Tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5 (5 bromovanilyliden) thiazolidin 2,4 dion và dẫn chất

.....

........ 5..

m

B Ô Y TE
T R l / Ô N G BAI
H À NÔI.
.■ H O■ C Dl/OC
■
■
______________* * * __________________

NGUYEN VÂN PHUC

TÔNG HOP VÀ THÂM DÔ TAC DUNG SINH HOC CÜA
5-(5’-BROMOVANILYLIDEN)-THIAZOLIDIN-2,4-DION
VÀ DÂN CHAT.

KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUdC SÎ
KHOÂ 1998-2003.

Giâo viên hwâng dan: TS
Nai thuc hiên:

. Pham Thj Minh Thüy.
Bô mon Hoâ hCfu ca.

Thdi gian thuc hiên: 02/03/2003-20/05/2003.

HÀ NÔI 5 - 2003.

m

t

— M


@ r

m

''

LCJI CAM ON
(San 3 fh am f / n i oiờe tielt euo oự U hõit tru &tig., d u o ! su (filift ùtiù
n h iờ t fin/t e u a e a e thaù/ et) t/iõt) eut ợtỹ h f)n th n h U hoõ lu tin
9

f

ầJmty li d p tut ih a m d ố tac. dung, iin h ht)e eu a 5-(5 hv(m it)tuinilifliden) thiaùL()Udhi-2,4-dUm tut d a n ch ỷ t .

(Z)õi long hiet on $au sae em ổin ch an thnh em tin:
ầJien sJ ^Phani ầ jlii Jllin h ầJhug
QZgtioi tru'e tiốft huong dan tan finit eho em thue h/en Uhoa lugn u g.

<5m ổin ehõn thnh em on
ầJien a!

Qlejoe ầJhanh f ^Phong th i nghiem teung tỷtn teuon g
hoe ầJien st duo (Dutfe)
o toan thờ eae thg eờ tesng ho mon hoii h un eof oự ho mon eụng
nghiờfL duoe (ta huon g dan tỷn tinh teong thoi giatt em thue hien Izhoii lu g n

.

*3ụ tflfợ/tif//j 20 f/oing 5 nam 2003
Sinh a len
Qlguijjởn
if i

ffi


MUC LUC
PH A N I: TONG QUAN....................................................................................... 1
1.1. Tông quan vê thiazolidin-2,4dion và dân chât...........................................1
1 . 1 . 1 . Câc phuong phâp tong hop thiazolidin-2,4-dion................................ 1
1.1.1.1. Phuong phâp 1 ................................... 1
1.1.1.2. Phuong phâp 2 ................................... 1

1.1.2. Câc phuong phâp khâc........................................................................2
1.1.3. Tïnh chât hoâ hoc và khâ nàng phân ung cua nhân thiazolidin-2,4dion.......................................................................................................3
1.1.3.1 .Tînh chât cüa toàn bô phân tü . ....................... 3

1.1.3.2. Tînh chât riêng cüa tùng nhôm chûc trong nhân thiazolidin. 4

1.1.4. Tâc dung sinh hoc cüa thiazolidin-2,4-dion và dân chât................... 7
1.2. Tong quan vê dân chât oxim, hydrazon, semicarbazon,
thiosemicarbazon....................................................................................... 11
1.1.1. Phuong phâp tong hop........................................................................ 11
1.1.1.1. S o d o phân ûng:.................................. 11
1.1.1.2. Cor che phân ûng: ................................ 11
1.1.1.3. Câc y eu toânh huông den phân ûng ngung tu: .......... 12

1.1.2. Tâc dung sinh hoc cua dân chât hydrazon, oxim, semicarbazon,
thiosemicarbazon...............................................................................14
PHAN II: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ................................................... 18
2.1. Hoâ châ't-Dung eu -Phuong phâp nghiên crïu.......................................... 18
2.1.1. Hoâ chât...............................................................................................18
2.1.2. Dung eu:..............................................................................................18
2.1.3. Phuong phâp nghiên crïu:...................................................................18
2.3. Téng hop..................................................................................................... 19
2.3.1 Tong hop 5-bromovanilin (chât I’)..................................................... 21
2.3.2 Téng hop thiazolidin-2,4-dion (Chât I).............................................. 21
2.3.3 Tong hop 5-(5’-bromovanilyliden)thiazolidin-2,4-dion (chât II).. 22


2.3.4 Tong hop dõn chat oxim cỹa 5-(5,-bromovanilyliden)-thiazolidin2,4-dion (chat III)...........................................................................23
2.3.5 Tong hop dõn chat semicarbazon cỹa 5-(5-bromovanilyliden)thiazoùidin - 2,4-dion (chõt IV).....................................................24
2.3.6 Tong hỗfp dõn chõt thisemicarbazon cua 5-(5-bromovanilyliden )thiazoùidin-2,4-dion (chõt V)......................................................... 25
2.3.7 Tong hop dõn chõt phenylhydrazon cỷa 5-(5-bromovanilyliden)thiazoùidin-2,4-dion (chõt VI)........................................................26
2.3.8. Tong hop dõn chõt 2,4-dinitrophenylhydrazon cỹa 5-(5bromovanilyliden) -thiazolidin-2,4-dion (Chõt VII).................... 27
2.2.9. Tong hỗfp dõn chõt isonicotinoylhydrazon cỹa 5-(5bromovanilyliden )-thiazolidin-2,4-dion (chõt VIII)....................28
2.4. Kiởm tra dụ tinh khiột v xõc dinh cõu truc cỹa cõc chõt tong hop duoc.

.......... ................................. ..................................................... 1......... 31
2.4.1. Kiởm tra dụ tinh khiột.................................................................... 31
2.4.1.1 Trang thõi võt ly........................................................................ 31
2.4.1.2 Sac ky lụp mụng (SKLM).......................................................... 32
2.4.2. Xõc dinh cõu truc : ............................................................................32
2.5 Thm dụ tac dung sinh hoc....................................................................... 35
2.5.1 Phuong phõp dõnh giõ:.......................................................................35
2.5.2 Phuong phõp tien hnh:......................................................................36
PHN n i : KẫT LUN V DE XUT.........................................................41
TI LIEU THAM KHO...............................................................................43
PHU L U C ...........................................................................................................46


CHU GIÂICHÜ VIÊT TÂT.

DMF

:

Dimetylfomamid.

M

Phân tu luçmg.

VSV

Vi sinh vât.

SKLM

Sâc kÿ lôp mông.

CHCI3

:

Cloroform.

MeOH

:

Methanol.


DT VAN DE.
Thuục su dung trong cụng tac phụng v chỷa bờnh cụ nhiốu nguụn gục
khõc nhau, trong dụ cõc thuục duac tao ra tự phuong phõp tong hop giỹ mot
vai trụ quan trong. Su phõt triộn manh mở cỹa cõc ngnh khoa hoc v cụng
nghờ hiờn nay dõ, dang v sờ cụ nhỷng dụng gụp khụng nhụ trờn con duụng
tùm kiờrn nhỷng thuục mụi m truục hột l lùnh vue tong hop hoõ hoc.
Trong iùnh vue tong hop thuục, dộ nhanh chụng tao ra cõc thuục mụi,
cõc nh nghiờn cỹu thuụng dua trờn cõu truc cỹa cõc chõt dang duoc dựng lm
thuục hoc cõc thuục cụ tõc dung duoc l, cụ triờn vong dộ tao ra thuục mụi
du doõn cụ tõc dung tụt hon, ft dục hon v cụ hiờu quõ cao hon trong dieu tri.
Trong iùnh vue nghiờn cỹu thuục khõng lao, khõng khuõn, khõng nam,
giõm dau chụng viờm, ha duụng huyột, ha lipid mõu, khõng histamin, dộ
khõng virus HIV (AIDS).... cõc nh khoa hoc quan tõm dộn khung thiazolidin2,4dion, dõ tong hop hng loat dõn chõt cụ khung thiazolidin-2,4-dion
[4,7,9,18,19,21,22,26,28] nhụ thay doi nhỷng nhụm thộ khõc nhau.

Bờn canh dụ, mot sụ dõn chõt hydrazon, semicarbazon,
thiosemicarbazon duoc dựng diộu tri cõc bờnh nhiờm khuõn, lao v dang
nghiờn cỹu diộu tri ung thu cụ triộn vong [3,6,8,..] .
ễ nuục ta, vanilin l nguyờn lieu dờ kiờrn, duoc dựng lm huong lieu,
hoõ m phõm, nuục giõi khõt, mot sụ dõn chõt cỹa vanilin dõ duoc ỹng dung
trong lõm sng (bõng 1 ).
Xuõt phõt tự nguụn nguyờn lieu dờ kiờrn, rờ tiộn v tõc dung duoc l dõ
biờt l thiazolidin-2,4-dion v dõn chõt cỹa vanilin chỹng tụi dõ tien hnh
nghiờn cỹu dờ ti :
Tong hofp v thm dụ tõc dung sinh hoc cỹa 5-(5bromovaniIyliden)-thiazolidin-2,4-dion dõn chõt vụi mue tiờu sau:
- Nghiờn cỷu tong hỗfp dõn chõt 5-(5 bromovanilyliden)-thiazolidin2,4-dion.
- Thõm dụ tõc dung sinh hoc cỹa cõc chõt tong hỗfp duac.
Chỹng tụi hy vong viờc nghiờn cỹu cõc dõn chõt ny sờ gụp phõn tùm ra
cõc chõt mụi cụ tõc dung duofe l v cụ thộ õp dung vo thuc tộ lõm sng.


PHAN I: TONG QUAN.
1.1. TONG QUAN VE THIAZOLIDIN-2,4-DION V DN CHAT.
1.1.1. Cõc phirong phõp tong hop thiazoIidin-2,4-dion.
Phuong phõp tong hop thiazolidin-2,4-dion rat phong phỹ, trong khoõ
luõn ny chỹng tụi chợ dờ cõp den mot so phuong phõp thụng dung hay dựng
tong hop thiazolidin-2,4-dion.
l . l . l . l . Phuong phõp 1:
Dụng vong giỷa ethylthiocyanoacetat vụi acid clohydric. Phuong phõp
ny duỗfc tõc giõ K.C. Joshi [15] sur dung ln du tiờn dở tong hop thiazolidin2,4-dion.

Thiazolidin-2,4-dion
Phuong phõp ny rõ't don giõn nhung hiờu suõt phõn ỷng thõp.
1.1.1.2. Phuong phõp 2:
Dụng vong giua thioure v acid monocloacetic. Dõy l phuong phõp do

tõc giõ Mameli v L. Zorgi [20] tợm ra:

Thiazolidin-2,4-dion
Phõn ỷng xõy ra theo 2 giai doan:

1


Giai doan 1: Tao pseudo thiohydantoin.

S

Trong môi trucmg nirôc, thioure phân ûng voi acid monocloroacetic tao
thành pseudo thiohydantoin giâi

phông ra môt phân tu nucfc và acid

clohydric.
“ S _____ NH
-HCL:-ip ^ I

HoN— c —NH 2 + ClCH2COOH

Il
S

Pseudo thiohydantoin
S Giai doan 2: Thuÿ phân pseudo thiohydantoin duôi tâc dung cüa acid
clohydric moi sinh ra à giai doan 1 de tao thành thiazolidin-2,4-dion.

NH

+HCIH9O

^

-NH4 CI
"O

Thiazolidin-2,4-dion
Phuong phâp này don giân, không càn tâc nhân loai acid clohydric
mà chî càn dun soi dung dich cüa thioure và acid monoclohydric trong môi
trucmg nuôc thu duoc thiazolidin-2,4-dion.
1.1.2. Câc phirong phâp khâc:
Khi thuÿ phân môt sô dân chât cüa thiazolidin-2,4-dion nhu iso rhodanin
và dân chât pseudo thiohydantoin [13,29] bàng acid clohydric së thu duoc
thiazolidin-2,4-dion.
R om
NH

-N H

HC1
(NH4)2S 0 4

S

O
Thiazolidin-2,4-dion

2


--------N H

Thiazolidin-2,4-dion
1.1.3. Tmh chat hoâ hoc và khâ nàng phân umg cûa nhân thiazoIidin-2,4dion.
1.1.3.1. Tinh chat cüa toàn bô phân tü.
Vông thiazolidin dê bi thuÿ phân trong môi trudng kiêm.
❖ Trong môi tnrcmg kiêm manh nhu KOH, NaOH [ 11 ], nhân thiazolidin2,4-dion së bi phâ huÿ theo phân ûng sau.

— — ►h s c h 2c o 2h + NHCO
OH

H 0 - C ^ N - QtL*C 02+ H20

PHNH2 +

Trong

m ôi

trircmg k i ê m

y ê ii

nhu

C 02+

h 2o

B z-N H 2, N H 2- N H 2 [10].

♦ BzNHCONHPh +(BzNH2)2CO + H SC H 2C 0 2H

s

T ~ ? h H2N

nh^

h 2n — n h c o n — c o n h n h 2
Ph

o

3


1.1.3.2. Tinh chât riêng cüa tùng nhom chûc trong nhâri thiazolidin-2,4dion.
* Khâ nâng phân ûng cüa nhom carbonyl (>C=0). Nàm 1909 Sieg
Fried-Ruheman [24] dâ thuc hiên phân ûng giüa 3-phenylthiazolidin-2,4dion vôi ethylmalonat (hoâc ethylacetoacetat) cô mât xüc tâc là pyridin
thi không nhûng không thu duac sân phâm ngung tu mà thiazolidin-2 ,4 dion côn bi phân huÿ thành piperidinformanilid và acid thioglyconic.

c 6 h 10n c o n h c 6 h 5+ h s c h 2c o o h

piperidinformanilid

Acid thioglycolic

Qua phân ûng này cho thây nhom carbonyl (>C=0) trong nhân
thiazolidin-2,4-dion cho phân ûng yéu. Mac dù vây no vân cho mot so phân
ûng sau:
+ Phân ûng vôi phospho pentasulfit (P2S5).
Nguyên tu oxy cüa nhom carbonyl duac thay thé bai nguyên tu luu
huÿnh khi cho thiazolidin-2,4-dion tâc dung vôi phosphopentasulfit [22].

s

iso rhodanin
+ Phân ûng vôi amin:H2N- R [101.
Duôi tâc dung phosphoxytriclorid và amin, thiazolidin-2,4-dion sê
chuyén thành amino-thiazolidin-2 -on.

4-amino-thiazolidin-2-on

4


*Phân ûng cüa nhôm -S — :[15].
Ducii tâc dung cüa tâc nhân oxy hoâ khâc nhau nhu KM n04, H 20 2,
anhydridcromic, thiazolidin-2,4-dion bi oxy hoâ và cho ra câc hop chât sulfo
hoâc sulfoxid.

* Khâ nâng phân ûng cüa nhôm imid (>NH).
Nguyên tü hydro trong nhôm imid linh dông nên cô thé thé bâng gôc
alkyl khi tâc dung vcfr alkylhalogenid (R-X) [27].

3-alkyl thiazolidin-2,4-dion

Nguyên tü hydro linh dông tham gia phân ûng Mannich khi tâc dung
vôi amin Bâc 1,2 và formaldehyd [17].

N-CH^-NH

O
3P-amino methyl thiazolidin -2,4-dion
Ngoài ra thiazolidin-2,4-dion côn phân ûng voi alkenamid (R-CH=CHNH 2)[11].

N—C H =C H

R

O
3-alkenyl thiazolidin-2,4dion

5


+ Hô bien ceton-enol:
Hydro linh dông cüa nhôm imid két hop vai nhôm carbonyl à vi tri so 4
cüa nhân thiazolidin-2,4-dion cô su hô bien tùr dang ceton sang enol.
-NH

-

° S ------- N

O

v

OH

Dang enol ton tai dâ duoc chûng minh qua phân lîng sau:

NH

AcOH

O
*

H2°

> -------N
s

OAc

Khâ nâng phân ûng cüa nhôm metylen(-CH2-) trong nhân

thiazolidin-2,4-dion.
+Tham gia phân ûng thé :Nguyên tû hydro trong nhôm metylen cô
thé bi thé bôi câc nhôm thé khâc nhau. Bhagara [12] cho thiazolidin-2,4-dion
phân lîng vôi PhN2+Cl' và thu duoc sân phâm thé azo.

-N — R

'O

+phN>c l ^ 5 c î

D.J .Taylor [26] cho thiazolidin-2,4-dion phân ûng vôi benzylclorid
trong môi truông amoniac long tao thành 5-benzyl thiazolidin-2,4-dion.

>

° ^ N H
1
I

+PhCH2Cl------------ ► S

O

NH

O
CH2— Ph

5-benzyl-thiazolidin-2,4-dion

6


Phân ûng thé trong môi truông kiêrn [27].

RX/NaOH

►

-H X

+ Tham gia phân ïhig ngimg tu:
Khâ nàng phân ûng cua nhom (-CH2-) dâ nhiêu công trinh dê câp dén,
câc phân ûng cüa nô dâ duoc Nguyên Khang [7] nghiên cûu trong công trinh
cüa mînh.
Nhom metylen cô khâ nàng ngung tu vôi aldehyd,alkylnitroso.....
^CH 2

+

^CH 2 +

O C H —R

— ►

^ C = C H -R

+

H 20

0=N ~R

— ►

^ C = N -R

+

H20

^ c h 2 + r n = c h - n h —R— ► ^ c = c h - n h - r + r n h 2
Trong khuôn kho khoa luân này chûng tôi sü dung khâ nàng phân ûng
cüa nhom methylen (-CH2-) cô thé ngung tu vôi 5-bromovanilin tao thành sân
pham môi, chât này côn nhom carbonyl (>C=0) cô khâ nàng phân ûng vôi câc
hydrazin de tao ra câc hydrazon tuong ûng.
1.1.4. Tâc dung sinh hoc cüa thiazolidin-2,4-dion và dân chât.
Nhûng tâc dung sinh hoc dang chû ÿ cüa câc dân chât thizolidin-2,4dion dâ duoc nghiên cûu và duoc sü dung trong thuc té nhu: khâng lao, khâng
nam, khâng khuân, ha duông huyét, chông viêm, chông co thàt, gây tê, giâm
dau, khâng histamin, khâng virus HIV....
Nàm 1959, S.M.Kapustyak [16] dâ thü tâc dung khâng lao cüa mot sô
dân chât khâc nhau cüa thiazolidin-2,4-dion và thây chüng cô tâc dung vôi vi

7


khuân này, môt sô dân chât tâc dung câ vôi chüng Mycobacterium
tuberculosis dâ khâng lai vôi streptomycin, phtivazid.
NH

SvsV ^ n - n = ch- ^ 3 —N°2
Ch - < 3

5 -benzylidin-4-(p-nitrophenyl) hy drazono-thiazolidin-2-on
° * j-----------N H

s\ ^ 'n - n = c h - ^ } - o c h 3
ch

-^ “ ^

och

3

5-anisiliden-2-(p-anisiliden)hydrazono-thiazolidin-4-on.
NH

s^ ^ n - n = c h - < Q ^ o c h 3
C H H ^ -O C H 3
5 -benzylidin-2-benziliden hy drazon-thiazolidin-4-on
Câc dân chât cô tâc dung trên Mycobacterium tuberculosis [28].
° N --------N - Ç H — C H 2- { ~ y - R

«L

X

°

i H3

R:^ ° 2
/C H 3
-N

CH—^ /)— R

n

NCH3

+ Nàm 1972, Nguyên Khang [7] dâ tong hop môt sô dân chât cô câii
truc 5-aryliden-2-arylimino thiazolidin-4-on và thir tâc dung sinh hoc thây cô
tâc dung khâng vi khuân và vi nam.

8


+ Nâm 1974, Akerblome B [9] dâ tong hop duoc môt so chat cô khâ
nàng khâng khuân manh hon câ 5-nitrofurantoin, câ'u truc chung câc chat nhu
sau:

X=0,

S; R = alkyl,H;n = o ; 1

+ Tac dung khâng nâm cüng duoc nhiêu tac giâ quan tâm nghiên cüu.
Théo Leopold Murial và Jadwiga staniec [19] câc dân chat cûa thiazolidin2,4-dion cô công thiîc sau cô tâc dung khâng nâm:

R = mCl

r- = h

R = 2CH30 ; R'= 3CH 30

Chüng cô tâc dung vôi câc loai nâm Fusarium culmorum, Altemaria
tenuis, Botrytis cinerea.
Dân chat cûa thiazolidin-2,4-dion cô gân nhôm nitrofurfuryliden không
chî cô tâc dung khâng lao mà côn cô tâc dung khâng nâm.

n=o>i

+ Nâm 1986, Meguro Kanjii và Fujita Jakeski [22] thu duoc mot sô dân
chat cüa thiazolidin-2,4-dion cô tâc dung ha ducmg huyét và lipid mâu.

9


+Nâm 1989, khi ngung tu 7-iodothiazolo[3,2-a]benzimidazol-3-(2H)one vôi benzaldehyd Jag Mohan và công su [14] cüng thu duac hap chât cô
câu truc sau:

Hap chât này cô khâ nàng khâng duac câ vi khuân Gr(+) nhu :
Streptococcus aureus và vi khuân Gr(-) nhu Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa, trên vi nâm nô khâng Candida albicans.
+ Nâm 1994, Kostlan Catheme.R [18] dâ tong hop duac 5- {{3,5bis( 1,1,1 -trimetyl)-4-hydroxyphenyl}methylen} thiazolidin-2,4-dion

và thir tâc dung lâm sàng cô tâc dung chông viêm khâ tôt

+ Nâm 1999 theo nghiên cüu M.Mitoria và công su [23] dân chât 2(subtituted phenyl)-3- (N,N-dimethylamino)-l,3-thiazolidin-4-on cô tâc dung
khâng Histamin HL

10


+ Nm 2000, Nguyờn Thi Thu, Nguyờn Quang Dat, Ngụ Mai Anh, Dinh

Thi Thanh Hõi dõ tien hnh ngung tu 5-nitrofurfural vụi thiazolidin-2,4-dion
v thu dirỗfc mot sụ dõn chõt cụ tõc dung khõng khuõn manh [4].
O

RN

! N f

R2-

-N0 2

h= C H
+ Nõm 2001 theo nghiờn cỷu Maria leteria v cụng su [21] dõn chõt
2,3diaryl-l,3-thiazolidin-4-ones co tõc dung khõng virus HIV-Sj.
1.2.

TONG QUAN Vấ DN CHAT CUA OXIM, HYDRAZON,

SEMICARBAZON, THIOSEMICARBAZON.
1.1.1. Phuong phõp tong hop.
1.1.1.1. S aõụ phõn ỷng:
\

^C =0

+

H 2N - B

H+

\

*^C = N -B

+ H 20

B = O H , - N H 2, - N H - A r . . . .

1.1.1.2. Co chộphõn ỷng:
Thuc chõt dõy l mot phõn ỷng cụng hop õi nhõn (nucleophyl) cỹa tõc
nhõn õi nhõn H2N-B vo nhụm carbonyl v tiộp tue loai nuục dở tao thnh sõn
phõm ngung tu [2 ].
Phõn ỷng cụ thộ theo 2 buục:
+ Buục 1 : Proton hoõ nhụm carbonyl (>C=0) lm tõng khõ nõng phõn ỷng
cỹa nhụm ny dụi vụi tõc nhõn õi nhõn.
\
.C = 0

+
+ H

\
^ = ^ >

11

O

\ a
= Q - H ^ -------- V - Q H


+ Buôc 2: Công hop ai nhân (ngung tu và loai nuôc).

\

-OH + H2N

I

B

I *

w — C-OH 2

-
+NH2—B
-h 2o
^--- w
+h 2o

I
II

-C

NH-B

"H +
+H

^NH—B

|
|

— C
N-B

1.1.1.3. Câc yê'u to ânh hitâng dê'n phân ûng ngung tu:
* Y eu to diên tü :
Cô 2 yê'u to diên tu ânh huông dén toc dô phân ûng
Yeu to 1: Diên tich duong phân (ô+) cüa carbon cüa nhôm carbonyl
càng lôn thi toc dô phân ûng càng lôn và nguoc lai.

V
r

.

>3°

Trong nhôm carbonyl (>C=0) do dô âm diên cüa oxy lôn hon carbon
khién liên két này bi phân eue mot phân làm cho carbon tro thành trung tâm
tfch diên duong là trung tâm cüa phân ûng công hop ai nhân (AN). Diên tfch
duong riêng phân bi ânh huông truc tiêp cûa R, R ’.

Nêu câc gôc R, R ’ gân thêm nhüng nhôm cô hiêu ûng câm ûng -I, sê
làm tâng khâ nàng phân ûng cüa nhôm carbonyl (câc halogen, N 0 2 ).
Nguoc lai nêu gôc R, R ’ gân thêm nhüng nhôm dây diên tü nhu: -CH3, C2H 5... cô hiêu ûng +1 thi së làm giâm khâ nâng phân ûng cüa nhôm carbonyl.
Yeu to 2: Mât dô diên tü trên phân tü H2N-B càng lôn thi toc dô phân
ûng càng lôn và nguoc lai.
Phân tü H2N-B, à nitü cô dôi diên tü tu do nên nito là tâc nhân ai nhân.
Mât dô diên tü trên nito càng lôn thi phân ûng công hop ai nhân càng dê xây
ra và nguoc lai.

12


Mõt dụ diờn tu nito sờ bi õnh hucfng truc tiờp cỹa gục B. Nờu goc B gõy
ra hiờu ỷng dõy diờn tir (+1, +M) sờ lm tõng khõ nng phõn ỷng. Vf du: gục
B l -alkyl...
Nờu gục B gõy ra hiờu ỷng hỹt diờn tỷ (-1, -M) sờ lm giõm khõ nng
tham gia phõn ỷng. Vf du: gục B cụ chỷa -Br, -Cl, -N 02, -COOH...
+ Yeu toxuc tõc:
Phõn ỷng tong hop hydrazon thucfng su dung xuc tõc l acid. Cụ thộ
dựng acid hỹu co nhu acetic dc, acid vụ co nhu HC1, H2S04.
Tuy nhiờn phõn ỷng cụ thộ xõy ra mụi truụng trung tfnh hay mụi
truefng kiờm.
Dụi vụi truong hỗfp dựng xỹc tõc thợ luong acid sờ õnh huụng tụi toc dụ
phõn ỷng. Acid vụi vai trụ l xỹc tõc sờ lm phõt triộn nhanh quõ trinh proton
hoõ v cụng hop xõy ra nhanh hon.
Chợ xột dờn nhom carbonyl (>C=0) thi xỹc tõc acid l thuõn loi cho quõ
trinh phõn ỷng. Nhung acid cỹng tõc dụng lờn tõc nhõn ai nhõn (R-NH2) tham
gia phõn ỷng gõy hiờn tuong hoõ muụi, diờu ny ft nhiờu gõy hiờn tuỗfng
phong toõ diờn tỷ tu do cỹa nito. Do dụ giai doan cụng hop sờ chõm lai v cụ
thộ trụ thnh yộu tụ quyột dinh toc dụ phõn ỷng cỹa ton bụ quõ trinh.

Tuy nhiờn phõn ỷng sờ thuõn loi tai mụt PH nhõt dinh, PH ny
thuụng gõn vụi tri sụ Pka cỹa mụi cap carbonyl <-ằ tõc nhõn õi nhõn, dụ nụng
dụ (>C=0), (H2N-R) l eue dai do dụ toc dụ phõn ỷng l lụn nhõt.
Do dụ phõn ỷng thuõn loi tai mụt PH nhõt dinh chỷ khụng nhõt thiờt l
mụi truefng acid hay base m cụn cụ thộ xõy ra tụt mụi truefng trung tfnh.
+ Y eu to dung mụi:
Dung mụi thucfng l alcol ethylic tuyờt dụi, methanol. Dung mụi ngoi
mue dfch l ho tan cõc chõt tham gia cụn lm tng hay lm giõm tfnh phõn
eue cỹa liờn kột (>C=0) dờ lm tõng tục dụ phõn ỷng.
Vụi ethanol, methanol cụ tõc dung lm tng tục dụ phõn eue cỹa chõt
tham gia phõn ỷng.

13


+ Cõc yộu to khõc :
Ngoi cõc yộu to trờn ra cụn mot so yộu td khõc cỹng õnh huụng dộn
toc dụ, hiờu suõt phõn ỷng.
- Goc R, R cng cụng kờnh thi phõn ỷng cng kho xõy ra.
- T lờ chõt tham gia phõn ỷng: Dõy l phõn ỷng dụng mol giỹa hop
chat cụ nhụm (>C=0) v (H2N-B), nộu cho du mot chat no dụ vụi sd luong
quõ mỷc cho phộp sờ gõy ra cõc sõn phõm phu lm cho quõ trinh tinh chộ khụ
khn thõm chf giõm hiờu suõt.
- Nhiờt dụ phõn ỷng v thụi gian phõn ỷng thich hop dộ khụng gõy hiờn
tuong phõn hu chat ban dõu hoõc sõn phõm phu khụ tinh chộ.
Do dụ tu truụng hop chõt ban du v hydrazon duoc tao thnh m
lua chon xỹc tõc, dung mụi, nhiờt dụ thụi gian phõn ỷng cho thich hop.
1.1.2. Tõc dung sinh hoc cỹa dõn chõt hydrazon, oxim, semicarbazon,
thiosemicarbazon.
Vụi su phõt triởn khụng ngựng cỹa hoõ tong hop, dõ cụ nhiờu hop chõt

mụi tự dõn chõt cỹa hydrazon, oxim, semicarbazon, thiosemicarbazon cụ tõc
dung sinh hoc dõng chỷ nhu khõng lao, khõng nõm, khõng khuõn... dang
duoc nghiờn cỷu lõm sng v thue tộ nhu:
+ Vanilyliden isonicotinoylhydrazon duoc sỹ dung lm thuoc chong lao
tự rõt sụm v ợt dục hon INH vụi tờn biờt duoc l Phtivazid [8].
ầ O -N H N = C H - f

\

N'

+ Nõm 1953, Fox v Gibas [28 ] dõ tong hop isonicotinoyl hydrazon
cỹa vetraldehyd v thỹ chong lao thu kột quõ tdt.

14


o —N H — N = C H —^

OCH3
OCH 3

S /
+ Theo mot sô tâc giâ thi :
R - CH = N -N H - C -N H 2
S

dirçfc coi là nhôm mang trnh khâng lao và mot sô" chât khâng siêu vi
khuân [5].
+ Nàm 1954, nhà nghiên cüru Nhât Ban S.K.Ochiniura và công su [25]

dâ tong hop và thu tâc dung chông lao mot sô dân chât hydrazon cüa isatin và
dâ thành công.
+ Nàm 1999, Nguyên Quang Dat, Dinh Thi Thanh Hâi, Dâng Thi Kim
Hue [3] dâ tong hop dân chât cüa furfural vôi câc hydrazin de tao ra câc
hydrazon và thü tâc dung sinh hoc và cho biét chüng cô tâc dung khâng khuân
manh .
/c o c h 3
0 2N

X

'
C H = C -C

Il

-C H 3

02N ^ 0 ^ ^ c h = C \
U

N -B
B = — NHCONH2

B = — N H C 6H 3( N 0 2)2

B = — NH CSN H2

B = — N H C O C 5H 4N

B = — N H C 6H 5

B = — OH

C-CH3

II

N -B

+ Nâm 2000, Tràn Viét Hùng, Nguyên Quang Dat, Lê Ngoc Vân, Lê
Thi Tâp [6] dâ tien hành tong hop cüa mot sô dân chât cüa thiosemicarbazon
và isonicotinoyl hydrazon cüa isatin và 5-halogen isatin, dâ cho két quâ là câ 2
chât này dêu cô tâc dung ûc ché manh vi khuân lao.

15


R 3= :N — N H C O C 5H 4N

= N— NHCSNH2

Môt so dân chât cua isonicotinoyl hydrazin nhur phtivazid (vanizid),
saluzid (bâng 1 ) dâ duoc chüng minh là co tâc dung khâng lao manh và duoc
sur dung trong lâm sàng.
+ Trong quâ trinh nghiên cûu tïm thudc chong ung thu, nguôiï ta thây
mot so dân chât câu truc hydrazon co tâc dung klm hâm su phât trién cüa té
bào ung thu nhu:
jCH 2- C H 2 -C1

q 2N

'O '

'C H =

C H - C H = N -

%

H 2-

C H 2- c1

Bis (2,2’-dicloro ethyl) hydrazon cüa 5-nitrofurfuraldehyd.
n -n h -ç -n h 2
0 2 N " ^ o ^ C ^
s
CH =N —NH-C—NH2

Bis-thiosemicarbazon cüa 5-nitrofurfural glyoxan.
+ Qua phân tfch câu truc và tâc dung sinh hoc thây tâc dung sinh hoc
khâng khuân,khâng nâm dâng chu y nhât là cüa nhom 5-nitrofufural cô công
thirc sau.

o 2r r

^

0" ^

Vf du: furacillin,furazonal (bâng 1)...

c h = n -r

cô tâc dung khâng khuân tdt.

Câc dân chât hydrazon cô tâc dung khâng lao, khâng khuân manh và
duoc sü dung trong lâm sàng (bâng 1 ).

16


Bâng 1: Mot so hydrazon, semicarbazon và thiosemicarbazon
dâ duoc sur dung làm thuoc.
ST T

C ô n g th u e c â u ta o

CO- N H - N

= C U- /

T âc

th u o c

dung

Phtivazid

Chong

(vanizid)

lao

Isonicotinoyl hydrazon

V-OH

1

T ên
T ên kh oa hoc

cüa 3-metoxy-4-

och3

hydroxybezaldehyd
Isonicotinoyl
CO-NH-N=Ctt-/
2

\ f l

\-OCH3

HOOC

Hydrazon cûa 2-

OCHj

carboxy-3,4-

N

saluzid

Chong
lao

dimethoxybelzaldehyd
Isonicotinoyl

1 3

CO—NH-N=C— CH = CH
ch 3

3

0

Hydrazon cüa

0

Larusan

furfuralaceton
Thiosemicarbazon cüa

4

H3C-Ç—NH— i

/—CH =N -N H -C—NH2

&

5

aldehyd p-acetyl-

1

ÇH3 ,----,
H3c - C H ^ f V c H =N—N H -C—NH2

Q -f™

aminobenzoic
Thiosemicarbazon cüa p-isopropyl benzaldehyd

S

tibon

cutizon

3-guanylhydrazon, 1 -

T *

thiosemicarbazon cüa

6

tiogin

N—NH~C—NH2

Ah

7

r1

o2n

o

indantoin
Thiosemicarbazon cüa 5-

ch

= n - nh - c - n h 2

nitro-2 -furfuraldehyd

0

8

XI

o 2n

0

/= * J

nCH=N-N

J

1

(-5-nitro-2-furfuryldien
amino) 1,3,4-triazol

furacilin

furazonal

Chong

lao

Chong
lao
Chong
lao

Chong
lao

Khâng
khuan

Khâng
khuln


PHÂN II: THITC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ.
2.1. HOÂ CHÂT-DUNG CU -PHÜCNG PHÂP NGHIÊN CÜtJ.
2.1.1. Hoâ chât.
Hoâ chât mà chüng tôi sur dung là nhüng hoâ chât dat tiêu chuân P,PA
do Phông giâo tài trucmg Dai hoc Duoc cung câ'p.
Thioure

Hydroxylamin.HCl

Acid monocloroacetic

Phenylhydrazin

Acid acetic dâc

Isoniazid

Natriacetat

2,4-Dinitrophenylhydrazin

Acidclohydric dâc

Semicarbazid

Vanilin

Thiosemicarbazid

Dung dich Brom(Br2). Câc dung môi: DMF, alcol ethylic tuyêt doi,
methanol, cloroform, aceton....
2.1.2 Dung eu:

150 ml, 250 ml, sinh hàn hôi luu, mây khuây, cân diên.
- Sâc kÿ lôp mông trên bân mông Sieselgel 60 F254(Meck).
- Binh càu

- Mây do nhiêt dô nông chây Gallen Kamp.
- Mây ghi pho UV-VIS spectrophotometer CARYIE-Varian.
- Mây FT-IR spectrophotometer Perkin-Elmer

1650 (USA) vôi kÿ thuât

viên nén KBr trong vùng 4000-500C1T1'1.
2.1.3 Phuotig phâp nghiên cuti:
- Sir dung câc phuong phâp thuc nghiêm trong hoâ hoc hüu co dé tong
hop câc hop chât du kién.
- Kiëm tra dô tinh khiét cua sân phâm bâng sâc kÿ lôp mông, do nhiêt
dô nông chây.

18


- Xâc dinh câu truc hoâ hoc câc chât tong hop duoc dua trên phân tfch
phé UV, IR.
- Thu tâc dung khâng khuân cüa sân phâm tong hop dua trên phuong
phâp khuêch tân trên thach theo quy dinh cüa Duoc Diën Viêt Nam.
2.3. TONG HOP.
Dua vào tfnh chât và khâ nàng phân ûng cüa dân chât thiazolidin-2,4dion và vanilin. Chüng tôi dông vong giûa thioure và acid monocloroacetic thu
duoc thiazolidin-2,4-dion. Sau dô cho thiazolidin-2,4dion ngung tu vôi 5—
bromovanilin thu duoc 5-(5’-bromovanilyliden)-thiazolidin-2,4-dion. Sân
phâm côn nhom carbonyl à vi tri sô 4 (trong khung thiazolidin-2,4-dion) cô
thé tham gia phân ûng ngung tu vôi câc hop chât kiëu H2N-B. Do vây chüng
tôi cho sân phâm thu duoc ngung tu vôi hydroxylamin, semicarbazid,
thiosemicarbazid, phenylhydrazin, 2,4dinitrophenylhydrazin và isoniazid thu
duoc 6 hop châ't tuong ûng. Phân ûng xây ra theo so dô sau:

19