Nghiên cứu tổng hợp một số bêta aminoceton và sơ bộ thăm dò tác dụng sinh học

BÔ Y TE
TRÜÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI
*******
******* *

PHAM MÂU THÜGNG

NGHIÊN CLTU TÔNG HOP MOT SO (3-AMINOCETON
VÀ SO BÔ THÂM DÔ TÂC DUNG SINH HOC
( KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUÜC SÎ KHOÂ 1998 - 2003)

Ngu'oi hirông dân

: TS. Giang Thi Son
ThS. Vàn Thi Mÿ Hue
Noi thuc hiên
: Bô mon hoâ hùu co
Thôi gian thuc hiên : 3/2003 - 5/2003


M è i e a tti é n

Obin elw pliép ern ïtao’e hùq to louq luet on ehau thùnh allât toi êe thạ} eo qiâo
ïtâ daq do ó qiâp do em trou y suot uhuuq neim thânqi aqjoi iluoi mâi tvuonq ^Daoe titan qea .
(Xjin qui toi:

Ç7cS.

{^iauq Çjhi Sou

ÇJtuS. (U â n Ç fh i JHjq 'Jfxiè

long, luet on ehan thùnh ó sau sue a liât, (dam on eue eo ïtâ ehi Imo dan dut eut teouq
suot thoi qian thu'e /tien Uhoei luqn tơt uqhiep.
^Donq thoi eut énq ỉin ehau thùnh êm on eue t/taq qiâo, eo qiâo, eue tliùq, eo
Uq tlit oien tronq lm mon 'Tơô hua eo, Ç/cS. @ao ^Dtt’oe, ÇJS. qiâp do' eut hón thùnh Uhôi ln .

Tfớ Qtoi itqùq 19/05/2003
cS in h oien:

MUC LUC
Trang
Ldi câm an
Dàt vân dê
PHANI : TONG Q U A N ................................................................................................1
1.1 Sa luoc vê tînh hînh nghiên cufti, ûng dung câc hop chat (3- Aminoceton.
1
1.2 Mot sô nghiên cûu vê tac dung sinh hoc cüa câc hop chat (3-Aminoceton.

2

1.2.1 Tac dung gây tê, giâm âau..................................................................................... 2
1.2.2 Tac dung lên quâ trinh tao mâu............................................................................ 2
1.2.3 Tac dung chong loan nhip tim ..............................................................................3
1.2.4 Tac dung lên hê thàn kinh trung uang.................................................................3
1.2.5 Tac dung khâng khuan.......................................................................................... 4
1.2.6 Tac dung chong co th â t......................................................................................... 4

1.3 Câc phuong phâp tong hop p-Aminoceton............................................................5
1.3.1 Câc phuomg phâp chung.........................................................................................5
1.3.2 Tong hop (3-Aminoceton tùBase Azomethin và ceton........................................
tham cô Ha linh dông..................................................................................................... 6
1.4 Tînh chat cüa P-Aminoceton................................................................................ 13
PHAN II: THl/C NGHIÊM VÀ KET QUÂ....................................................................15
2.1 Nguyên lieu và phuong phâp nghiên cüru.............................................................15
2.1.1 Phuong phâp nghiên cûu..................................................................................... 15
2.1.2 Nguyên lieu, hoâ chat, dung eu...........................................................................15
2.2 Thuc nghiêm, két quâ và nhân x é t.....................................................................17
2.2.1 Tong hop Base Azomethin trung gian .............................................................. 17
2.2.2 Tong hop /3-Aminoceton.......................................................................................19


2.2.3 Kiern tra câu truc câc fi-aminoceton và câc azomethin tong hop âuoc........... 22
2.2.4 Sa bô thâm dô tac dung sinh hoc cüa mot so........................................................
P-Aminoceton tong hop âitoc.......................................................................................28
2.2.5 Nhân xét két quâ và bàn luân.............................................................................. 30
PHÂN 3. KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT.............................................................................. 33
3.1 Vê tong hop hoâ hoc................................................................................................ 33
3.1.1 Két quâ tong hop....................................................................................................33
3.1.2. Dà kiêm tra câu truc câc chat tong hop âuoc:................................................... 33
3.2 Vê thur tac dung sinh hoc.........................................................................................33
Phu lue


DAT VAN DE
Hop chat P-aminoceton là mot hop chat cô câu truc da dang và tac dung
sinh hoc phong phü. Hop chat P-aminoceton làn dàu tien duoc tong hop vào nâm
1868 [5, 7], tù dô dén nay nhiêu công trînh nghiên cüu cüa câc nhà khoa hoc

trong và ngoài nuôc vê hop chat P-aminoceton dà khang dinh chüng cô rat nhiêu
tac dung sinh hoc nhu: gây tê, giâm dau, chong co thàt, khang khuàn, khang nârn,
ûc ché khoi u, tac dung lên thàn kinh trung uong, quâ trînh tao mâu, chong loan
nhip tim, chong cao huyêt âp....... [7, 20].
Ngoài ra, P-aminoceton con üng dung trong mot so lînh vue khâc nhu làm
châ't chong lâo hoâ, chong oxy hoâ cao su, chong an mon kim loai [12,14,17].
Mot sô châ’t dâ duoc img dung trong lâm sàng và mang mot y nghla vô cùng quan
trong [6]. Trên co scf dô chüng tôi tiên hành khoâ luân "Nghiên cûu tong hop
mot so P-aminoceton và sa bô thâm dà tac dung sinh hocn Vôi câc mue tiêu
sau:
1.

Tong hop bon hop chat P-aminoceton tù câc hop chat Azomethin

trung gian.
2.
duoc.

So bô thü tâc dung khâng khuân cüa câc P-aminoceton tong hop


Phân 1: Tong quan
1.1

So liroc vê tînh hinh nghiên cuu, irng dung câc hop chat (3-

Aminoceton.
Nâm 1868 tac giâ Cloer nguôi Phâp làn dàu tiên dâ tong hop duoc mot
chat (3-Aminoceton [5,7], Nhüng nâm tiê'p theo cô rat nhiêu công trinh nghiên
cuu vê phirang phâp tong hop cüng nhir tâc dung sinh hoc cua chüng.

Nhüng nâm dàu viêc tong hop (3-Aminoceton chu yêu bâng phuong
phâp ngirng tu giüa Azomethin và ceton, cô mot sô phuong phâp khâc cüng
duoc su dung nhung không dâng ké [11],
Câc công trinh nghiên cuu cua Kozlov và công su dâ làm sâng tô co ché
cua phân ung ngung tu và câc yêu tô' ânh huông dén toc dô phân u*ng: dung
môi, xüc tâc, nhiêt dô . . . .[17]
Vào nhüng nâm 20 cua thé kÿ XX, C.Mannich nhà hoâ hoc nguôi Dut
dâ tong hop duoc (3-Aminoceton theo phuong phâp khâc. Ông xuât phât tir câc
ceton (cô thé là ceton mach hô, vông no hoâc vông thom) vôi muôi cua câc
amin bâc 1, bâc 2 và formaldehyd. Câc amin dô cüng cô thé là mach thang,
vông no hoâc amin thom. Phân ung này ban dâu ft duoc chu y, nhung vê sau
nhiéu tâc giâ tong hop câc (3-Aminoceton theo phuong phâp này, phân ung
duoc üïïg dung nhiêu trong tong hop câc chat hùu co và duoc dât tên là phân
ung Mannich [5],
7.

x

v

O Viêt Nam cüng cô mot so công trinh nghiên cuu vê (3-Aminoceton.
TS. Giang Thi Son , TS. Nguyên Minh Khôi - Truông Dai hoc Duoc Hà Nôi
dâ nghiên cuu tong hop (3-Aminoceton và môi liên quan giùa câu truc và tâc
dung sinh hoc cûa chüng [7].

1


1.2

Mot sụ nghiờn cuti vờ tac dung sinh hoc cỹa cõc hop chat

(3-

Aminoceton.
Nhiộu cụng trợnh nghiờn ciùu cho thõy cõc (3-Aminoceton cụ rat nhiộu
tõc dung sinh hoc nhir gõy tờ, giõm dau, chong viờm, khõng khuõn, khõng
nam, ỹc chờ khụ'i u, tõc dung lờn hờ thõn kinh trung uong, quõ trợnh tao mõu,
trao dụi chat, chong loan nhip tim, chong tng huyởt õp. . . .[7, 20]. Ngoi ra
(3-Aminoceton cụn duoc dựng trong cõc lợnh vire khõc [9j.
1.2.1 Tõc dung gõy tờ, giõm dau.
Nam 1922 Mannich v Lammering dõ tong hop duoc chat gõy tờ cụ
cụng thỷc:
O
R - C - CH,CH2 - N

)

R = - C6H5 hoõc Naphthyl
Tuy tõc dung gõy tờ cỹa hop chat ny khụng cao nhung cụ y nghla l
tao duoc mot dang thuục gõy tờ hon ton mụi [18].
Nm 1949, Proff bõng phõn ỹng Mannich dõ tong hop duoc mot chat
gõy tờ mụi l Phalicain

c , H7

(ễ)

O
C - CH2CH2 - N ^ >

cụ tõc dung gõy tờ bộ mõt gõp 10 lõn cocain duoc dựng lm thuục gõy tờ tai
chụ trong lõm sng nhung cụ nhuoc diộm l dụ dục cao .
1.2.2 Tõc dung lờn quõ trinh tao mõu.
Nõm 1966 Thiele (Anh) d tong hop duoc mot dõy p-aminoceton cụ
cụng thỹc:[5]
O

CH3 OH

2


R = - H, -OH, -OCH3 ,-CH3 , -N 02 thé lân 1 hoâc nhiêu lân.
Tâc giâ dâ nghiên cuu và rut ra kê't luân vôi câc dân chat cô câu truc
nhu trên cô tâc dung lên quâ trinh tao mâu. Dâc biêt cô gôc R = -OCH3 dâ
duoc dùng trong diêu tri vôi tên biêt duoc là Ilotamen [5, 20].
1.2.3 Tâc dung chông loan nhip tint [5]
Nâm 1952, Wright và Lincoln dâ tong hop duoc câc [3-aminoceton cô
công thuc:
O
R -O

R

” C - C - CH2 - N(CH3)2
O-

-R

R = -H ; -CH3
R = -H ; -Cl.
Nhân thây câc chat này cô tâc dung chông loan nhip tim. Tiê'p theo câc
dân chat khâc cô tâc dung chô'ng loan nhjp tim cüng duoc tong hop.
O
R—

— C - CH2 - CH2 - N

1.2.4 Tâc dung lên hê thàn kinh trung uang.
Nâm 1956 Nardor và công su dâ tong hop duoc chat cô công thirc
O
C - CH2 - CH2 - N
và nghiên cùu tâc dung sinh hoc cho thây chüng cô tâc dung an diu thàn kinh
trung uong [5].
Nhiêu dân chat cô câ'u truc (3-aminoceton duoc tong hop và cô tâc dung
lên thàn kinh trung uong nhu dân chat cüa 1 - tetralon

3


o
R

C H ,-N
v

R
R
R |, R2, R3 là câc gôc alkyl

R, = -H, R2, R3 = -CH3 cô tâc dung an thân manh nhât.
Nhiéu hop chat cô câu truc P-aminoceton duoc tim thây trong câc thuôc
thân kinh và tâm thân [16].
1.2.5 Tâc dung khâng khuan.
PN. Gordon và công su phât hiên thây tâc dung khâng khuan cüa mot sô
P-aminoceton kiëu:
O

RI = aliphatic, vông thom hoâc di vông.
Phalicain ngoài tâc dung gây tê côn cô tâc dung khâng khuan (tu câu
vàng và truc khuân duong ruôt) [ 13]
1.2.6 Tâc dung chong co thât [5]
Nâm 1942 khi tong hop P-aminoceton dân chat cüa isoquinolin dâ
hydro hôa

R = -C6H5

hoâc
O

4


C- Mannich nhân thây câc dân chat này cô tâc dung chông co thât manh gâp 2
lân papaverin
Ngoài ra côn mot sô dân chat khâc cô câu truc (3-Aminoceton côn cô
tâc dung khâng nâm, khâng histamin và mot sô llnh vue khâc: Trong son bâo
vê kim loai, phân tfch kim loai chuyën tiép [9].
Vî câc hop chât P-aminoceton cô tâc dung sinh hoc rât phong phü nhu
trên dâ trinh bày nên viêc nghiên cuu câc hop chât này là mot viêc cân thiet.

Chüng tôi tien hành khôa luân này vôi mong muôn tong hop ra mot sô Paminoceton môi và tien hành thâm dô tâc dung sinh hoc cûa chüng nhâm sàng
loc chât môi cô thé cô tâc dung sinh hoc.
1.3

Câc phircmg phâp tong hop P-Aminoceton.

1.3.1 Câc phuong phâp chung [11].
*)

Phân ifng Mannich.

Câc ceton (mach hô, vông no, vông thom) tâc dung vôi câc amin,
formaldehyl cô mât acid vô co tao ra câc P-Aminoceton tuong ung.
O
LI+
"
R - COCH, + HCHO + NH3—
►R - C - CH2 - CH2 - NH2

R - COCH, + HCHO + R2NH2

O
o+
Il
n ►R - C - CH2 - CH2 - NH - R2
+

R - COCH3 + HCHO + R,NHR, —
*)

NgUng tu ceton chifa no vôi amin bâc 1.

5

O
Il
R2
R - C - CH, - CH2 - NC"
r3


o
II
R - CH = CH - C - R9 + Ar - NH2 --------- R - CH - NH - Ar
I
c h 2- c o - r 2
*)

Ngifng tu fi-halogenoceton või amin bõc 1.

R - CH - CH2 - CO - R2 + Ar - NH2_____ R - CH - NH - Ar
I
X
CH? - C - R2
II
O
*

NgUng tu Azomethin või ceton thcnn cụ H a linh dụng

O
11
H+
R, - CH = N - R? + H,C - C - A r --------- R, - CH - NH - R2
O
II
CH2 - C - Ar
Dira vo diởu kiờn cho phộp chỹng tụi chon phuang phõp ny dộ tụng
hop (3-Aminoceton trong dộ ti nghiờn cỹu.
1.3.2 Tụng hỷp /3-Aminoceton tự Base Azomethin v ceton tham cụ Ha
linh dụng.
Phuang phõp ny gụm hai giai doan:
1,

Tong hop Base Azomethin

Cac phuang phõp dộ tong hỗfp Base Azomethin
*)

Khiù hụa cac amid thộ.

PC13
-HC1
F
SnCl2
Ar,CO - NHAr2 ---- Ar, - C - NH - Ar2----Ar, - C=N - Ar2 Ar, - CH-N - Ar2
Cl Cl
Han chộ: Khụng cụ tmh chon loc, sõn phõm trung gian dộ phõn hu.
*)

Tự hop chat tham cụ nhụm methvl hoat dụng voi hap chat azo.
Ar, - N=N - Ar2 + H3C - Ar3--------- Ar, - N=CH - Ar, + Ar2 - NH2

Han chộ: Hiờu suõt thõp, phõn ựng nhiờt dụ cao.

6


*)

Ngirng tu hap chat nitroso tham vôi câc hap chat tham cô nhôm methvl

hoat dông.
Ar, - N=0 + H3C - Ar2 ~ - — ► Ar, - N = CH - Ar,
xt
1
*)
Khir hôa Nitril cô xüc tâc Ni. Pt.
H2/Ni,Pt
R - C = N --------► R - CH = NH
100oc -NH, (+III)

(III)
2 ► R - CH? - NH,

H
R - CH = N - CH2 - R ---- —► (RCH2)2NH
Han chë: Dé tao ra sân phâm phu là amin bâc 2, 3.
*)

Ngung tu amin bâc 1 vôi ceton mach hô.
R\

\
/ C = O + H2N - R3---------------------------- ► pC = N - R3 + H20
r2
r2
Xüc tâc là iod hoâc ZnCl2 , tien hành 6 nhiêt dô cao
*)

Tâc dung giùa KOH và dân chat N- Cio hôa cüa câc amin thom bâc 2
Ar, - N - CH2 - Ar2 + KOH------------ ►Ar, - N = CH - Ar2 +KC1 + H20
C1

Càn nhiêt dô cao, nhung hiêu suât thâp.
*)

Ngung tu aldehvd vôi amin bâc Ü8. 211
R, - CHO + H2N - R2 ---------- ► R, - CH=N - R2 + H20
R, , R2 : Gôc alkyl, aryl, vông no, di vông
Câc Azomethin diêu chë tù aldehyd và amin mach hô thuông không

bên, khi cà hai gôc déu thom thî Azomethin bèn hon và hiêu suât cao hon, dé
tao thành hon. VI vây chüng tôi chon phuong phâp này dé diêu chë
Azomethin, phân üng xây ra qua hai giai doan vôi câc co chë khâc nhau.
Giai doan 1: Tâc nhân âi nhân tan công vào phân tü aldehyd theo co chë
công hop âi nhân.
Giai doan 2: Phân üng tâch loai H20 theo co chë tâch loai E,

7

0

Q ^o
_
H
OH
OH H
\ || / \ i
châm
[ |®
H+
|
U
-H20
R - C + : N - R *=^R - Ç - N - R
»R - C - R - R — ^ R - CH=NH - R
I
I
AN
I I
| |
H
H
H H
h
H
Khâ nàng và toc dô phân üng ngirng tu aldehyd và amin phu thuôc vào
câc diéu kiên khâc nhau.

a,

Yëu tô diên tu [9, 12].

*)

Gôc R cüa aldehyd.
Nëu R là gôc alkyl thl câc Azomethin nôi chung không bén.
R là gôc thom, do ânh huông cüa hiêu üng liên hop nên câc Azomethin

bën hon.
Dây là phân üng công hop âi nhân nên moi yëu tô làm tâng diên ti'ch
duüng cüa carbon- carbonyl së làm tâng khâ nâng và toc dô phân üng.
Khi nhân thom cüa aldehyd cô nhân thë loai I: alkyl, -OH, -OCH3,-NH2
-NHR . . .Do hiêu üng +1, +M làm mât dô diên tü cüa carbon- carbonyl tâng,
cân trô su tan công cüa tâc nhân âi nhân do vây làm giâm khâ nâng và toc dô
phân üng.
Khi nhân thom cô nhôm thë loai II: -N 02 , -S02, -COOH, do hiêu üng
-I, -M làm giâm mât dô diên tü cüa carbon- carbonyl tao thuân loi cho câc tâc
nhân âi nhân tan công, làm tâng khâ nâng và toc dô phân üng.
*)

Gôc R cüa amin.
Câc Azomethin vôi R là gôc alkyl không bén.
Khi R là gôc thom thî câc Azomethin ben hon.
Vî amin dông vai trô là tâc nhân âi nhân, do dô khi nhân thom cüa amin

cô câc nhôm thë làm giàu mât dô diên tü tai nguyên tü nito sè làm hoat tmh âi
nhân manh lên, làm tâng khâ nàng và toc dô phân üng.
Khi nhân thom cô nhôm thë loai II, do làm giâm mât dô diên tü nên làm

giâm khâ nâng và toc dô phân üng công hop âi nhân.

8


Phõn ỹùùg xõy ra qua hai giai doan vụi co chộ khõc nhau, nờn toc dụ
phõn ung phu thuục vo toc dụ cua hai giai doan, hiờu suõt cua phõn ung phu
thuục phỹc tap vo bõn chõt v vi tri cua nhụm thộ trờn cõc gục hydrocarbon
cỷa aldehyd v amin. Ngoi ra cụn cụ hiờu ỹng khụng gian gõy ra bụi nhụm
thộ cỹng cụ vai trụ quan trong.
b)

Yộu tụ xỹc tõc: Phõn ỹng cụ thộ tiộn hnh vụi xỹc tõc acid, base hoõc

khụng cn xỹc tõc.
+ Co chộ phõn ỹng vụi xỹc tõc acid.
\

â

\

â

\ â

/C = O + H ------ /: = O H ---- + ) c - OH
\â
.
I â

-H O \
/C - OH + H2N - A r* = ^ - ầ -NH2Ai---- 2---- > ) c = N - Ar + H+
OH
+ Co chộ phõn ỹng vụi xỹc tõc base
â

â

H2N -Ar + O H ---- NH - Ar +H20
\
â
I
/C = O + NH - Ai---- - ầ - O
NHAr

â, TT I
â
? -

NHAr

I
I
- C - OH ^ZZ : * C = N -Ar + H20
I
I
NHAr
Nhin chung thù xỹc tõc acid hựu hiờu hon, phõn ỹng cua aldehyd thom
v amin bõc I cụ cõu tao don gian khụng cõn xỹc tõc.
Toc dụ phõn ỹng dat eue dai ụ mot tri sụ PH nhõt dinh tu theo cõu tao
gục hydrocarbon cỷa aldehyd v amin.

c)

Mot sụ yộu tụ õnh huụng khõc [5].

+

Tv lờ cõc chõt tham gia phõn ỹng

9


Nëu phân üng du aldehyd së xây ra phân üng oxy hoâ tao acid.
RCHO [Q] ►RCOOH
Nëu aldehyd cô gôc tham là di vong hoâc da vông ngung tu së tao thành
hop chat cao phân tu.
Khi du amin së tao ra câc sân phâm:
R - NH -SH

+

O f CH - R,

R -N H -jH
+

-H?0
R-NH\
— 2—►
V :h - r
R -N H ^

Nhiêt dô:
Nhiêt dô tàng cüng làm toc dô phân üng tâng, tuy nhiên chî nên duy tri

à nhiêt dô thich hop vî nëu nhiêt dô quâ cao cô thé dân dën phân hüy sân
phâm Azomethin.
+

Thôi gian:
Sau mot thoi gian nhât dinh khi phân üng dat tôi trang thâi cân bâng

nëu tiëp tue kéo dài thoi gian phân üng thi hàm luong Azomethin giâm do bi
phân huy.
+

Dung môi:
Dung môi trong phân ûng tong hop Azomethin thu'ông là dung môi

phân eue: methanol, ethanol, acid, acetic, nëu co hai chat tham gia phân üng à
trang thâi long thi cô thé trôn lân nhau không cân dung môi.
d,

Yëu tô không gian [9].
Trong phân üng công hop AN gôc R cùa phân tu aldehyd càng Ion se

ngân cân tâc nhân phân üng tan công vào nhôm carbonyl làm cho phân üng
khô xây ra hon.
Gôc R cüa phân tu amin cüng ânh huông dën phân üng công hop.
2, Tong hop /3-Aminoceton bâng phân ûng ngung tu giiïa Azomethin và ceton
thom cô Ha linh dông.

10


*)

Co chộ phõn ỹng: L phõn ring cụng hop ai nhõn (AN) vo liờn kột dụi

cua Azomethin biởu diởn nhu sau:

\ Đâ
/C L % - +

CH2- C- Ar
I
II
H O

chõm
I đ
t-f+
I I
' - C - N - --H > - ầ - N - H
|
nhanh
\
CH2 - C - Ar
CH2 - C - Ar

*)

o
Cõc yộu tụ õnh huụng dộn khõ nõng v toc dụ phõn ỹng.

+

Dụ phõn eue cựa liờn kột

/

o

- N-

Trong liờn kột ^ c = n _

, Nito cụ dụ õm diờn lụn hon carbon

nờn

^>c M$n-kột

l phõn eue. Phõn ỹng tong hop (3-Aminoceton lphõn

ỹng

cụng hỗfp ai nhõn bõt du bõng su tõn cụng cỷa tõc nhõnõinhõn vo

nguyờn tir carbon- imin. Nộu diờn tich duong tai nguyờn tir carbon cng lụn thi
cng thuõn loi cho phõn ỹ'ng xõy ra.

Cõc yộu tụ õnh huụng dộn su phõn eue cỷa liờn kột imin
a)

=N-

Gục R trong phõn tir aldehyd
Khi gục R l alkyl do cụ hiờu ỹng +1, cõc gục alkyl sở lm giu mõt dụ

diờn tu trờn nguyờn tỷ carbon, cõn trụ su tan cụng õi nhõn, do võy cõn tro phõn
ỹ'ng õi nhõn . Mõt khõc gục alkyl sở tao Azomethin v |3-Aminoceton khụng
bờn do dụ ta chợ xột dộn R l gục thom.
Khi R l gục thom do cụ su giõi to diờn tu nờn dõ gụp phn vo su bộn
hoõ v tõng dụ phõn eue cỹa liờn kột imin do võy tõng khõ nõng v toc dụ
phõn ỹng hon khi R l alkyl.
Khi trờn nhõn thom cụ nhụm thộ loai I: alkyl, -OR, -OH, _NH2 , -NHR.
Do cụ hiờu ỹng +1 hoõc +M lm tõng mõt dụ diờn tu vụng thom, lm gim khõ
nõng giõi to diờn tir cỷa liờn kột imin. Mõt dụ diờn tir trờn nguyờn tu carbonimin sở cao hon so vụi gục thom khụng cụ nhụm thộ nờn lm giõm khõ nõng
v toc dụ phõn ỹng.

11


Nguỗfc lai khi trờn nhõn tham cụ nhụm thở loai II: -N 02 , -S02, -COOH.
Do hiờu ỹng -I, -M lm giõm mõt dụ diờn tỹ cỹa vụng tham, tõng su phõn eue
cỷa liờn kởt imin lm tõng khõ nõng v toc dụ phõn ỹng.
b)

Gục R cỹa amin
Khi R l gục tham, lm bờn hoõ Azomethin v (3-Aminoceton. Khi trờn

nhõn cụ nhụm thở loai II lm tõng dụ phõn eue cỷa liờn kởt imin do võy thuõn
lai cho phõn ỹng.
Nguoc lai khi trờn nhõn tham cụ nhụm thở loai I sở lm cn trụ phõn
ỹng do lm giõm su phõn eue cỹa liờn kởt imin.
*)

Xột chung lai vụi cõ Azomethin, khi trờn nhõn tham cụ nhụm thở loai II

lm tõng dụ phõn eue cỹa liờn kởt

= N - . Diờn tich duong trờn nguyờn tỹ

carbon- imin sở tõng lờn lm thuõn lai cho phõn ỹng cụng hap õi nhõn. Do võy
toc dụ cỷa phõn ỹng tao (3-Aminoceton tõng lờn.
?

*)

nh huụng cỹa hiờu ỹng nhụm thở ụ vi tri othor v para manh hon ụ vi

tri meta do su liờn hap cỹa hiờu ỹng. Ngoi hiờu diờn tỹ, hiờu ỹng khụng gian
cỹng rat cụ y nghla dụi vụi khõ nõng v toc dụ cỹa su tao thnh (3Aminoceton.
*)

Tinh linh dụng cỹa Ha trong ceton [12].
Vợ nhụm ceton

=O

cụ su chờnh lờch vộ dụ õm diờn giỹa nguyờn

tỹ carbon v nguyờn tỹ oxy do võy liờn kởt

luụn phõn eue.

Nguyờn tỹ carbon cỹa nhụm carbonyl nghốo diờn tỹ cụ khuynh huụng hỹt
diờn tỹ cỹa liờn kởt canh minh lm mõt dụ cỹa nguyờn tỹ Ca giõm di. Kởt quõ
tao su linh dụng cỷa nguyờn tỹ Ha lm cho cõc nguyờn tỹ hydro dộ tõch ra tao
carbanion l tõc nhõn õi nhõn manh. ễ dõy chợ xột cõc ceton tham hụn tap.
Cõu tao cỹa ceton tham hụn tap:


Ca chë tao thành proton ô Ca .
R ]x y ^ r\
se
se
\ U f p C 4------ c h - r 2—

►

R k / ^ n\
©
a
) )— C - CH - r 7 + h +

î

Q50
o
H

Su tao thành carbanion co ânh huông rat lôn tôi su tao thành cac (3Aminoceton. Vî phân lîng tao (3-Aminoceton bât dàu bàng su tan công cùa
carbanion.
Khi R, là nhôm thë loai I: alkyl, -OR, -OH, -NH2 , -NHR . . . Do cô
hiêu üng +M dây diên tü vào vông tham làm nhân giàu diên tu ngân cân su
liên hop nhôm carbonyl. Mât dô diên tu ô carbon - carbonyl tàng lên làm mât
dô diên tir cüa Ca giàu lên so vôi nhân tham không thë, do dô làm giâm dô
linh dông cüa Ha làm giâm khâ nàng và toc dô phân üng.
Khi R2 là nhôm thë loai I: Truc tiëp ânh huông tôi mât dô diên tü cüa
Ca , mât dô diên tu cùa nguyên tü này tàng lên do hiêu üng +1, giâm dô linh
dông cüa Ha nên làm giâm khâ nàng và toc dô phân üng.
Khi R,, R2 là nhôm thë loai II thi nguoc lai làm tàng khâ nâng và toc dô
phân üng.
Tôm lai khi R,, R2 là nhôm thë loai II së thuân loi cho phân üng tao
thành (3-Aminoceton, nëu là nhôm thë loai I thi ngân cân phân üng.
Ngoài ra côn rat nhiéu yëu tô khâc ânh huông tôi dô linh dông cüa Ha .
Bàng thuc nghiêm cho thây dung môi phân eue (vf du: C2H5OH tuyêt dôi), cac
xüc tac nhu BF3 , HC1 dàc làm tàng dô linh dông cüa Ha do vây làm tâng toc
dô phân üng tao thành (3-Aminoceton.
1.4

Tmh chat cüa (3-Aminoceton

*)

Cac (3-Aminoceton nôi chung không bên, (3-Aminoceton tham tuang

dôi bên han, chüng ît tan trong nuôc, tan trong cac dung môi hüu co ô müc dô
thâp, cô tmh base do trong phân tü cô nguyên tô N.

13

Cô tmh khû khâ manh do co nhôm yC = 0

, phân lôn bi khù bôi

thuôc thü fehling ngay ô nhiêt dô lanh. Trong môi trurông kiêm cho phân umg
ngirng tu nôi phân tu tao câc hop chât vông.
*)

Câc (3-Aminoceton cô thé dông vông tao thành hop chât idol, scatol, câc

di vông cô nito: quinolin, pyrazol, thiazol. .. .
Cô thé phân huÿ tao thành ceton ethylenic.
c 6h 5 - c o - c h 2 - CH2 *)

ch3
— ►c 6h 5 - c o - c h = c h 2 + h - n T
ch3

ch3

ch3

Câc (3-Aminoceton khi khû bàng than hoat /Pd diên phân së tao thành

câc amino-alcol, phân lôn cho màu vôi câc acid hùu co.
Nôi chung câc p-Aminoceton cô tmh chât hoâ hoc cüa nhôm amino bâc
2 và nhôm ceton, dông thôi cô thêm câc tmh chât to hop cüa toàn bô phân tu.

14


PHÂN II: THITC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ
2.1

Nguyên liêu và phuong phâp nghiên cutli.

2.1.1 Phuangphâp nghiên cûu.
- Tong hop p-Aminoceton bàng phân ü'ng ngung tu giûa Azomethin và
ceton thom cô Ha linh dông . Phân üng xây ra qua 2 giai doan.
*)

Giai doan 1: Tao base Azomethin bâng phân ü’ng ngung tu aldehyd vôi û\

amin thom bâc 1.
*)

Giai doan 2: Tong hop P-Aminoceton bàng phân üng ngung tu

Azomethin và ceton cô Ha linh dông.
- Theo dôi phân üng bàng sâc kÿ lôp mông, hê dung môi CHC13:CH30H
vôi câc tÿ le khâc nhau.
- Tinh chë sân pham trong ethanol tuyêt dôi.
- Kiëm tra dô tinh khiët cüa sân pham bâng sâc kÿ lôp mông.
- Do nhiêt dô nông chây.
- Kiëm tra câu trüc bàng pho hông ngoai, tü ngoai.
- Thâm dô tâc dung diêt khuan theo phuong phâp khuëch tan trên thach
cûa DDVN I.
2.1.2 Nguyên lieu, hoâ chat, dung eu.

a)

Nguyên lieu, hoâ chat.

*)

Câc amin thom

+

p-Aminobenzoic acid

+

p-Bromo anilin

+

m-nitro anilin

*)

Câc aldehyd thom.
p-dimethyl aminobenzaldehyd

15


*)

Cac ceton thom cô Ha linh dông

- Acetophenon

c h 3 - CO

- p-Methyl Acetophenon

*)

ch3- co

CH,

Cac nguyên liêu khâc

- Ethylat natri

C2H5ONa

- Acid acetic dâc, acid clohydric dâc.
- Dung môi:

+) alcol ethylic tuyêt dôi (C2H5OH)
+) Cloroform (CHC13)
+) Methanol (CH3OH)

b)

Dung eu và phuang tien.

*)

Dung eu
Binh eau thuÿ tinh 3 cô dung tich 250ml
Sinh hàn, mây khuâ'y tir.
Cac dung eu khâc: Côc cô mô, ong dong, pipet, ong nghiêm, nhiêt kë.
Dung eu duoc lâp nhu hinh vë:

*)
+

Sâc kÿ bân mông

16


+

Dèn tir ngoai.

+

May do dô chây.

+

May ghi pho tir ngoai.

+

May ghi pho hông ngoai.

2.2

Thuc nghiêm, két quâ và nhân xét

2.2.1 Tong hop Base Azomethin trung gian
a)

Tong hop p-dimethylamino benzal p-bromo anilin

*)

So dô phân üng:

h 3c

h 3c

^ /N \0 /~ CHO + H2N -(C ^-B r------- ►
h 3c

h 3c

QH..NO
M = 149,19
*)

CH=N-{0)-Br + H20

C6H6BrN
M = 171,92

C15H15BrN2 (Azomethin D
M = 303,11 ^Azometmn l>

Tién hành
Trong binh câu 3 co dung tich 250ml (cô lap sinh hàn, nhiêt ké) cho vào

dô 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) và 40ml côn tuyêt dôi. Dun
hôi luu câch thuÿ cô khuây tù cho tan hoàn toàn. Cho tiép 1ml acid acetic dâc
làm xüc tâc và 8,6g p-bromo anilin (0,05 mol) vào binh phân üng. Tiép tue
dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tir trong vông 45 phüt, theo dôi phân ü’ng bâng
sàc kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây két tua bâng phêu Buchner. Két tinh lai
sân phâm trong alcol ethylic tuyêt dôi, sâ'y tüa à nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h.
Tua thu duoc cô dang tinh thé hinh kim, dài màu vàng nhat.
*)

Két quâ:

+)

Khôl luong tüa thu duoc sau khi sây khô : m = 11,82g

+)

Hiêu suât

+)

Nhiêt dô nông chây : 162 - 164°C (lÿ thuyét : 161,5 - 163°C)

: 78%


b)

Tong hop p-dimethyl amino benzal p-aminobenzoic.

*)

So do phõn ỹng:

h 3c

h 3c

y N - ( C y - c h o + h 2n - â - c o o h
h 3c

~ ;n - ( Q > - c h = n - ( ^ > - c o o h + h 2o

HjC
QHuNO
M = 149,19

*)

,a

C7H7N02
M = 137

Ci6Hi6N20 2
tU TT,
^ l ^ 1 9 (Azomethin II)

Tien hnh.
Trong bợnh cõu 3 co dung tich 250ml (cụ lõp sinh hn, nhiờt kộ) cho vo

do 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) v 40ml cụn tuyờt dụi. Dun
hụi

luu cõch thu cụ khuõ'y tự cho tan hon ton. Cho tiởp1ml acid acetic_dõc

lm xỹc tõc v 6,85g acid p-amino benzoic vo bùnh phõn ỹng. Tiờ'p tue dun
hụi luu cõch thu cụ khuõ'y tự duy tri ụ nhiờt dụ soi cỷa dung mụi trong vụng
lh, theo dụi phõn ỹng bõng sõc k lụp mụng. Lm lanh, loc lõy kởt tỹa bõng
phờu Buchner. Kởt tinh lai sõn pham trong alcol ethylic tuyờt dụi, sõy tựa ụ
nhiờt dụ 50 - 60C trong 8h. Tỹa thu duoc cụ dang bụt, mu vng chanh.
*)

Kởt quõ:

+)

Khụi luỗmg tỹa thu duoc sau khi sõy khụ m = 9,1 lg

+)

Hiờu suõt

+)

Nhiờt dụ nụng chõy : 271 - 273C

c)

Tong hop p-dimethyl amino banzal m-nitro anilin

*)

So dụ phõn ỹng:

: 68%.

H3ỗ

no2

N ^ O CHO + H2N â

h 3ỗ

N ỷ2

------ N-(ầ^CH=N-{C))

h 3c

C9HnNO
M = 149,19

(L thuyởt : 271,5 - 273C)

+H 20

h 3c

QH6N20 2
M = 138,12

C15H|5N30 2 / Ayornethiri TTT)
M = 269,31 ^Azometnm

18


*)

Tien hnh.
Trong binh cu 3 co dung tich 250ml (cụ lp sinh hn, nhiờt kộ) cho vo

dụ 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) v 40ml cụn tuyờt dụi. Dun
hụi liru cõch thu cụ khuõy tự cho tan hon ton. Cho tiờp 1ml acid acetic_dc
lm xỹc tac v 6,9g m-nitro anilin vo binh phõn ỹng. Tiởp tue dun hụi liru
cõch thu cụ khuõy tự, duy tri nhiờt dụ soi cỹa dung mụi trong vụng lh, theo
dụi phõn ỹng bng sõc k lụp mụng. Lm lanh, loc lõy kởt tỹa bng phờu
Buchner. Kởt tinh lai sõn phõm trong alcol ethylic tuyờt dụi, sõy tỹa ụ nhiờt dụ

50 - 60C trong 8h. Sõn phõm thu duoc cụ dang bot, mu vng dõm.
*)

Kởt quõ:

+)

Khụi lirong tỹa thu duoc sau khi sõy khụ : m = 9,64g

+)

Hiờu suõt

+)

Nhiờt dụ nụng chõy : 84 - 85,5C

: 71,6%.

2.2.2 Tong hop /3-Aminoceton.
Tong hop j3-Aminoceton tự p-dimethyl amino benzal p-bromo anilin või

a)

Acetophenon (phõn ỹng I).
*)

So dụ phõn ỹng:

h 3ỗ

N

+ h 3ỗ
C H = N - đ -B r + CH3CO - â

H,C
3^
C H 15BrN2
M = 303,11

*)

N
H,C

CoHoO
M = 120

CH - NH ^ ( ^ B r
c h 2- c o â
C23H23ON2Br
M = 423,11
(3-Aminoceton IV

Tiởn hnh.
Trong binh cu 3 co dung tfch 250ml (cụ lp sinh hn, nhiờt kở, binh

nhụ giot) ln luỗrt cho 3,05g Azomethin I (0,01 mol) v 20ml alcol ethylic
tuyờt dụi. Dun hụi luu cõch thu cụ khuõy tir cho tan hởt Azomethin. Sau dụ

19


thêm 2ml acid clohydric dâc, dông thôi cho nhô giot hôn hop gôm 1,2ml
Acetophenon (0,01 mol) và 5ml alcol ethylic tuyêt dôi tù binh nhô giot xuông
binh phân üng. Dun hôi luu câch thuÿ và khuây liên tue trong 3h ké tir khi hôn
hop trong binh nhô giot dâ xuông hêt binh phân üng, duy tri o nhiêt dô 60 70°C, theo dôi phân ü’ng bâng sac kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây kêt tüa bâng
phêu Buchner. Kêt tinh lai sân phâm trong alcol ethylic tuyêt dôi, sây tua ô
nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h. Sân phâm thu duoc cô dang rân, màu vàng nhat.
*)

Két quâ:

+)

Khôi luong tüa thu duoc sau khi sây khô :m =

1,45g

+)

Hiêu suât

+)

Nhiêt dô nông chây : 156 - 158°C.

b)

Tong hçfp 3-Aminoceton tùp-dimethyl aminobenzal p-bromo anilin vôi

: 34,3%.

/

p-Methyl Acetophenon (phân ûng II)
*)

So dô phân ü’ng.

n 3ç

^ h 3ç

N - © - C H = N - ^ > - B r + CH3C O -< g > -C H 3 -H V
H3C

H,C

C,5Hl5BrN2
M = 303,11

*)

N - ^ ) ~ C H - NH -< C ^ B r

C,Hl0O
M = 134

CH, -

C24H2iON2Br
M = 437,11
P-Aminoceton V

Tien hành.
Tien hành tuong tu nhu phân ü’ng (I) vôi tî le câc chât tham gia phân

üng nhu sau:
Azomethin 1 : 3,03g (0,01 mol).
Hôn hop gôm 1,34ml p-Methyl Acetophenon (0,01 mol) và 5ml alcol
ethylic tuyêt dôi.
Dung môi : 15 ml alcol ethylic tuyêt dôi.
Xüc tâc : Acid clohydric dâc 1ml.

20

Cl I