Tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5 (4 cloro benzyliden) thiazolidin 2,4 dion và dẫn chất

BÔ Y TÉ
TRÜÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI
----------------S O

C

Ü

O

S ----------------

HOÀNG THILÊ HÂO

TÔNG HOP VÀ THÂM DÔ TÂC DUNG SINH HOC CÜA
5 ( 4 ’ - CLORO BENZYLIDEN)- THIAZOLIDIN - 2,4 - DION
VÀ DÂN CHAT
KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP Dl/OC Si DAI HOC KHOÂ 53
1998-2003

Ngu&i hu&ng dân: PGS. TS. NGUYÊN QUANG DAT
ThS. DINH THI THANH HÂI
Noi thuc hiên :

BÔ MON HOÂ HÛXJ CO

Thôi gian thuc hiên:

03 - 05 / 2003

HÀ NÔI, 05-2003

~ /Z f)Z ỷ d / t t fa

-//'Sfffc ZtZZ, ('//s? p /fZ p eut tTfự/f' afartA ////ỹ /ts / s /r)//f/ i/e u i //<*// t/Z
Zui// fd ZZ>//// Zu'ftZt f/'{)/*(/ Êiuz ZtZZf ftit jõ u js /f' ZdZ JOZJA. Qc.
Q t/tfff// ^/Zf/Z, ầ7//J. ^O/fộ/z QZ/tZ ầ7/um/i ffợd Z - <2Z /tifh / ẽ7ụrts/ Z//7// t'f/ Q tvỷhif/ ffla / /ffU ' fflu& e

fflõZ; l
r //Z/ỷf/s/ tff///'ỷ ù fZt/Zt/ t/a foiỷằ

ZZZp fi/f 'fh if/ d an , e/tZ Zu/ỷ tu / ỗuup tZỷ'em /w/ tiZ/Zr// Z rr)/f// s/ft/t f r i////
ZZ/f/ù Z/ZZt/ ru / /ZZ ZZởh /t&si Z/tZht/i /u si emn.


0

ằ

r/r/ff/ ổZn t/tZZ ZỷZ eam rf/t frf/

(Z/õtt ầ7Zut - (Bd

m /w Prw /f/ fif/ /fp du&e, ầ7<Ê.f0d Ofs/sH' (T /tu rt/i - ^/ZZfZ/u/ ZZ/Z
ng/uờm Z rf/tif/ fõsn, ~ZZc$. ầ7Z/Z///Z/ (7/u i ^7Z///// - ^/ZZ/Z//// tttrif/ & /u ỷ
p /i , <7JZờ*i Pfiỷff //? (', c /ru f/f/ Zõ/tt

& /ù ^ZZQ Z/; esigt Zỷ&m

ZZ ca/ằ f/fa // ed s /ft/fi, t'/f/f Zw Z i// ZZruõZ etZZsi Z/d m ộ*i ùZ/jru/ Ztỷii

ede fZ/sZf/ ed f/Z//ỷ Zrrt*/s/ ZỷZi/f f/'f/ỷ t i// eut ca p Z id tt//, Z>s//if ZZt//' tuZ/t
t/d a/tZZZ Z/*tZt s/Z//p /ZZ> tu i fs/r) Z/Zeu ZuZsi Z /u iõri ZdZ /ZZ ewt Zt&st
/ZfZf/iZt ZiZ/ỷsZ Zuõft t/Z /f/.
@uZùZ t'Z/*ff/ em xZft eZin f//Z///Zt rri/t/ tõ t s/Zte /ZợttZt t?Zi Zuitt 6Z
i/a s/Zf/p tZd, fZd/ft/ fj/Z/t ent Zmmiỗl j//dZ 3 nstt ZtrU' euZa ỗ u a .
P/jZi ndZ, ////Z/// 2 0 ZZtf/fts/ 0 3 nsti 2 0 0 3
A/f/Zf z/ZZ/i
C7Z//\ÊZ ffia ỷ


MUC LUC
•

•

Trang
Phàn 1- TÔNG Q UAN....................................................................................... 1
1.1. Tac dung sinh hoc cüa câc dân thiazolidin-2,4-dion....................................2
1.2. Câc phuong phâp tong hop và khâ nàng phânrîng cüa thiazolidin-2,4dion..................................................................................................................

7

1.3. Phân ring ngiïng tu cüa thiazolidin-2,4-dion voi aldehyd thom ................ 10
1.4. Phân üng M annich....................................................................................... 13
Phàn 2- THITC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ.....................................................17
2.1. Hoâ chat, phuong tien và phuong phâp thuc nghiêm..........................17
2.2. Tong hop hoâ hoc....................................................................................... 18
2.2.1. Sa do tong hop hoâ hoc .................................................................. 18
2.2.2. Tong hop thiazolidin-2,4-dion........................................................ 19
2.2.3. Tong hop 5- (4’- cloro benzyliden)- thiazolidin-2,4-dion............20

2.2.4. Téng hop mot so dân châ't base Mannich cüa 5- (4’- cloro
benzyliden)- thiazolidin-2,4-dion................................................... 21
2.3. Kiêm tra dô tinh khiet và xâc dinh câu truc......................................... 28
2.3.1. Sâc kÿ lofp m ông.............................................................................28
2.3.2. Phân tfch quang pho hong ngoai và quang pho tü ngoai.............. 29
2.3.3. Phân tfch pho khôi lirong.................................................................31
2.4. Thür tâc dung sinh hoc...............................................................................34
Phàn 3- KÉT LUÂN VÀ DE XUAT.............................................................. 40
TÀI LIEU THAM KHÂO...............................................................................41
PHU LUC


DT VAN Dậ
Thuoc duoc sir dung trong cụng tõc phụng v chua bờnh cụ nhiộu nguụn
gục khõc nhau, trong dụ cõc thuoc duoc tao ra bang phuong phõp tong hop v
ban tong hop giỷ mot vai tro quan trong. Hiờn nay, cụ hng ngn chat tong
hop dõ v dang duoc su: dung duoc lm thuoc.
Vụi mong muon nhanh chụng tao ra thuoc moi cụ tac dung tụt hon, ợt
dục v hiờu quõ cao hon trong diờu tri, cõc nh tong hop thuụng dua trờn cõu
truc cỹa cõc chõt dang duoc dựng lm thuoc hoõc cõc chat cụ tõc dung duoc
l, cụ triởn vong dộ tao ra cõc chõ't mụi.
Nhiờu cụng trợnh nghiờn cỹu trờn thộ giụi v trong nuục dõ cụng bụ cho
thõy cõc dõn chõt thiazolidin-2,4-dion cụ tõc dung sinh hoc rat dõng quan tõm
nhu hoat tmh khõng khuõn, khõng nam, chụng phõn bo, chụng tiởu
duụng,...[4], [5], [9], [11], [15], [17], [19]. Mat khõc su cụ mõt cỹa nguyờn tỹ
Cio trong cõu truc cỹa mot sụ hop chõt cho thõy nụ cụ vai trụ rat quan trong
dụi vụi hoat tmh khõng khuõn, khõng nam cỹa nhiờu hop chõt hỷu co.
Tir cõc nhõn xột trờn, trong khoõ luõn ny chỹng tụi thuc hiờn dộ ti
nghiờn cỹu vờ thiazolidin-2,4-dion vụi cõc mue tiờu sau dõy:
1- Tong hop mot sụ dõn chõt cỹa thiazolidin-2,4-dion m phõn tỹ cỹa

chỹng cụ chira cõc yộu tụ cõu truc mang hoat tmh sinh hoc nhu nhõn
thiazolidin-2,4-dion, nhụm ceton-a, P ethylenic, nhụm aminomethyl, nguyờn
tỹ Cio...
2- Thỹ sng loc tõc dung sinh hoc (khõng khuan) vụi hy vong tùm duoc
cõc chõt cụ hoat tfnh sinh hoc cao, huụng tụi viờc nghiờn curu sõu hon vờ khõ
nõng ỷng dung thuc tộ, dụng thụi cụ thộ rut ra mot sụ nhõn xột sa bụ vờ moi
liờn quan cõu truc - tõc dung cỹa dõy chõt ny.
Vụi cõc mue tiờu trờn, chỹng tụi hy vong dờ ti ny sở gụp phõn nhụ bộ
vo viờc nghiờn curu thiazolidin-2,4-dion v cõc dõn chõt cỹa nụ.

1


Phàn 1 - TÔNG QUAN
1.1. TAC DUNG SINH HOC CUA DÂN CHÂT THIAZOLIDIN-2,4-DION.
1.1.1. Tac dung khâng khuân.
Dây là tac dung dâng chu ÿ nhât cüa dây chat này, nhiêu chat cô tac
dung khâng khuân manh dâ duac công bô. Y.A. Ladnaya và N.M. Turkervich
dâ tong hop mot dây chat cô tâc dung khâng khuân manh là câc chat ngung tu
cüa 5-nitrofurfural vcri thiazolidin-2,4-dion [18].
O.

---- NH

‘‘(CH=CH)q— CH-

Tuong tu nhu câc chât cô công thirc trên, câc tâc giâ Akerblom và công
su [

1

2

] dâ tong hop và thü tâc dung khâng khuân, chông nam cüa câc chât

sau:
O.
o 2n

'

"(CH=CH)q— CH:

S

-N -R ,

n = 0;1
Ri = alkyl

R

R2 = O; S

n = 0;1

Chüng cô tâc dung manh vôi Staphylococcus aureus, /3-haem
Streptococcus, E.coli, K.aerogenes, P.vulgaris. Mot sô chât cô tâc dung manh
hon nitrofurantoin gâp 60 làn [12]. Trong công trinh này tâc giâ cüng dâ dua
ra duoc mot sô nhân xét vè moi liên quan câu truc - tâc dung cüa dây chât

dâng quan tâm này.
Gàn dây, Dinh Thi Thanh Hâi, Nguyên Quang Dat và công su [4] dâ
tong hop và thü tâc dung khâng khuân, khâng nâm cüa 5- (5’- nitro - 2’-

2

c/


furfuryliden)- thiazolidin-2,4-dion và mot sô dân chât base Mannich cô công
thutc sau:
O

-------N —R

Xo

0 2N

R=H, - CH2- NRjR2

Két quâ cho thây dây chât này cô hoat tmh khâng khuân, khâng nâm
manh.

1.1.2. Tâc dung chông nâm.
Dây cüng là tâc dung manh cûa dây chât này. Leopola M. và Jadwiga S.
[19] dâ tong hop và phât hiên tâc dung chông nâm cüa câc chât sau:

R= m.Cl; R'= H
R= 2-MeO; R'= 3-MeO

Chüng cô tâc dung vôi câc loai nâm Fusarium culmorum, Alternaria
tenuis, Botrytis cinerea.

1.1.3. Tâc dung khâng lao
Thiazolidin-2,4-dion duoc mot sô tâc giâ phât hiên thây cô tâc dung
khâng lao, dông thôi câc dân chât cüa chüng cüng cô tâc dung dôi vôi vi
khuân lao. Câc nhà nghiên cüu Turkevich N. M. và Yurzkenko [26] dâ nhân
thây câc dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion nhu: aryliden thiazolidin-2,4-dion,

3


câc hydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon cô tâc dung vôi vi khuân lao
dâ khâng Streptomycin và Phthivazid.
Ngoài ra, côn cô mot sô dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion cô tâc dung
khâng Mycobacterium turbeculosis, cô công thûc hoâ hoc nhu sau:

CH3

R = — N 2, — N
0

ch3

1.1.4. Tâc dung chông tiëu duftng.
Mot sô dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion (nhôm glitazon) cô tâc dung
chông tiëu ducfng typ II [5], [

1

1

]. Hiên nay, cô hai thuôc duoc luu hành trên

thi trucmg và duoc üng dung trong làm sàng là Pioglitazon hydroclorid
(Actos), Rosiglitazon maleat (Avandia), công thürc hoâ hoc cüa 2 chât nhu sau
[25]:
.o.

Pioglitazon

Rosiglitazon

4


Lieu dùng môi ngày cüa Rosiglitazon là 2-

8

mg, cua Pioglitazon là 15-

45 mg. Hai thuô'c này dâ duoc sir dung râ't rông râi trên làm sàng, dâc biêt là
Rosiglitazon maleat (A'vandia) tmh dén ngày 7.11.2002) dâ dat môc 20 triêu

9

i

toa kê vôi khoâng 3,4 triêu nguôi dùng, môi chî sau 3 nâm dua ra thi truông.

Thuoc cô tâc dung làm ha insulin huyêt nôi sinh, làm giâm glucose - mâu lue
dôi và sau bua àn. Tuy nhiên, vôi 2 thuoc này, vân phâi cân thân vôi tâc dung
iJ

ingoai yj trên gan và tim.

5


Bâng liT ô m tat tac dumg sinh hoc cüa mot so dân chat cüa
thiazolidin-2,4-dion

6


1.2. CÂC PHlTONG PHAP TONG HOP VÀ KHÀ NÀNG PHÂN ÛNG CÜA
THIAZOLIDIN-2,4-DION.
1.2.1. Câc phirong phâp tong hop thiazolidin-2,4-dion.
Cô nhiêu phuong phâp tong hop thiazolidin-2,4-dion. Duôi dây, chüng
tôi xin nêu mot so phuong phâp chmh dâ duoc su dung nhiêu:
1.2.1.1. Phân ûng dong vông cüa thioure vôi acid monocloroacetic.
Dây là phuong phâp duoc âp dung nhiêu nhât vi cho hiêu suât cao, don
giân, dê làm. Phuong phâp do E. Mameli và L. Zorgi tim ra nâm 1954 [21].

HN = C — NH2

+

-N H 4CI
ClCH2COOH -------- ►

I

------ NH
I

Sv.

SH

/C .

CH2

O

Thiazolidin-2,4-dion

Phân ûng xây ra theo 2 giai doan:
Giai doan 1 : Tao Pseudothiohydantoin.
H N = C — NH2
SH

HC1
+

OH

HN=C-----NH

------- ►

s.

c i - c h 2—c = o

X —O

CH2

Giai doan 2: Thuÿ phân Pseudothiohydantoin duoi tâc dung cüa acid
clohydric moi sinh à giai doan .
1

HN=Ç-----NH
I
s

CH2

I
c= o

+HC1, H20
------- 2 »
-NH4CI

0 = C ----- NH

|

|
S. x = o
ch2

Dung môi là nuôc, không càn tâc nhân loai acid.

7


1.2.1.2. Phõn ỷng dụng vong cỹa ethylthioxyanoacetat cụ mõt acid
clohydric.
Phuong phõp do K. C. Joshi [16] sỹ dung du tien, tuy don giõn nhung
cho hiờu suõt thõp nờn ft dựng.
C=N
0 = C ------ NH

g /

I
s.

\
CH2 COOEt

Cẽẻ2

I
x=o

Thiazolidin-2,4-dion

1.2.2. Khõ nng phõn iùng cỹa cõc nhụm trong nhõn thiazolidin-2,4-dion.
1.2.2.1. Khõ nõng phõn ỷng cỹa nhụm - NH trong nhõn thiazolidin-2,4diori.
Nhụm - NH imid trong nhõn thiazolidin-2,4-dion cụ nguyờn tỹ hydro rat
linh dụng, dờ dng bi thộ bụi cõc goc alkyl khi cho tõc dung vụi alkyl
halogenua hay Me S0 [24].
2

4

O.
^ ------- NH

0

+RCI

\
^ ------- NR

3-alkylthiazolidin-2,4-dion
Nguyờn tỹ hydro linh dụng cụ thộ tham gia phõn ỹng Mannich. Dõy l
tmh chõt rõt dõng chu y cỹa nhõn thiazolidin-2,4-dion. Trong khoõ luõn ny
chỹng tụi dõ ỹng dung khõ nõng phõn ỷng cỹa nhụm - NH de tao ra cõc dõn
chõt base Mannich vụi hy vong tao ra cõc dõn chõt mụi cụ tõc dung duoc l.
Diờu ny sở duoc trinh by k phõn sau.

8

1.2.2.2. Khâ nâng phâti üng cüa nhôm methylen (>CH2).
a. Tham gia phdn üng the.
Câc nguyên tü hydro trong nhôm methylen rat linh dông nên cô thé bi
thay thé bai câc nhôm thé khâc nhau. P. N. Bhargava cho thiazolidin-2,4-dion
phân iïng vôi PhN \ Cl “ và thu duac sân phâm thé azo [13].

D. J. Taylor [24] cho thiazolidin-2,4-dion phân ung voi benzylclorua
trong môi trirdng amoniac long tao thành 5-benzyl-thiazolidin-2,4-dion.

+

5-benzyl-2,4-thiazolidindion

bTham gia phdn üng nsitng tu.
Khâ nâng phân îîng cûa nhôm methylen (-CH2-) dâ nhiêu công trinh dê
câp dén, câc phân ung cûa nô dâ duoc tâc giâ Nguyên Khang [ ] nghiên crïu
6

trong công trinh cua mînh.
Nhôm -CH2- cô khâ nâng ngirng tu vôi aldehyd, dân chat nitrozo và
formamidin.

9


:c

h

2

+

;c h 2

+

:CH2

+

OCH

0

;c =

R

= N R

c h

R

+

X =N R

+

X = C H NHR

R N = C H NHR

h

2o

H20

+

rnh2

Cn cỷ vo khõ nõng phõn ỷng cỹa cõc nhụm trong nhõn thiazolidin-2,4dion dõ trợnh by trờn, trong khụa luõn ny chung tụi du kiộn sờ tong hop
sõn phõm ngung tu cỹa aldehyd thom vo vi tri 5 cỹa nhõn thiazolidin-2,4dion, sau do sờ tien hnh tong hop cõc dõn chõt base Mannich cỹa sõn phõm
ngung tu trờn.

1.3. PHN NG NGUNG TU CĩA THIAZOLIDIN-2,4-DION VễI
ALDEHYD THOM.
Nhu dõ trợnh by mue 1.2.2., thiazolidin-2,4-dion cụ nhụm methylen
hoat dụng vi tri 5, nờn nụ cụ khõ nõng tham gia phõn ỹng ngung tu vụi
aldehyd, dõn chõt nitrozo v formamidin. Trong khoõ luõn ny, chỹng tụi dc
biờt chu y tụi phõn img ngung tu cỹa thiazolidin-2,4-dion vụi aldehyd thom vi
theo mot sụ ti lieu cụng bụ, sõn phõm ngung tu cỹa thiazolidin-2,4-dion v
dõn chõt cụ hoat tfnh khõng khuõn, khõng nõm rõt dõng quan tõm [

2

0

].

Cụ nhiờu cụng trợnh nghiờn cirn dõ cụng bụ kột quõ cỹa sõn phõm ngung
tu giỹa aldehyd vụi thiazolidin-2,4-dion cụ nhụm methylen hoat dụng, cụ thộ
nờu ra mot vi vi du diởn hùnh nhu sau:
* Nggng tu 5-nitro fur fural vụi thiazolidin-2,4-dion [71.

0 2N'

'O'

O,
r_ _ ^ r

'CH=FO

+

-NH

O.
%

- h 2o

HẻC
o 2n

10

'

'o'

-NH

s^ o


* Nsitns tu m-nitro benzaldehyd vôi thiazolidin-2,4-dion [81, [201

- H20 ;t°

Phân ûng thuông duçfc tien hành trong môi trirông acid acetic bâng, cô
natri acetat khan làm xüc tâc.
Phân ûng ngung tu cüa aldehyd thom vôi thiazolidin-2,4-dion xây ra theo
co ché nhu sau [ ]:
1

Giai doan công hem:
Nhôm methylen à vi tri 5 rât hoat dông, câc nguyên tü hydro linh dông
dê dàng tâch khôi carbon (dâc biêt khi cô xüc tâc kiêm) và anion (II) duoc
hïnh thành là mot tâc nhân âi nhân manh:
HB
(II)

Anion (II) tan công vào carbon mang diên tich duong phân (+) cüa nhôm
carbonyl cüa aldehyd hinh thành sân phâm công hop (IV).

Ri

+

(II)

\ /Ri

s~ rV +

0 = C H — Ar

(III)

CH
(IV)

11


Ion alcolat dõy lai lõy mot proton cỹa HB trõ lai xuc tac B .
\

ầH
I

x Rl

CH
|

HB-----------

+

^
Ar

R\

_

/ R2
B

/ CH

O

Ar

(IV)

\)H

(V)

Giai doan ngung tu (dehvdrat):

,

r^juiSc
Durụi tac dung cỹa proton, mot phõn tỹ ^ i loai ra tao thnh dõy nụi kộp.

R\

Ri \ / R2

/ R2
CH

+H ^

- H+
ArX

'

OH

a/

r ô \ / R2

CH

- H 2Q^

CH

CH

+h 2o

tn

Xễ r " H
H

a/

R2

Rk
. h+

\

/

Ar'

Quõ trinh ny xõy ra dở dng vi sõn phõm tao thnh cụ mue nõng luỗfng
thõp hon.
*

Mot so phuang phõp thung duoc dựng de tong hop 5- aryliden-

thiazolidin-2,4-dion l:
-Phuang phõp 1:
Thu phõn 5 - aryliden - 2 -aryl-imino-4-thiazolidinon trong mụi truụng

acid, phuong phõp ny dõ duoc Y. A. Ladnaya v N. M. Turkevich sỹ dung dở
tong hop ra mụt so dõn chat cụ tac dung duoc l [18].
-Phuang phõp 2:
Dõy l phuong phõp chinh dở diờu chộ 5 - aryliden - thiazolidin-2,4-dion
bng cõch ngung tu thiazolidin-2,4-dion vụi aldehyd thom [18], dõy cỹng l
mue tiờu cỷa nhiờu cụng trinh nghiờn cuu.

12


5-aryliden-thiazolidin-2,4-dion
Dung môi cho phân ûng cô thé là acid acetic, anhydrid acetic, isopropanol, xüc tâc thuông dùng là piperidin hoàc natri acetat khan, nhung dùng
natri acetat cô loi h an vî dê loai di bàng câch rua vôi nuôc.
Trong hai phuong phâp kë trên, trong khoâ luân này chüng tôi lua chon
phuong phâp 2 dë tong hop 5 - aryliden- thiazolidin-2,4-dion vi don giân, dê
làm và sir dung dung môi rè tiên, dê kiém.

1.4. PHÂN ÛNG MANNICH [1], [22].
1.4.1. Dinh nghla:
Phân ûng Mannich là phân ûng aminomethyl hoâ câc hop chât hüu co cô
nguyên tu H linh dông bàng tâc dung cüa HCHO (hoàc câc aldehyd khâc) và
amin bâc 1, amin bâc 2 (hoàc NH3).
Sa do:
,Ri

TT+

C— H

+

HCHO

+

HN'
' r 2 - h 2o

--- ►

C—CH2- N ;
'R2

Phân ûng xây ra dê dâng trong dung môi alcol à nhiêt dô không cao
(<100° C) vôi xüc tâc acid (thuông là acid clohydric).
1.4.2. Ca che phân umg:
Phân ûng xây ra qua hai giai doan:
Giai doan 1 : Amin phân ûng vôi formaldehyd vôi su cô mât cüa acid tao
thành mot chât trung gian, chât này loai nuôc tao thành tâc nhân âi diên tu.

13


Giai doan 2 : Cõc phõn tỹ hỹu co cụ H linh dụng phõn ỷng vụi tõc nhõn õi
diờn tỷ tao thnh sõn phõm cỹa phõn ỷng goi l cõc base Mannich.
Ri \

+|
N CH2

R/

+ H C

Ri \
-------

|

NH CH2- C

R2/

I

+

H

|

1.4.3. Dc diởm cỹa cõc chõt tham gia phõn ỹtig:
Trong phõn ỷng Mannich cụ 3 chõt tham gia l amin, aldehyd, v mot
hỗfp chõt cụ nguyờn tỹ hydro linh dụng. Cụ thở nờu mot sụ nhõn xột vờ dõc
diởm cỹa cõu tao cỹa cõc chõt ny nhu sau:
* Amin: cụ thở l amin bõc 1 hoõc amin bõc 2. Nờu dựng amin bõc 1 thi
sõn phõm l mot amin bõc 2 v thucmg phõn ỷng tiộp theo cho amin bõc 3.
Amoniac cỹng cụ thở duoc sỹ dung nhung thuụng xõy ra ba phõn ỷng
liờn tiộp cho amin bõc 1, bõc 2, bõc 3.
* Aldehyd: formaldehyd thuụng duoc dựng trong phõn ỷng Mannich.

Mụt vi aldehyd cao hon cỹng duoc dựng cho kột quõ nhu aldehyd succinic
duoc dựng trong tong hop atropin.
* Cõc hc/o chat cụ nguyờn tỹ hydro linh dụns: cụ rat nhiờu loai hofp chõt
khõc nhau chỷa H linh dụng di tự cõc liờn kột C - H khõc nhau (thuụng l C H canh nhụm chỷc) cỹa aldehyd, ceton, acid, phộnol, hop chõt di vong, dõn
chõt acetylen hoõc tự liờn kột N - H cỹa mụt sụ amin, amid; tự liờn kột S - H
cỹa mụt sụ dõn chõt thiol, tự P - H cỹa mot sụ dõn chõt phosphinic. Tuong
ỷng vụi cõc loai H linh dụng nờu trờn ta cụ quõ trợnh C- aminomethyl hoõ, Naminomethyl hoõ, S- aminomethyl hoõ, P- aminomethyl hoõ...


V

'V7

;VV- '

*

1.4.4. Dieu kiờn phõn ung:
a- Tợnh õi nhõn cỹa amin:
Phõn ỹng Mannich thuụng chợ xõy ra khi trong phõn ỹng trnh õi nhõn cỹa
amin manh hon tinh õi nhõn cỹa hop chat chỹa nguyờn tu H linh dụng. Nộu
nguoc lai thi aldehyd formic phõn ỹng uu tiờn vụi thnh phõn methylen trong
mot phõn ỹng aldol hoõ. Chõng han nhu tự este malonat, aldehyd formic v
dialkylamin khụng thộ diờu chộ duoc mot base Mannich.
b-Dung mụi:
Dung mụi dựng chỹ yộu l ethanol, ngoi cỹng cụ thộ dựng cõc alcol
khõc nhu methanol, isoprapanol dụi khi dựng dimethylformanid.
c- Nhiờt dụ phdn ỹng:
Phõn ỹng Mannich xõy ra vụi diờu kiờn nhe nhng, nhiờt dụ phõn ỹng tự
50 - 100C hoc nhiờt dụ phụng.

d- Xỹc tac:
Thụng thucmg phõn ỹng Mannich cõn xỹc tõc acid, thudng dựng xỹc tac
l acid hydroclorid loõng hoc dựng amin duoi dang muụi hydroclorid cỹa no.
Truong hop cõc hop chõt chỹa C - H cụ trnh acid yộu nhu ụ phộnol v indol
thi ta tiộn hnh phõn ỹng trong mụi truụng acid acetic. Trong nhiờu tnrụng
hop phõn ỹng khụng cõn xỹc tõc.

1.4.5. ĩng dung cỷa phõn ỹmg Mannich trong tong hop thuoc.
Mot trong nhỹng ỹng dung dc biờt quan trong cỹa phõn ỹng Mannich l
tong hop ra cõc thuục cụ hiờu quõ dieu tri cao.
Mot thi du diởn hinh trong ỹng dung cỹa phõn ỹng Mannich l dõ tong
hop ra cõc dõn chõt tetracyclin [14] cụ tmh chõt ho tan trong nuục tụt hon v
ft tõc dung phu.

15


Scf d o :

—n :*2
'R3
—N/R2
\

—N

-N

NH CH2CO O H

R3

'r 3

O

=

r

—N
V

M orphocyclin

G lycoxylin

Rolitetracyclin

1.4.6. Ung dung trong tong hop dân chât base Mannich cüa mot sô dân
chât thiazolidin-2,4-dion.
Mot so dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion cô nguyên tü H linh dông trong
phân tü cô thé tao ra câc dân chât base Mannich cüa chüng bàng câch cho tâc
dung vôi formaldehyd và câc amin bâc 1, bâc 2 [7], [9].
Cô thë nêu mot thi du diën hinh: Tong hop dân chât base Mannich cüa 5(5' -nitro- 2'- furfuryliden)- thiazolidin- 2,4- dion theo phuong trînh sau [9]:
R-2
\ /R2
N

I

n -ch 2

Phân ûng này xây ra dê dâng trong dung môi ethanol à nhiêt dô phông
vôi hiêu suât khâ cao.

16


Phân 2 THlTC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ
2.1. HOÂ CHÂT, PHUONG TIÊN VÀ PHI/ONG PHÂP THUC NGHIÊM.

2.1.1. Hoâ chât.
Câc hoâ chât mâ chüng tôi thuc hiên là câc hoâ chât thi nghiêm thông
thuông, bao gôm mot sô hoâ chât sau:
- Thioure

-p-clorobenzaldehyd

- Acid monocloro acetic

-morpholin

- Acid acetic bâng (CH COOH).

- piperidin

- Natri acetat khan (CH COONa)

- anilin

- Côn tuyêt dôi (EtOH)

- o-toluidin

- Methanol (MeOH)

- p-toluidin

3

3

- Dimethyl formamid (DMF)
- Formaldehyd (HCHO)
- Cloroform (CHC13).

2.1.2. Phuang tien.
- Bïnh 3 co (V = 100ml, 500ml, 1000ml), sinh hàn hôi luu, nhiêt ké, mây
khuây tù cô bêp dun.
- Sâc kÿ lôp mông (SKLM) duoc tiê'n hành trên ban mông Kieselgel 60
F

2 5 4

(Merck).
- Nhiêt dô nông chây do trên mây Electrothermal Digital.
- Phé tuf ngoai ghi trên mây Cary IE UV - Visible Spectrophotometer

Varian.

- Pho hông ngoai ghi trên mây Perkin - Elmer, su dung kÿ thuât viên nén
KBr, ghi ô vùng 4000 - 400cm-1.
- Pho khôi luong ghi trên mây HP - 5989B - MS


2.1.3. Phuang phâp thuc nghiêm.
- Âp dung câc quâ trinh bien dôi hoâ hoc dë tong hop câc sân phâm du
kiên.
- Kiëm tra dô tinh khiét cüa sân phâm bâng SKLM và do nhiêt dô nông
chây.
- Xâc dinh câu truc hoâ hoc cüa câc chât tong hop duoc dua trên két quâ
phân tich pho tu ngoai, pho hông ngoai, và pho khôl luong.
- Thü tâc dung khâng khuân cüa câc chât tong hop duoc dua trên phuong
phâp khuéch tân trên thach theo quy dinh cüa Duoc diën Viêt Nam.

2.2. TÔNG HOP HOÂ HOC.

2.2.1. Sa dô tong hop hoâ hoc.
Trong khoâ luân này, chüng tôi dâ tien hành câc phân ü’ng tong hop theo
so dô sau dây:
Ck
CH= o

ÇH =C

O.

-N -H

T

h 2c x

j

Cl

-------N - H

* u

'S

AcOH, AcON^
120°C, 5 1

(I)

(II)

C 1

o.

/Ri

-------N —CH2—N n

CH=C^ / L
hcho,h n :

'Ri
'R 2
(III - VII)

ci

18

R
2


2.2.2. Tong hop thiazolidin - 2,4 - dion (I).
Thiazolidin-2,4-dion là chât trung gian khôi dâu cho dây chât mà chüng
tôi tong hop. Chüng tôi chon phuong phâp cüa Mameli và Zorgi [21] là cho
thioure tâc dung vôi acid monocloroacetic.
* Sa âô phân ûng:

h n = c -n h 2

+

ClCH2COOH

-N H 4CI
— *-►

O
% ---- NH

SH
Thiazolidin-2,4-dic? >*•

*Dung eu: Binh eau 3 co dung tfch 1 lit, sinh hàn hôi luu, mây khuây tù
cô bép dun.
* Tien hành:
Cho 50g (0,65 mol) thioure, 62g (0,65 mol) acid monocloroacetic và
500ml nuôc vào binh eau. Dun hôi luu 4 giô. Dé yen 24 giô. Tüa tao thành.
Loc hüt. Rüa tüa bàng nuôc lanh. Két tinh lai trong nuôc. Sây khô. Thu duoc
57g chât két tinh hïnh kim, màu trâng. Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê
dung môi aceton-benzen (1:4) cho mot vét gon rô duôi ânh sâng dèn tü ngoai,
xâc dinh duoc R p 0,33.
* Hiêu suât: 74%
* Nhiêt dô nông chây: 126° C (tài lieu 124-126° C) [18].
* Dô tan: dê tan trong aceton, cloroform, DMF, nuôc nông, acid acetic
nông, ethanol nông; ft tan trong nuôc, acid acetic, ethanol à nhiêt dô
phông.

19


2.2.3. Tong hop 5- (4r- cloro benzyliden)- thiazolidin-2,4-dion (II).
*

Sa do phân ûng:

C 10H6O2NSCl;M = 239,5

* Dung eu: Bïnh càu 3 co 500 ml, sinh hàn hôi liru, mây khuây tù cô

bép dun.
* Tien hành:
Cho vào binh càu 10,5g (0,075 mol) p-cloro benzaldehyd, 150 ml acid
acetic bâng, khuây à nhiêt dô phông cho dén khi tan hê't p-cloro benzaldehyd.
Thêm 8,7g (0,075 mol) thiazolidin-2,4-dion và 10g natri acetat khan. Dun hôi
luu câch dàu. Khi hôn hop soi thi trnh giô duy tri nhiêt dô tù 120-125 °C và
theo dôi phân ûng bàng SKLM vôi hê dung môi CHC13: MeOH (30: 1). Xâc
dinh duoc thôi gian phân ûng toi uu là 5 giô. De yen 24 giô. Tua tao thành, loc
rua tüa bàng EtOH: H20 (1: 1). Sây khô à 60°C, thu duoc 5,8g tüa thô. Két
tinh lai trong hôn hop EtOH: CHC1 (2: 1) thu duoc 4,5g tûa màu trâng, xôp.
3

Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê dung môi CHC13: MeOH (30: 1) cho
môt vêt gon rô duôi ânh sang dèn tu ngoai, xâc dinh duoc R f=0,712.
* Hiêu suât: 32,3%.
* Nhiêt dô nông chdy: 228-228,70C.

20


*

✓

Dô tan: It tan trong nuôc, methanol, ethanol, cloroform, acid acetic à

nhiêt dô phông; tan nhiêu trong methanol, ethanol, acid acetic nông, dê tan
trong aceton, DMF.

2.2.4. Tong hop mot sô dân chat base Mannich cüa 5 - (4* - cloro

benzyliden) - thiazolidin - 2,4 - dion.
Dua vào tmh chât cüa nguyên tü H linh dông trong nhôm -NH kep giüa 2
nhôm carbonyl cua nhân thiazolidin-2,4-dion trong phân tuf chât (II), chüng
tôi dâ tien hành tong hop mot sô dân chât base Mannich cüa chât (II), bàng
câch cho chât (II) tâc dung vôi formaldehyd và câc amin.
Sa dô phân ûng chung:
XJ
I

II
N| — H

------ xt —
ru
—
C H 2

"|--------------------N

= c 's ^ V ,
HCHO

î H =c^ A
+

/ R1

HN.

—

y R|
xr
N x

.

Rj

'°

- h 2o
—

r2

*

k

ü

( II I - V I I )

(II)

/ R1
K2

' n -v d

/— \
v '

=

— N

=

— N

-H N —

O(III)

(IV)

\

(V)

(VI)

CH 3

21

(VII)

2.2.4.I. Tong hop 3 - (morpholino methyl) - 5 - (4'-cloro benzyliden) thiazolidin - 2,4 - dion;
*

Sa âô phân ûng:

Cl

Cl
C 15H150 3N 2SC1;M= 338,5

* Ty lê mol: (II)/ morpholin/ HCHO ( 0,00250 : 0,00275 : 0,00375)
* Dung eu: Binh 3 co dung tich 100ml, sinh hàn hôi luu, nhiêt ké, mây
khuây tù cô bép dun.
* Tien hành:
Cho 0,60g (0,00250 mol) chât (II), 30ml EtOH vào binh câu, vùa khuây
vùa dun nhe cho phân tan dông nhât. Cho tiêp 0,24 ml morpholin (0,00275
mol) và 30ml formol (0,00375 mol HCHO). Dun câch thuÿ hôi luu thi hôn
hop trong dân, duy tri à nhiêt dô 75-80° C, theo dôi phân ùng bàng SKLM hê
dung môi CHC13: MeOH (30: 1), Xâc dinh duoc thdi gian phân ùng tôi uu là

1

giô. Do ra côc, làm lanh, dé qua dêm, cao thành côc thât kÿ, tûa tao thành.
Loc hüt rura tua bàng EtOH lanh. Sây khô à 60° C, thu duoc 0,64g tua thô. Két
tinh lai trong hôn hop EtOH: CHC1 (2: 1) thu duoc 0,52g chât két tinh màu
3

trang, xôp. Kiëm tra dô tinh khiét bàng SKLM, hê dung môi CHC13: MeOH
(30: 1) cho môt vét gon rô duôi ânh sang dèn tü ngoai, xâc dinh duoc R, =

0,738.
* Hiêu suât: 61,4%.
* Nhiêt âô nông chây: 155,5 - 159,0° C.

22