin-2,4-dion :

Nâm 2002, câc tâc giâ Dinh Thi Thanh Hâi, Nguyën Quang Dat,
Nguyên Viêt Hà [5] dâ nghiên cuu tong hop và tâc dung khâng khuân, khâng
nâm cüa: 5-(5’-nitro-2’-furfuryliden)-imidazolidin-2,4-dion và dân chât base
Mannich:
O
N-R
0 2N'

'O'

'C H T 'N

I

— R=—H
ch3

O

— R=—CH2—N

ch3

H

c 2h5.
— R=—CH2—N

c 2h 5
/
J
\

\

— R=—CH2—NI

/

\

\

/

(

/

Gân dây, câc tâc giâ Dinh Thi Thanh Hâi, Nguyên Quang Dat, Lê Mai
Huong [6] dâ nghiên cüu hoat tmh khâng hai dông té bào ung thu ô nguôi (té
bào ung thu biëu mô (KB) và té bào ung thu màng tü cung (FI)) cüa dây chât
nêu trên và tïm thây hai chât cô hoat tmh khâng té bào ung thu rât manh (giâ
tri IC50 (|ig/ml) là 0,2-1,04 (p-g/ml) dôi vôi dông té bào FI và 0,6-1,15 (^ig/ml)
dôi vôi dây té bào KB).

5


Câc két quâ nghiên cûu dâ trînh bày trên dây cho thây câc dân chât
hydantoin rât dâng quan tâm, nhiêu chât dâ duoc dùng làm thuoc trong diêu
tri, nhiêu chât cô hoat tmh sinh hoc cao nhu câc hoat tmh khâng khuan chông
ung thu . Vï vây viêc nghiên cuu tong hop và tim kiém câc dân chât hydantoin
moi cô hoat tmh sinh hoc cao huông tôi ûng dung trong y hoc là diêu cân thiet
và cô tmh tho'i su.
1.2.

Phân urng tong hop imidazolidin-2,4-dion và dân chât [21,24].
Cô nhiêu phuong phâp tong hop imidazolidin-2,4-dion và dân chât.

Duôi dây chüng tôi nêu mot sô phuong phâp chmh
1.2.1. Câc phuong phâp tong hop dông vong tao imidazolidin-2,4-dion và
dân chât.
a. Phân ting dông vong cüa câc a-aminoacid voi ure hoâc câc dân xuât

cûa ure:
Sû dung phân ûng này dé tong hop mot sô dân xuât thé à vj tri N- 3 và
C- 5 cüa hydantoin:
R—CH-COOH +
I
NH2

H2NCO-NHR

,
(- NH3)

R—CH-COOH
I
NH—CO-NHR’
H+

(-h20 )

R —CH-CO
R: AJkyl
ü -: Alkyl,
au i aryli
R

I

h- n

I

\ ^N - R

Phân ûng duoc thuc hiên bang câch dun nông câc chât phân ûng à 120°
- 125°C
Théo phuong phâp này, hydantoin duoc tong hop tù glycin và ure.
b. Phân irng dông vong cüa câc a- aminoacid vôi câc cyanat:
Phuong phâp này tao ra câc dân xuât thé à vi tri C-5 hoâc N-l cüa
hydantoin bàng câch cho a- aminoacid phân ûng vôi kalicyanat trong môi
tru’cmg nuôc à nhiêt dô 100°C:
R—1CH-COOH
I
+ KOCN
R' NH

n
100PC

R—CH-COOK
I
-HC-1 »
R '-N -C O N H 2 25%
Z

6

R—CH-CO
|
|
+ Kn

R'— N
NH
KC‘
\

/

CO


Acid hydantoic co thé duoc tâch ra bàng câch acid hoâ dung dich hoâc
duoc chuyën thành hydantoin tirang ung bàng câch thêm dung dich HC125%.
Hydantoin duoc diêu ché bàng phuong phâp này vôi hiêu suât rat cao,
néu di tir nguyên lieu là muôi hydroclorid cüa este ethylglycin.
c. Phân ung cüa câc cyanoacetamid voi kiem hypohalit:
Phuong phâp này tao ra câc dân chât hydantoin thé hai làn ô vi tri 5:
H

R—C—CN

NaOBj-

R—C—CN
R l/ |

R' CONH2

R

I

I
N----- C—R'
I
I
o=c
.co
N
I

K N =C= 0

H

1.2.2. Tong hop câc dân chât cüa imidazolidin-2,4-dion xuât phât tir nhân
hydantoin [ 24].
Xem xét câu truc cüa vông hydantoin, nguôi ta nhân thây câc vi tri N-l,
N-3 và C-5 mang lai hoâ tmh dâc trung cho vông hydantoin:
a. Phân iïng thé tai nguyên tü N:
Câc dân xuât cüa hydantoin (R=H, Ph) cô thé bi alkyl hoâ à vi tri N-3
khi cho chüng tâc dung vôi alkylhalid trong môi truông kiêm. Phân ung xây ra
theo co ché âi nhân:

R\

[5

H“ N ^

To

4|
N _H

/°

R

CH3I,KOH >
-----4]^
MeOH
H-N» 2 JN -C H 3

to

Do su hoat hoâ cüa hai nhôm carbonyl bên canh làm cho N-3 trô thành
vi tri tân công cüa câc tâc nhân âi nhân. Su thé ô N-l thuông rât khô xây ra trCr
khi nguyên tü C-5 duoc gan vôi nguyên tü khâc bàng liên két bôi và phân Crng
thé à vi tri N-l và N-3 cô thé xây ra .

7

\J


Phân üng Mannich xây ra khi cho hydantoin tac dung vôi formaldehyd và
morpholin à 85°C trong 15 phüt tao sân phâm 1,3-dimorpholinomethylhydantoin
[18].
O

i

r

HN

/

+ 2HCHO + 2HN

nh

r

\

O

8s°r'/i^'

o

(-H20 )

/

\

f

I

n - ch2—N ^ /N -C H 2- N

w

y

o

o

x

o

Mât khâc khi thuc hiên phân ung Mannich vôi phenytoin à nhiêt dô
phong, câc tac giâ A. Zejc và M. Eckstein [15] dâ thu duoc dân chat
monoMannich:
Ph.

PhN
NH

Ph

,R i

-NH

+ HCHO+ HNn

O

(-H20 )

\

O

Ph'

4
O

R,

c h 2- n '

\ 2
b. Phân ung thé tai vi tri C-5 (phân üfng cüa nhôm methylen hoat dông).
Ûng dung quan trong nhât cüa phân üng này là tao ra câc dân chat thé
chua no à C-5 cüa hydantoin. Phân üng xây ra khi hydantoin tâc dung vôi câc
aldehyd thom hoâc aldehyd di vông:
O
I5

4I

+ RCHO

To

OH
I
R—CH—CHH—N,

To

S

O

.N—H (-h 2o )

O
R—CH=C-

I

H -N

Yo

N -H

Phân üng xây ra trong môi truông acid acetic bâng co chüa natri acetat
khan và anhydrid acetic.
Trên dây chüng tôi chî dê câp dén hai trong nhüng tînh chat hoâ hoc co
bân nhât cüa hydantoin co lien quan dén quâ trinh nghiên cüu tong hçfp câc
dân chât cüa nô.

1.3. Phõn ỷng ngimg tu cỹa imidazoIidin-2,4-dion voi aldehyd tham [1,7,
14,20].
Trong phõn tir cỹa imidazolidin-2,4-dion cụ nhụm methylen hoat dụng
vi tri 5 nờn cụ khõ nng tham gia phõn ỷng ngung tu vụi aldehyd, dõn chõt
nitrozo v formamidin. Trong khoõ luõn ny chỹng tụi dõc biờt quan tõm tụi
phõn ỹng ngung tu cỹa imidazolidin-2,4-d n vụi aldehyd thom, lm phong
phỹ thờm dõn chõt cỷa hydantoin. Cụ nhiờu cụng trợnh nghiờn cỷu dõ cụng bụ
kờt quõ cỹa phõn ỷng ngung tu giỹa aldehyd v imidazolidin-2,4-dion cụ
nhụm methylen hoat dụng, cụ thộ nờu ra mot vi vi du diởn hùnh:
Ngung tu 5-nitrofurfural v imidazolidin-2,4-dion [5]:
O.
i
i

I TT

0 2N'

'O'

O
il
tI

H2C.

'C H 0

-NH

-NH
N

A ^o

(- H2oT

'O'

0 2N'

Ao

'CH

Ngung tu cỹa cõc dõn chõt aldehyd thom vụi imidazolidin-2,4-dion
[27]:

o.

WRl

-NH

Ri

Y-

------Ri
" - O - ặ : ? .......t...... ! Hf , 1 O (h20)
!O
!|

v

X -CH

N

I

O

H

H

Phõn ỷng duoc tien hnh trong mụi truụng acid acetic bõng cụ natri
acetat khan lm xỹc tõc.
Phõn ỷng ngung tu cỹa aldehyd thom vụi imidazolidin-2,4-dion xõy ra
theo co chộ nhu sau [7]:
Giai doan cụng hop:
Nhụm methylen vi tri 5 rõt hoat dụng, cõc nguyờn tỹ hydro dõy rat
dờ dng tõch khụi carbon (dc biờt khi cụ xỹc tõc kiờm) v anion (II) duoc
hinh thnh l mot tõc nhõn ai nhõn manh :
V

/ Rợ

ch2

+

rn

B"

(I)

. / R2

CH

ai)

9

+

HB


Anion (II) tan cụng vo carbon mang diờn tfch duong phõn (+) cỷa
nhụm carbonyl cỹa aldehyd, hợnh thnh sõn phõm cụng hop (IV):
Rl\ - / Rl
ụ(-)f\S(+)
Ri \ / Rl
CH

+
0= C H Ar
CH
I
ArC H -0

(II)

(III)

(IV)

Ion alcolat dõy lai lõ'y mot proton cỷa HB trõ lai xỹc tõc B :
rn

/ Rz

ầH
I
ArCHO-

r i\

+

HB ----------------

/ R2

CH

I
CH
Ar/ 'OH

(IV)

+

B'

(V)

Giai doan ngiùng tu (dehydrat).
Dirụi tõc dung cỹa proton, mot phõn tỹ nuục bi loai ra tao thnh dõy nụi
kộp:
Ri \

/ R2

Rn

CH
CH

Ar

/ R2

r n

CH
- H+

OH

-H ,0

CH+ ^H

Ar

-+H . 0

Ox

V
CH

R2

r n

y R2

-H+ .
' +H+

Ar/

CH

Ar7

H

Quõ trùnh ny xõy ra dở dng vi sõn phõm tao thnh cụ mire nng luỗmg
thõp hon.
1.4. Phõn uùig Mannich [1,7,18,19,25].
1.4.1. Dinh nghợa v co chộ phõn ỷtig:
Phõn ỷng Mannich l phõn ỹ'ng aminomethyl hoõ cõc hop chõt hỹu co
cụ nguyờn tỹ H linh dụng bng tõc dung cỹa formaldehyl (hoõc cõc aldehyl
khõc) v amin bõc 1 hoõc bõc 2 (hoõc NH3).
Sa dụ phõn ỷng:
1

CH

+

HCHO

+

/ Ri
HNn

^

H+
I

/ R
- H2o * ầCH2- N n

ô2
1
*2
Phõn ỷng xõy ra dờ dng trong dung mụi alcol nhiờt dụ khụng cao
?

(<100C) v xỹc tõc acid hoõc nhiờu truụng hop khụng cn xỹc tõc.

10


Co ché phân ûng: Phân ûng xây ra qua 2 giai doan:
-

Giai doan 1: Amin phân ûng vôi formaldehyd trong su cô mât cüa

acid, tao thành mot chat trung gian, chat này loai H20 tao thành tac nhân ai
diên tu':
R'V^
+
Rl\+
Rk .
N - H + c h 2= o h ----► n h - c h 2- o h —
* \ =ch2
R{
Vf
R/

( H20) r /

-

rk

R/

Giai doan 2: Câc chat hüu co cô nguyên tir H linh dông phàn ûng vôi

câc tâc nhân ai diên tir tao ra sân phâm cüa phân ûng goi là câc base Mannich:
R'\

i

N—CH2 + H—Ç—

R/

------- »-

Ri\

i

N -C H 2-C —

+ H*

I

1.4.2. Dâc diêm cüa câc chat tham gia phàn umg
Trong phân ûng Mannich cô ba chât tham gia là amin, aldehyd và mot
hop chât cô nguyên tü H linh dông. Cô thé nêu mot sô nhân xét vê dâc diëm
câc châ't này nhu sau:
-Amin: cô thé là amin bâc 1 hoàc amin bâc 2. Nêu dùng amin bâc 1 thi
sân phâm là amin bâc 2 và thuông là sê phân ûng tiép theo cho amin bâc 3.
Amoniac cüng cô thé duoc sü dung nhung thuông xây ra ba phân ûng
liên tiép cho amin bâc 1, bâc 2, bâc 3.
-Aldehyd: formaldehyd thuông duoc dùng trong phân ûng Mannich.
Mot vài aldehyd cao hon cüng duoc dùng cô két quâ nhu aldehyd succinic
duoc dùng trong tong hop atropin.
-Câc hap chât cô nguyên tü H linh dông: bao gôm nhiêu loai hop
chât khâc nhau chûa H linh dông di tù câc liên két C - H khâc nhau (thuông là
C- H à canh nhôm chûc) cüa aldehyd, ceton, acid, phénol, hop chât di vông,
dân chât acetylen hoàc di tù liên két N-H cüa mot sô amin, amid, imid; tù liên
két S - H cüa mot sô dân chât thiol; tù P- H cüa mot sô dân chât phosphinic.
Tuong ûng vôi câc loai H linh dông nêu trên ta cô câc quâ trînh C-

îi


aminomethyl hoâ, N- aminomethyl hoâ, S- aminomethyl hoâ, P- aminomethyl
hoâ...
1.4.3. Diêu kiên phân ûng.
a. Tmh ai nhân cûa amin.
Phân ûng Mannich chî xày ra khi trong phân ûng, tmh âi nhân cüa amin
manh hon tînh âi nhân cüa hop chât chûa nguyên tü H linh dông. Néu ngiroc
lai thi aldehyd formic sê phân ûng uu tien vôi thành phân methylen trong phân
ûng aldol hoâ. Chang han nhu tü este malonat, aldehyd formic và dialkylamin

không thé diêu ché duoc môt base Mannich.
b. D ung môi.
Dung môi dùng chü yêu là ethanol, ngoài ra cô thé dùng alcol khâc nhu
methanol, isopropanol dôi khi dùng DMF.
c. Nhiêt dô phân ûng.
Phân ûng Mannich xây ra vôi diêu kiên nhe nhàng, nhiêt dô phân ûng tù
50-100°C hoâc là nhiêt dô phông.
d. X uc tâc.
Thông thuông phân ûng Mannich càn xûc tâc acid. Hay dùng xüc tâc là
acid cloric loâng hoâc dùng amin duôi dang muôi hydroclorid cüa nô. Truông
hop câc chât chûa C- H cô tmh acid yéu nhu phénol và indol thî ta tien hành
phân ûng trong môi truông acid acetic. Trong nhiêu trucmg hop phân ûng xây
ra không càn xüc tâc.
1.4.4. IJng dung cüa phân ûng Mannich trong tong hop thuoc.
Mot trong nhüng ûng dung quan trong nhât cüa phân ûng Mannich là
tong hop ra câc thuoc môi cô hiêu quâ diêu tri cao.
Thi du diën hinh trong ûng dung cüa phân ûng Mannich là tong hop ra
câc dân chât tetracyclin [22] cô khâ nâng hoà tan tôt hon trong nuôc và ft tâc
dung phu.

12


Sa do phân üng:
R

Ri

N(CH3)2

*2
c o n h c h 2-n

o

OH

\

r3

Trong do:
R=Ri=H

—N

Tetracyclin

R2

— NH—CH2COOH Glycocyclin

R3
—N

O Morfocycün

—N

r3

—N

,R2

A
—N

Rolitetracyclin

V

sr 3

1.4.5. Üng dung trong tong hop câc base Mannich cüa mot so dân chât
imidazolidin -2,4-dion và thiazolidin-2,4-dion.
Môt so dân chât imidazolidin-2,4-dion cô nguyên tü H linh dông (NHimid) trong phân tü cô thé tao ra câc dân xuât base Mannich cüa chüng bang
câch cho tâc dung vôi formaldehyl và câc amin bâc 1, bâc 2. Cô thë nêu vài
thi du diën hînh:
Tong hop câc dân chât base Mannich cüa Nitrofurantoin theo so dô
phân ûng [10,11]:
R

JPjl

°Y -N -- H
O

R
/Rl ___ [j

+ HCHO+HN'[

R?
N
I
-CH2
° S -- N-Cl

[1

NR2 (' H2° b2N/ ^ 0 '/ ^ C H = N -N ^ io

Tong hop câc dân chât base Mannich cüa 5-(5’-Nitro-2’-furfuryliden)
imidazolidin-2,4-dion theo so dô phân ûng [5]:
R,

o.

-NH

j a

02N

0

CH

Y

0

/ Rl EtOH
+ HCHO + HN
tXUn
\ (-H20)

k2

H

N— c h 2- n
0,NJ

Q0 l CH' KN l O
H

13

r2


Hop chât di vong thiazolidin-2,4-dion cô câ'u truc tuang tu hydantoin,
cô nguyên tir H linh dông à nhôm N-H imid, cô khâ nàng tham gia phân ûng
Mannich dé tao câc dân chât base Mannich, vf du: Tong hop câc dân châ't base
Mannich cüa 5-(5’-nitro-2,-furfurliden)-thiazolidin-2,4-dion [3, 4,16] theo so
dô phân ûng sau:

o 2n

JÇl °xpc *™ ■< 3 , o . V r HrKC
o

chx

s

o

R2

o

2Nx

o

x ch^

S ^ o

Tu nhùng két quâ nghiên cûu trên, cô thé nhân xét ràng phân ûng
Mannich duoc ûng dung rông râi và da dang de tao ra nhiêu dân chât base
Mannich nhàm nghiên cûu hoat tînh sinh hoc và ûng dung cüa chüng.

14


PHÂN 2 - THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ
2.1. Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm.

2.1.1. Hoâ chât:
Câc hoâ chât sü dung là loai thông thuông, P, PA duoc cung cap.
2.1.2. Phuong tien:
* Sâc kÿ lôp mông (SKLM) trên bân mông Kieselgel 60F254(Merck).
* Nhiêt dô nông chây do trên mây Electro-Thermal digital.
* Pho tü ngoai ghi trên mây Cary IE- UV- Visible Spectrophotometer
Varian.
* Pho hông ngoai ghi trên mây Perkin Elmer
* Pho khôi luong ghi trên mây HP - 5989B - MS
2.1.3. Phuong phâp thuc nghiêm:
* Sü dung câc phuong phâp thuc nghiêm trong hoâ hüu co dé tong hop
câc sân phâm du kién.
* Xâc dinh dô tinh khiêt cüa sân phâm bàng sâc kÿ lôp mông, do nhiêt
dô nông chây.
* Xâc dinh câu truc câc chât tong hop duoc dua trên ket quâ phân tich
pho IR, UV, pho khôi luong.
* Thü tâc dung khâng khuân cüa sân phâm tong hop dua trên phuong
phâp khuê'ch tân trên thach theo quy dinh cüa Duoc diën Viêt Nam.

15


Trong khoâ luân này chüng tôi thuc hiên môt chuôi câc phân ûng theo
so do:

(II)

(IV)

16

2.2. Tong hop hoâ hoc.
2.2.1. Tong hop 5-(3’-nitro-benzyIiden)-imidazolidin-2,4-dion (I):
Công thûc:
O
-NH

H C ^ 'N
I

O

H

0 2N

(i)

CTPT: C 10H7O4N3 ; KLPT:233,0

Sa dô phân ûng tong hop:
O
%

CHO

-NH

H C ^N

I

O
%
'N

I

O

H

0 2N'

-NH

O

CH3COOH + CH3COONa khan

H

0 2N

(I)

Quy trînh tong hop chât (I) chua thây công bô trong câc tài lieu tham
khâo duoc. Vây nên, chûng tôi dâ khâo sât phân ûng theo phuong phâp cüa D.
L. Barros Costa và công su [27], tac giâ G. Billek [20] vê tong hop câc dân
chât ngung tu giua benzaldehyd và dân chât thé cüa no vôi imidazolidin-2,4dion và câc dân chât thé cüa imidazolidin-2,4-dion. Câc tâc giâ trên dâ dua ra

tÿ le mol câc chât nhu sau:
Aldehyd / hydantoin (hoàc câc dân chât cüa hydantoin) / NaOAc khan
là 1,12 : 1 : 2,4 vôi luong dung môi acid acetic bâng dùng cho 0,012mol dân
chât thé cüa hydantoin là 10,5ml và nhiêt dô phân ûng là 140°Gt-150°C Thü
nghiêm theo quy trînh trên, chûng tôi thây hôn hop phân ûng bi hoâ nhua nên


dâ ha nhiêt dô xuông khoàng 130°C (khi bât dàu hôi liru dung môi) và dâ thu
duoc ket quâ.
Sau dây là ket quâ thuc nghiêm cûa chüng tôi:
• Tien hành:
Dung eu: Bïnh câu ba co dung tich 250ml, nhiêt ké, mây khuây tir, sinh
hàn hôi luu.
Cho vào bînh câu 18,12(g) m- nitrobenzaldehyd (0,12mol) hoà tan
trong 105ml acid acetic bâng, dun nông câch dàu à nhiêt dô 50° -r- 60°C. Tiép
tue cho vào bînh phân üng 10g hydantoin (0,lmol) và 19,68g natri acetat khan
(0,24mol), khuây dêu cho hôn hop tan hoà toàn. Hôn hop phân üng duoc dun
câch dàu và duy tri à nhiêt dô khoàng 130°C. Théo dôi phân ung bàng SKLM
vôi hê dung môi khai triën là CHC13 : MeOH (20 : 1). Sau khoàng 2 giô 10
phüt thî xuât hiên tüa màu vàng. Xâc dinh thôi gian phân üng là 3 giô. De
nguôi, dô ra côc cô mô, ngâm lanh 5 phüt thây tüa xuât hiên nhiêu hon. Sau
dô, dé à nhiêt dô phông 30 phüt cho acid acetic bâng tan ra. Loc hüt, rira tüa
nhiêu làn bàng nuôc cât dên khi hët natri acetat, acid acetic (thü bàng giây
quÿ), rüa tiép bàng ethanol. Dem sây khô duoc 17,45g tüa thô. Ket tinh lai
bàng hôn hop dung môi EtOH : DMF (5 : 2) duoc 9,6g sân phâm ket tinh màu
vàng.
• Hiêu suât phân üng : 41,20% tmh theo imidazolidin-2,4-dion
• Nhiêt dô nông chây : 276° 4- 277°C (phân huÿ).
• Dô tan: khô tan trong dung môi ethanol, methanol, aceton; tan trong
DMF

• Kiëm tra dô tinh khiét cüa sân phâm bàng SKLM vôi hai hê dung môi
khai triën:
Vôi hê dung môi CHC13 : MeOH (20 : 1) cho mot vêt gon, rô khi soi
duôi ânh sâng dèn tü ngoai, Rf = 0,43.
Vôi hê dung môi n-hexan : aceton ( 1 : 1 ) cho mot vét gon, rô khi soi
duôi ânh sâng dèn tü ngoai, Rf = 0,64.

18


*

Kêt luân: Chüng tôi dâ tong hop duoc chât (I) vôi hiêu suât 41,20%

và xâc dinh duoc câc diêu kiên thich hop cûa phàn üng ngung tu dé tong hop
chât (I) nhu sau:
- Tÿ le câc chât phàn üng m- nitrobenzaldehyd / hydantoin / NaOAc
(1,12 : 1 : 2,4).
- Nhiêt dô cüa phàn üng : 130°C
- Thôi gian phân üng : 3 gio
2.2.2. Tong hop mot sô dân chât base Mannich cüa 5-(3’-nitrobenzyliden)-imidazolidin-2,4-dion.
Nhân hydantoin cô nhôm NH- imid (N-3) và nhôm NH- amid (N-l) cô
nguyên tir H linh dông, cô thé tham gia phân üng Mannich. Tuy nhiên, do su
hoat hoâ cüa hai nhôm carbonyl bên canh làm cho nhôm NH- imid phân ûng
dê dàng hon nhiêu so vôi nhôm NH- amid de tao ra dân chât base
monoMannich à vi tri N-3.
Théo két quâ nghiên cûu cüa câc tâc gia Balan A. Zejc và M. Eckstein
[15] khi tien hành phân ûng dôi vôi chât 5,5-diphenylhydantoin à nhiêt dô
phông hoâc cô thé dun nông dên 45°C thi thu duoc dân chât monoMannich à
vi tri 3. Trong khi dô, câc tâc gia C. C. Bombardieri và A. Taurins [18] thuc

hiên phàn ûng tao dân chât base Mannich cüa hydantoin à 85°C trong 15 phüt
thî tao ra dân chât base 1,3- diMannich cüa hydantoin.
Càn cû vào khâ nàng tham gia phân ûng Mannich cüa nhôm NH- imid
cüa nhân hydantoin và kêt quâ nghiên cûu cüa câc tâc giâ khâc dâ công bô
nêu trên, cùng vôi nhân xét vê hoat tmh sinh hoc cao cüa câc dân chât base
monoMannich cüa mot sô dân chât hydantoin dâ trinh bày à phàn tong quan,
chüng tôi tien hành tong hop câc dân chât base monoMannich cüa chât (I)
bàng câch cho chât (I) tâc dung vôi formaldehyd và câc amin bâc 2. Dua vào
dô tan cûa chât (I) và diêu kiên nhiêt dô cüa phân ûng tao dân chât base
monoMannich, qua thàm dô, chüng tôi dâ lua chon dung môi phân ûng là hôn
hop EtOH : DMF (5 : 2) và nhiêt dô phân ûng là 50°C

19


Sa dô phân ûng:
O
%

HCHO + HN

-NH

H C ^ 'N
I

O
%

Ri

r2

O

H C ^^N A

(-H20 ) ; 50°C

I

H

H

0 2N'

-N - ch 2- n

(I)

0 2N'

Vôi:
— R, = — R2 =

— CH3

(II)

Ri = — r 2 =

— C2H5

(III)

—N

—N.

Ri

/^ \
= —-N
*
O
V
_
_
/
R2

Ri

(IV)

A

(V)

-N

V

R2

a. Tong hop 3-dimethylaminomethyl-5-(3’-nitro -benzyliden)imidazolidin-2,4-dion (II).
Công thûc:

O
%

,CH3
N—CH2-N
ch3

HC

N

O

H
0 2N'

(II)
CTPT: C 0 H14O4N4 ; KLPT : 290,0

20

/ R1

xr 2


• Tien hành:
Dung eu phân üng gôm bînh câu dung tfch 100ml co lâp sinh hàn hôi
luu và mây khuây tir.
Cho vào bînh câu 0,35g (0,0015mol) chât (I) và 8ml -r 10ml ethanol,
khuây kÿ, sau dô cho thêm vào bînh phân üng 0,12ml formol (0,0015ml
HCHO) và 0,21ml (0,0015ml) dimethylamin, thêm tir tir 4ml DMF vào, khuây
dêu, sau 5 phüt hôn hop tan hoàn toàn tao hôn hop dông thé cô màu da cam.
Khuây hôn hop phân üng và dun câch thuÿ ô 50°C. Théo dôi phân üng bàng
SKLM vôi hê dung môi khai triën là n-hexan:aceton (1:1), xâc dinh duoc thôi
gian phân üng là 3 giô. Làm lanh qua dêm, cao thành côc thât kÿ, tüa hînh
thành. Loc hüt duoc sân phâm thô. Ket tinh lai trong ethanol. Sây sân phâm ô
60°C duoc 0,15g chât ket tinh màu vàng rât nhat.
• Hiêu suât phân üng: 34,48%
• Nhiêt dô nông chây: 180,2° -*■181,5°C
• Kiëm tra dô tinh khiét cüa sân phâm bàng SKLM và hê dung môi khai
triën là n-hexan : aceton (1:1) cho 1 vét gon rô duôi ânh sâng dèn tü ngoai Rf
= 0,53
• Dô tan: Rât dê tan trong DMF, aceton; tan trong ethanol nông,
cloroform nông; khô tan trong ethanol lanh, cloroform lanh, trong nuôc
b. Tong hop 3-diethylaminomethyl-5-(3|-benzyliden)-imldazoIidin-2,4-

%lbr&

dion (ni).
Công thüfc:

^ ------ N—CH2-N

nc 2h 5

0 2N'
(III)
CTPT: C15H13 O4N4

21

\ KLPT ; 318,0