Tổng quan về hóa sinh bệnh tuyến giáp và thuốc điều trị

...-

1

a
BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
* *** *

m

1

Dược HÀ NỘI
*

NGUYỄN THỊ H O A

TỔNG QUAN VỂ HOÁ SINH
BỆNH TUYẾN GIÁP VÀ THUỐC ĐIỂU TRỊ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002 - 2007)

Người hướng dẫn
Nơi thực hiện

: GS. TS. Nguyễn Xuân Thắng
ĩ Bộ môn Hoá sinh
Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện : 02/2007 - 05/2007

's '
HÀ NỘI, THÁNG 5-2007

'

/

-


Lòi cảm ơn
Để có kết quả như ngày hôm nay, tôi xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu
sắc tới GS.TS. Nguyễn Xuân Thắng — người thầy kỉnh yêu đã
tận tình dìu dắt và hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Xin cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Hóa sình đã nhiệt tình
truyền thụ cho tôi mhững kiến thức hóa sình và những lời khuyên vô
cùng quý báu trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này.
Xin cảm ơn Trường Đai học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện
tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn này.
Cuối cùng , tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè
thân yêu vì đã luôn là chỗ dựa tỉnh thần, là nguồn động viên to lớn
đỗi với tôi trong cuộc sống.

Hà nội 15/05/20006
Sinh viên:Nguyễn Thị Hoa


MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐÈ

1

1. ĐẠI CƯƠNG VÊ BỆNH TUYẾN GIÁP

3

1.1.Giới thiệu về tuyến giáp

3

1.2.

3

Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI)

1.2.1. Trên thế giới

4

1.2.2. Tại Việt Nam

4

1.3.Phân loại bệnh tuyến giáp

5

1.3.1. Phân loại bướu giáp

5

1.3.2. Phân loại các nhóm bệnh tuyến giáp

6

1.4.Các biến chứng của bệnh tuyến giáp

6

2. HÓA SINH BỆNH TUYÉN GIÁP

9

2.1.Hóa sinh hormon giáp
2.1.1. Qúa trình sinh tổng hợp và bài xuất hormon giáp
• Qúa trình bắt iod vào tuyến giáp

9
9
9

• Oxyhóaiod

11

• Gắn iod phân tử vào thyroglobulin và tạo các hormon giáp

11

• Thủy phân thyroglobulin và giải phóng hormon giáp

13

2.1.2. Các chất tham gia vào quá trình vận chuyển hormon giáp

15

• TBG (Thyroxin binding globulin)

16

• TBPA\Thyroxin binding prealbumin)

16

• TBA (Thyroxin binding albumin)

17


• Lipoprotein
2.1.3. Thoái biến hormon giáp
• Khử iod

17
18
18

• Thoái giáng chuỗi alanyl dẫn đến các dẫn xuất pyruvic và aceticl 8
• Kết hợp glucuro và sulfo

18

2.1.4. Receptor của hormon giáp

19

2.1.5. Các enzym tham gia vào quá trình sinh tổng hợp

21

hormon giáp
• TPO (Thyroid peroxydase)

21

• Enzym khử iod của tuyến giáp

22

2.1.6. Cơ chế điều hòa của hormongiáp

23

•

Cơ chế điều hòa ngược (feedback)

23

•

Cơ chế tự điều hòa

27

•

Cơ chế điều hòa tự miễn

28

2.1.7. Tác dụng sinh học của hormon giáp

28

•

Tác

dụng trên sự tăng trưởng và phát triển

28

•

Tác

dung trên sự tiêu thụ oxy, chuyển hóa cơ bản, sinh nhiệt

và tạo các gốc tự do
•

Tác

dụng trên hệ thống tim mạch

29

•

Tác

dụng trên hệ thần kinh

30

•

Tác

dụng trên hệ cơ

31

•

Tác

dụng trên hệ hô hấp

31

• Tác dụng trên huyết học

31

29


• Tác dụng trên hệ tiêu hóa

31

• Tác dụng trên hệ xương

32

• Tác dụng trên chuyển hóa

32

• Tác dụng nội tiết

33

2.2.Hóa sinh bệnh tuyến giáp
2.2.1. Rối loạn hormon giáp và các bệnh tuyến giáp

• Các rối loạn trong sinh tổng họp, bài xuất, chuyển hoá

33
33
33

hormon giáp
• Hội chứng kháng hormon giáp
2.2.2. Iod và các bệnh tuyến giáp

34
35

• Nhu cầu và vai trò của iod đối với cơ thể

35

•

Các rối loạn do thừa iod

36

• Các rối loạn do thiếu iod

37

2.2.3. Các yếu tố khác trong bệnh sinh bệnh tuyến giáp

38

*

• y ế u tố di truyền trong bệnh tuyến giáp

38

•

38

Stress, thuốc lá, giới tính và bệnh tuyến giáp

2.2.4. Cơ sở tự miễn của bệnh tuyến giáp

39

• Tỷ lệ mắc bệnh

39

• Các yếu tố thể dịch (các kháng thể chống các kháng nguyên

39

tuyến g iá p )
•

Sự thâm nhiễm các tế bào vào tuyến giáp bị bệnh tự miễn

44

(các yêú tố trung gian tế bào)
3. THUỐC ĐIỀU TRỊ

46


3.1. Cơ sở hóa sinh của việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh
•

•

o

ơ

•

•

46

tuyến giáp
3.2.Thuốc điều trị
3.2.1. Điều trị suy giáp

47
48

• Điều trị thay thế bằng hormon giáp

48

• Đông Y điều trị suy giáp

49

• Điều trị suy giáp bằng các món ăn Trung Hoa

49

3.2.2. Điều trị cường giáp

49

• Điều trị nội khoa

49

• Điều trị ngoại khoa

55

• Xạ trị

57

• Đông Y điều trị cường giáp

59

• Điều trị cường giáp bằng các món ăn Trung Hoa

59

4. CÔNG TÁC PHÒNG CHỐNG CÁC RLTI

60

4.1.Các hoạt động phòng chống các RLTI đã và đang được áp dụng 60
4.1.1. Muối iod

61

4.1.2. Dầu ỉod

63

4.2.Bệnh tuyến giáp và các vấn đề kinh tế - xã hội
5. BÀN LUẬN
5.1. Hoá sinh phân tử bệnh học tuyến giáp

65
66
66

5.1.1. Nguồn gốc của các hormon giáp

66

5.1.2. Cơ chế tác dụng của các hormon giáp

67

5.1.3. Cơ chế điều hoà hoạt động tuyến giáp

67


5.2. Thuốc điều tri

69

5.2.1. Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc

69

5.2.2. Hiệu lực tác dụng và tác dụng không mong muốn

70

5.2.3. Phương hướng phát triển thuốc mói

72

6. KÉT LUẬN VÀ ĐẺ XUẤT

73

6.1.Kết luận

73

6.2.Đề xuất

74

PHỤ LỤC
CÁC TÀI LIỆU THAM KHẢO


CÁC TỪ VIẾT TẮT
ADN

Acid deoxyribonucleic

ATP

Adenosintriphosphat

AMPc

3 ’,5 ’-Adenosin mono phosphate

BC

Bướu cổ

BCĐP

Bướu cổ địa phương

DG

1, 2 diacylglycerol

FRLT5

Dòng tế bào thường trực của tuyến giáp người/chuột nuôi
trong môi trường có 6 hormon : corticoid, somatostatin,
insulin, trasferin, glycerin-L-hisstidyl-L-lysin và TSH.

FSH, LH

Yếu tố giải phóng kích sinh dục tố

FT 3

T 3 tự do

FT 4

T 4 tự do

hCG

Kích dục tố nhau thai

IgG

Immunoglobulin G

INF

Inteferon

IP 3

Inositol 1,4,5 triphosphat

IRTN

Iodothyronin

IT

Iodotyrosin

LATS

Chất kích thích tác dụng kéo dài

mARN

ARN thông tin

MI

Muối iod

NIS

Na-I symporter

PIP 2

Phosphatidylinositol 4,5 biphosphate

RLTI

Rối loạn do thiếu iod

rT 3

T 3 đảo ngược

T0

Thyronin

T3

T riiodotthy roxin


T4

Tetraiodothyroxin

Tg

Thyroglobulin

TGI
TKGTH
TNF

Kháng thể kích thích sinh trưởng tuyến giáp
Thuốc kháng giáp tổng hợp
Yêú tố gây hoại tử ung thư loại a

TPO

Thyroiod peroxydase

TR

Thyroid receptor (thụ thể hormon giáp)

TRH

Hormon phóng thích TSH

TSH

Hormon phóng thích hormon giáp


DA NH M ỤC CÁC H ÌNH

Hình 1.1:

Cấu tạo của tuyến giáp người

Hình 2.1:

Sơ đồ quá trĩnh sinh tổng hợp hormon giáp

Hình 2.2:

Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận iod vào tuyến giáp

Hình 2.3:

Qúa trình iod hoá tyrosin tạo các IT và ghép cặp tạo các ITRN
(T3, t 4)

Hình 2.4:

Sơ đồ quá trình thuỷ phân các Tg và giải phóng các hormon
giáp

Hình 2.5:

Sơ đồ chung về hoạt động chuyển hoá của các tế bào nang
tuyến giáp

Hình 2.6:

Những con đường thoái hoá của hormon giáp

Hình 2.7:

Cấu trúc receptor của hormon giáp

Hình 2.8:

Cơ chế tác dụng của receptor hormon giáp

Hình 2.9:

Sơ đồ đon giản hệ thống điều hoà ngược âm tính bài tiết
hormon giáp

Hình 3.1:

Sơ đồ cấu trúc hoá học của các TKGTH
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1:

Các thông số dược động học của các protein vận chuyển hormon
giáp

Bảng 2.2:

Phân loại hội chứng kháng hormon giáp

Bảng 2.3:

Nhu cầu iod hàng ngày dựa theo các lứa tuổi

Hình 2.4:

Tác hại của các RLTI

Bảng 2.5:

Các kháng thể chống kháng nguyên tuyến giáp và các phương pháp
phát hiện

Bảng 3.1:

Sự thay đổi của một số chỉ số hoá sinh cơ bản trong các bệnh tuyến
giáp


ĐẶT VẤN ĐÈ
Đã từ lâu các bệnh tuyến giáp luôn là mối quan tâm của xã hội bởi đây là một
bệnh xã hội đã gây ra những hậu quả nghiêm trọng.
Bệnh tuyến giáp rất phong phú và đa dạng gồm nhiều thể bệnh gây ra bởi nhiều
nguyên nhân khác nhau trong đó có thể kể đến hai nguyên nhân chính: một là rối
loạn chức năng tuyến gây ra bệnh (cường giáp, suy giáp), hai là do rối loạn cấu trúc
tuyến gây ra bệnh. Trong đó, nguyên tố iod có một vai trò đặc biệt quan trọng trong
các bệnh tuyến giáp. Nước ta có khoảng 14 triệu người mắc bệnh tuyến giáp cần
điều trị. Vì vậy, việc phòng và chữa bệnh là rất cấp thiết và luôn là vấn đề được các
cấp lãnh đạo cũng như các thầy thuốc đặc biệt quan tâm.
Mặt khác, thiếu iod cũng là một vấn đề vô cùng quan trọng trong bệnh tuyến
giáp. Thiếu iod gây ra những biến chứng nặng nề, trong đó chứng đần độn là một

điển hình mà hiện nay y học vẫn chưa thể chữa khỏi. Chính vì vậy cần phải có chiến
lược dự phòng các rối loạn do thiếu iod lâu dài và toàn diện.
Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật hiện đại, ngày nay có rất nhiều phương
tiện trị liệu các bệnh tuyến giáp, để đạt kết quả điều trị cao người ta thường kết hợp
các phương tiện trị liệu với nhau. Có rất nhiều thuốc bệnh tuyến giáp đã và đang
được sử dụng rộng rãi, có hiệu quả điều trị tốt và tương đối an toàn, trong đó
hormon giáp, thuốc kháng giáp trạng, các hợp chất chứa iod là các nhóm thuốc
chính. Bên cạnh đó điều trị ngoại khoa cũng cho các kết quả tốt, xạ trị cũng được
chỉ định điều trị tuy nhiên có phần hạn chế hơn do có nguy cơ cao hơn. Mặt khác
một số bài thuốc đông y và dược liệu, phương pháp châm cứu cũng có tác dụng
chữa một số bệnh tuyến giáp rất tốt.
Nhưng dù có là các thuốc có nguồn gốc tự nhiên hay tổng họp hóa học thì tác
dụng chữa bệnh của các thuốc này đều dựa trên cơ sở là tác động vào một trong các
khâu của quá trình sinh tổng họp, vận chuyển và thoái biến của hormon giáp. Chính
vì vậy mà những hiểu biết về hóa sinh bệnh tuyến giáp là rất quan trọng và cần thiết

1


để sử dụng đúng các thuốc hiện có và là cơ sở cho việc phát hiện ra các thuốc điều
trị mới.
Hiện nay có rất nhiều tài liệu đề cập đến các bệnh tuyến giáp, tuy nhiên các tài
liệu đó mới chỉ nói đến những biến đổi bệnh lý thông thường, chưa đi sâu vào tìm
hiểu hóa sinh bệnh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “ Tổng quan về hóa sinh bệnh
tuyến giáp và thuốc điều trị” với những mục tiêu sau:
• Tìm hiểu hóa sinh bệnh tuyến giáp.
• Trên cơ sở đó, khái quát cơ chế tác động lên bệnh sinh bệnh tuyến giáp và
đặc điểm của một số phương tiện trị liệu đang được áp dụng, từ đó đưa ra cách
dùng thuốc bệnh tuyến giáp hợp lý và phương hướng phát triển thuốc mới.
• Tìm hiểu thực trạng thiếu iod và các biện pháp phòng chống thiếu iod đã và

đang được áp dụng .

2


1. ĐẠI CƯƠNG VÊ BỆNH TUYẾN GIÁP
1.1. Giói thiệu về tuyến giáp
Tuyển giáp là một tuyến nội tiết nằm trước sụn giáp có hai thuỳ và một eo ở
giữa. Tuyến giáp nằm trong bao giáp nhưng gắn với sụn giáp nên khi nuốt tuyến
giáp di động theo thanh quản. Tuyến giáp người nặng khoảng 20-30g, màu vàng
hơi hồng, mật độ chun giãn được nhưng bở.
Tuyến giáp được cung cấp máu bởi các nhánh động mạch, tĩnh mạch giáp trên
và dưới, lượng máu cung cấp cho mỗi gam tuyến giáp là 4-6 ml/phút.
Tuyến giáp được cấu tạo bởi các nang tuyến, trong lòng nang có đầy các chất
keo với thành phần chủ yếu ỉà Tg do các tế bào nang tiết ra [3] [9]. Tuyến giáp có
cấu tạo như sau [45]:

Sụn giáp
Thuỳ tháp của tuyến giáp
Thuỳ trái và phải của tuyến giáp
Eo giáp
Khí quản

Hình 1.1 : cấu tạo của tuyến giáp người.
1.2. Dịch tễ học bệnh tuyến giáp và các rối loạn thiếu iod (RLTI)
Bệnh học tuyến giáp có vị trí hàng đầu trong các bệnh nội tiết. Theo ước tính
trên thế giới có 200 triệu người mang tuyến giáp to và ở Việt Nam, cũng không
dưới 2 triệu người [2]. Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng này là do thỊ(iếu iod một nguyên tố quan trọng cho việc tổng hợp các hormon giáp do đó làm cho tuyến
giáp giảm tổng hợp dẫn đến nồng độ hormon giáp trong máu giảm, trong một thời
gian dài sẽ làm tuyến giáp to ra. Liên hiệp quốc đã coi thiếu iod là thiếu vi chất

dinh dưỡng, coi như một nạn đói tiềm ẩn trên thế giới và kêu gọi các nước phải
thanh toán vào năm 2 0 0 0 .

3


Thiếu iod thường xảy ra ở những cụm dân cư, thông thường nhất ở những vùng
hẻo lánh, giao thông đi lại khó khăn. Tình trạng này không chỉ xảy ra ở các nước
đang phát triển mà ngay ở các nước công nghiệp phát triển cũng rất phổ biến dù đã
được phòng bệnh từ nửa thế kỷ nay [2 2 ].
1.2.1. Trên thế giới
Theo số liệu mới nhất của WHO thu nhập từ 192 nước trên thế giới từ năm
1993 - 2003 cho thấy hiện nay vẫn còn 1.9 tỉ người trong đó 284 triệu trẻ em từ 6 12 tuổi bị thiếu iod. Thiếu iod vẫn còn phổ biến tại các vùng trên thế giới với tỷ lệ
nhẹ nhất ở Châu Mỹ, tiếp đến là khu vục Tây Thái Bình Dương, Đông Nam Á,
Châu Phi, Địa Trung Hải và nặng nhất ở Châu Âu: 260 triệu người ở Châu Phi
(43%), 75 triệu người ở Châu Mỹ (10%), 228 triệu người ở Đông Địa Trung Hải
(54%), 435 triệu người ở Châu Âu (57%), 624 triệu người ở Đông Nam Á (40%),
365 triệu người ở Tây Thái Bình Dương (24%). Hiện tại vẫn còn 13 quốc gia trong
tình trạng thiếu iod: Bosnia - Herrzegonỉa, Croatia, Đức, Tây Ban Nha, ý, Thổ Nhĩ
Kỳ.. .do không có chương trình MI, hoặc như tại Nga và một số nước khác lại bắt
đầu xuất hiện trở lại do các quốc gia này không tiếp tục duy trì chương trình iod
hóa muối trước đây [2 2 ].Theo ước tính, trên thế giới có khoảng 2 0 0 triệu người
mang tuyến giáp to [2 ].
1.2.2. Tại Việt Nam [22]
Theo điều tra ở cấp quốc gia về BCĐP và thiếu iod được tiến hành đầu tiên vào
năm 1993 trên 3062 học sinh thuộc 30 trường tiểu học trong toàn quốc cho kết
quả: 84% mẫu điều tra thiếu iod trong đó thiếu nặng 16%, thiếu vừa 45%, thiếu
nhẹ 23%, đủ 16% tập trung chủ yếu tại Hà Nội hoặc vùng ven biển và một số vùng
đã được phòng bệnh .
Theo điều tra của Bênh viện Nội tiết năm 1994 trên diện rộng tại 199 trường

thuộc 199 huyện của 34 tỉnh miền núi và có miền núi. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc
BC trung bình là 27,1 % (độ 1: 26,5 %, độ 2.: 0,6 %). Tỷ lệ BC theo nhóm tuổi là:
06 - 07 tuổi: 19,2 %, 0 8 - 1 1 tuổi: 26,8 %, 12 - 14 tuổi: 31,3%. Tỷ lệ BC theo
giới: nữ là 29,4 %, nam là 25,0 %.
Theo điều tra của Bệnh viện Nội tiết cùng các địa phương đã triển khai điều tra
dịch tễ học tại các vùng đồng bằng cho thấy tại Hà Nội, Hải Phòng, TP Hồ Chí
Minh có tình trạng thiếu hụt iod ở những mức độ khác nhau, ví dụ như ở Hà Nội

4


qua điều tra 30 trường tiểu học thuộc 4 quận nội thành và 5 trường ngoại thành cho
thấy có 84% số trường có tỷ lệ mắc BC ở lứa tuổi 8-12 tuổi trên 5%.
Như vậy có thể nói ở nước ta không những ở miền núi mà ở đồng bằng, duyên
hải, thành phố đều có tình trạng thiếu iod ở những mức độ khác nhau.
1.3. Phân loại bệnh tuyến giáp
1.3.1. Phân loại bướu giáp [2]
Trường hợp điển hình là bướu giáp phình to, tạo thành một khối sưng ở ngay
giữa mặt trước cổ, rất dễ nhận mà nhân dân quen gọi là “BC” , trong thực tế tuyệt
đại đa số (trên 90%) các tuyến giáp to không phải là “bướu” mà là “tổn thương giả
bướu”. Có thể phân loại như sau:
❖ Theo dịch tễ:
- Loại bướu giáp có tính chất bệnh dịch địa phương: số người nắc tại vùng đó
ít nhất từ 1 0 % dân số trở lên, thường eó cùng nguyên nhân, phổ biến là thiếu iod
- Loại bướu giáp có tính chất tản phát: xảy ra lẻ tẻ cho từng cá thể trong một
vùng nhất định, nguyên nhân phức tạp, không phải là một hậu quả của một yếu tố
gây bệnh chung cho mọi người dân.
❖ Theo độ lớn của bướu giáp: Tổ chức Y tế thế giới qui định:
-

Độ I (IA và IB): nhìn thẳng không thấy tuyến giáp to, chỉ khi bệnh nhân
ưỡn cổ ra sau và sờ nắn mới ghi có bướu.

- Độ II: thấy bướu ngay khi bệnh nhân ngước cổ lên.
- Độ III: thấy ngay bướu khi bệnh nhân nhìn thẳng.
- Độ IV: bướu to, từ xa đã thấy, có khi là bướu khổng lồ.
❖ Theo thể giải phẫu:
-

Bướu lan tỏa: khi toàn bộ thể tích tuyến giáp tăng lên nhưng không nổi cục.

-

Bướu cục (hay nhân): khi tuyến giáp nổi lên một cục hay nhiều cục ở thân
tuyến.

-

Bướu hỗn hợp: khi vừa có cục, vừa to .kiểu lan tỏa.

❖ Theo chức năng:

5


- Bình năng (hay còn gọi là bướu cổ đơn thuần và là loại bướu giáp thường
gặp nhất): tuyến giáp còn hoạt động tổt, không có biểu hiện rối loạn nội tiết.
- Tăng năng: tình trạng tăng hormon giáp trong máu do hoạt động quá mức
của tuyến giáp, từ đó gây ra những tổn hại về mô và chuyển hóa hay còn gọi
là nhiễm độc giáp.

- Giảm năng: là tình trạng giảm chức năng tuyến giáp, dẫn đến giảm sản xuất
hormon giáp làm cho nồng độ hormon giáp trong máu giảm, từ đó gây ra
những tổn thương ở mô và rối loạn chuyển hóa.
1.3.2. Phân loại các nhóm bệnh tuyến giáp [2]
❖ BG đơn thuần
❖ Tăng năng tuyến giáp gồm: Loại lan tỏa (Graves - Basedow), Loại cục
(bệnh Plummer).
❖ Giảm năng tuyến giáp: bẩm sinh hay mắc phải (chứng đần độn)
❖ BG bẩm sinh
♦♦♦ Viêm TG gồm: Loại cấp (có mủ), Loại bán cấp (De Quervain), Loại mạn
tính nhiều lỈỊTtphô bào (Hashimoto), Loại mạn tính sơ cứng (Riedel).
❖ Các loại u tuyến
❖ Các loại ung thư biểu mô
❖ Các loại ung thư không biểu mô
❖ Các loại ung thư khác: Ưng thư biểu mô-sacôm, Ưng nội mạc- huyết quản
ác tính, u limphô ác tính, u quái.
❖ Tổn thương giả bướu: Bướu giáp dạng u tuyến, Ư nang giáp, Tuyến giáp
lạc chỗ.
1.4. Các biến chứng của bệnh tuyến giáp
❖ Bệnh lý da do tuyến giáp [27]:
Các bệnh về da do tuyến giáp xảy ra trong khoảng dưới 5% các bệnh nhân có
bệnh Basedovv hầu như có biểu hiện mắt trung bình hoặc nặng. Bệnh lý da phổ biến
nhất ở phàn trên và mặt bên cẳng chân (do đó có tên là phù niêm trước xương chày),
song những thay đổi trên da có thể xuất hiện ở các nơi khác đặc biệt là sau chấn
thương.

6


Tổn thương điển hình là một tấm rắn, không viêm màu hồng thẫm hoặc tím, với

vẻ như “vỏ cam”, có thể có nút và bệnh rất hiếm khi có thể lan rộng ra toàn bộ chân
và bàn chân. Dấu hiệu phù niêm trước xương chày hay được mô tả ở bệnh nhân ÂuMỹ, thực ra cũng chỉ gặp ở 2-3% bệnh nhân Basedow và rất hiếm ở bệnh nhân Việt
Nam [38].
Ngón tay dùi trống tuyến giáp là một dạng ngón tay dùi trống thấy trong <1% số
bệnh nhân có bệnh Basedovv. Nó kết hợp chặt chẽ với bệnh lý da tuyến giáp.
❖ Các biến chứng tim [38]
Các biến chứng tim xảy ra:
-

Trên bệnh nhân cường giáp đã được chẩn đoán nhưng điều trị không đầy đủ.

-

Có khi có vẻ tiên phát cường giáp không được chẩn đoán.
Trên bệnh nhân cường giáp đồng thời có bệnh tim được điều trị bằng
Amiodaron, Benzodiaron (có chứa iod).

Biểu hiện lâm sàng là biểu hiện của tim cường giáp, có đặc điểm là rối loạn về
nhịp: loạn nhịp nhanh và có ngoại tâm thu, nhịp nhanh trên thất: loạn nhịp hoàn
toàn do rung nhĩ. Nhịp tim nhanh trên 120 lần/phút.
Suy tim toàn bộ là giai đoạn tiếp theo với đặc điểm tốc độ tuần hoàn bình
thường, cung lượng tăng.
♦♦♦ Các biến chứng mắt
Lồi mắt thường gặp trong bệnh Basedow, có thể gặp ở bất cứ tuổi nào, nhưng
chủ yếu là trên 50 tuổi, gặp ở nam nhiều hơn nữ, thường ở cả hai bên, chỉ 10-21%
trường hợp lồi mắt chỉ ở một bên [34]. Bao gồm các triệu trứng [38].
+ Triệu chứng cơ năng: chói mắt, chảy nước mát, cộm như có bụi bay vào mắt
hoặc nóng rát.
+ Triệu chứng thực thể: Ánhínắt có vẻ long lanh, cái nhìn chăn)chú, mắt ít chớp.
Khi khám thực thể có thể gặp các dấu hiệu:

- Do co cơ mi trên (cơ Muller): Dấu hiệu Dalrymple: hở khe mi còn gọi là “lồi
mắt giả”, dấu hiệu Stelhvag: mi mắt nhắm không kín, dấu hiệu Von Graefe: mất
đồng tác giữa nhãn cầu và mi mắt, dấu hiệu Jelinek: viền sậm màu ở quanh mi mắt.

7


- Do lồi mắt: Lồi mắt đơn thuần, do phù nề sau hốc mắt; lồi mắt đối xứng có thể
ấn vào được, trông rõ lúc nhìn nghiêng. Độ lồi mắt phụ thuộc vào yếu tố chủng tộc
và dân tộc.
- Lồi mắt kèm theo phù: Thể này nặng hơn thể lồi mắt nhiều. Ngoài phù mi mắt
còn phù kết mạc, xung huyết giác mạc, càng phù nhiều thì mắt càng không ấn vào
được nữa.
- Liệt cơ vận nhãn: gây nhìn đôi, hội tụ của hai mắt không đều, mắt không nhìn
lên và liếc ngang được.
❖ Cơn cường giáp cấp (cơn bão giáp)
Dễ xảy ra ở bệnh nhân cường giáp không được chẩn đoán, cường giáp nặng, đôi
khi được coi là “ác tính”, diễn tiến một cách bán cấp hoặc đột ngột sau một ứng
xuất. Cơn cường giáp cấp gồm ba loại triệu chứng chủ yếu:
- Triệu chứng tăng chuyển hoá: gầy nhanh, nhiều mồ hôi, sốt 38-39° hoặc cao
hơn, kiệt nước, vật vã, kích động. Đôi khi lại mệt lả.
- Triệu chứng tim mạch: nhịp tim rất nhanh (180-200/mn) hoặc loạn nhịp nhanh,
xu hướng truỵ tim mạch, suy tim tiến triển nhanh.
- Triệu chứng cơ thần kinh: mệt mỏi cao độ. Teo cơ nhanh, có thể giả liệt cơ rất
nặng nếu ảnh hưởng tới các cơ hô hấp [38].
❖ Các biến chứng khác:
Biến chứng cơ học gây chèn ép các cơ quan xung quanh (tĩnh mạch, khí quản,
dây thần kinh quặt ngược, thực quản) gây khó thở, khó nuốt, khó nói hoặc nói
khan...Các biến chứng nhiễm khuẩn,biến chứng loạn dưỡng gây chảy máu tại tuyến
giáp, các biến chứng thoái hoá ác tính.. .[38].

8


2.

HÓA SINH BỆNH TUYÉN GIÁP

2.1. Hóa sinh hormon giáp
2.1.1. Qúa trình sinh tổng hợp và bài xuất hormon giáp.
Qúa trình sinh tổng hợp hormon giáp gồm nhiều giai đoạn khác nhau và phụ
thuộc vào chu trình chuyển hóa iod, vào tổng họp Tg. Toàn bộ quá trình này chịu sự
kiểm soát của TSH. Sơ đồ quá trình này được mô tả như hình sau:

Hình 2.1: Sơ đồ quá trình sinh tổng hợp hormon giáp [38].
Qua sơ đồ trên có thể thấy là quá trình tổng hợp hormon giáp thông qua 4 giai
đoạn: (1): bắt iod vào tuyến giáp, (2): oxy hoá iod, (3): iod hoá Tg, (4): thuỷ phân
các Tg để giải phóng hormon giáp. Để đảm bảo quá trình xảy ra bình thường phải
có các yếu tố cần thiết như: cung cấp iod đầy đủ, sự tham gia của các enzym TPO,

9


deiodinase, peptidase và H2O2 . Khi một bất thường xảy ra ở một trong các khâu này
làm thay đổi chức năng tuyến hay bất thường trong tổng hợp horrmon sẽ biểu hiện
thành các bệnh trên lâm sàng. Các thuốc điều trị hay các phương tiện trị liệu có tác
dụng chữa bệnh đều có cơ chế hoặc tác dụng làm thay đổi chức năng tuyến hoặc
làm thay đổi việc tổng hợp hormon của tuyến. Do vậy việc tìm hiểu sâu về hoá sinh
hormon giáp là thực sự cần thiết.
2.I.I.4*-. Qúa trình bắt iod vào tuyến giáp

Iod được vận chuyển vào tuyến giáp theo cơ chế chủ động. Trong điều kiện sinh
lí, tuyến giáp có khả năng tập trung iod và làm tăng nồng độ của nó trong tuyến gấp
20 - 30 lần so với nồng độ của nó trong huyết tương. Trong điều kiện thiếu iod khả
năng này tăng gấp nhiều lần so với bình thường.
Cơ chế vận chuyển iod vào tuyến giáp là cơ chế vận chuyển tích cực nhờ một
protein nội sinh của màng gọi là chất đồng vận chuyển theo cơ chế đồng vận chuyển
cùng chiều Na+/r (NIS), liên quan hoạt hóa hệ thống Ná+ - K+ - ATPase. Tương tự
như hệ thống đồng vận chuyển Na+ - acid amin và Na+ - glucose. Mỗi lần vận
chuyển sẽ có hai Na+ và một I' được vận chuyển vào trong tế bào tuyến giáp. Năng
lượng để thực hiện quá trình vận chuyển này có được nhờ sự chênh lệch nồng độ
Na+ ở ngoại bào và nội bào (nồng độ Na+ ở ngoại bào bao giờ cũng cao hơn nhiều
trong nội bào do hoạt động của bơm Na+ K+ xúc tác bởi enzym Na+/K+ - ATPase).
Nhờ hệ thống này mà iod được vận chuyển vào tế bào nang giáp qua màng đáy,
ngược với thang điện hóa. Từ bào tương, iod tiếp tục vận chuyển vào lòng nang
giáp qua kênh vận chuyển iod của glycoprotein (pedrin) ở màng đỉnh của tế bào
nang giáp, tại đây nó bị oxy hóa và hữu cơ hóa trong lòng nang tuyến giáp. Qúa
trình vận chuyển iod từ bào tương vào lòng nang tuyến giáp là quá trình khuyếch
tán đơn thuần qua kênh protein.
Các yếu tố làm tăng sự tập trung iod vào trong tuyến giáp: TSH làm tăng tổng
hợp NIS thông qua tác dụng của AMPc. Khi nồng độ iod trong tuyến cao sẽ làm
giảm hoạt tính của enzym adenyl cyclase dẫn đến giảm nồng độ hoạt tính AMPc,
giảm NIS và do đó giảm lượng iod vào.
Ngoài ra sự bắt giữ iod bị bão hòa bởi một số lượng lớn iod và bị ức chế bởi một
số ion như perchlorat (CICV), thiocyanat (SCN"), pertechnetat (TcOẠ perrhenat
(ReƠ4) , N O 3 '. . .trong đó thiocyanat có hình thể giống iod nên ức chế cạnh tranh với

10


iod trên hệ thống NIS, trong khi đó perchlorat không ức chế cạnh tranh mà hoạt

động như một chất ngăn cản, ức chế NIS.
Ngoài tuyến giáp, iod cũng tập trung ở tuyến nước bọt, dạ dày và tổ chức vú,
nhưng các tổ chức này không hữu cơ và dự trữ iod, cũng như không bị kích thích
bởi TSH.
Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận iod vào tuyến giáp được mô tả như sau
t36]'

'
;
C104', SCN' ức chế vận

'

chu)4nchủ động I Ị

PTU ức chế ioH.hoá T«

I_

Hữu cơ hoá:
họp T3
T4 và dự trữ
Chất keo

Tế bào giáp

1 mao đỉnh
Vi nhung

1

Màng can
bản

Hình 2.2: Cơ chế cạnh tranh trong sự thu nhận ỉod vào tuyến giáp
2.1.1.JL^ Oxy hóa iod
Sau khi vào tuyến giáp, iod bị bắt lấy và chuyển tới màng đỉnh của các tế bào
nang giáp, ở đó nó được oxy hóa trong một phản ứng hữu cơ hóa nhờ xúc tác của
TPO và hydroperoxyd (H2O2):
2 1'

—*■2 e* +

I2 (Iod phân tử)

Giai đoạn này cũng được kích thích bởi TSH và bị ức chế bởi những chất ức chế
enzym như thioure, thioracil hoặc (CN'). Khi sử dụng iod liều cao có thể gây ức chế
H20 2.
2.1.1^

Gắn iod phân tử vào thyroglobuỉin và tạo các hormon giáp

Sau khi được oxy hóa, các phân tử iod được thêm vào các cặn tyrosin chọn lọc
trong phân tử Tg tạo ra các IT. Chất iod oxy hóa ở trạng thái phân tử cũng có thể kết


hợp với tyrosin nhưng chậm, trái lại nhờ tác dụng của enzym iodinase hoặc xúc tác
của TPO tiến trình kết hợp chỉ xảy ra trong vòng vài giây đến vài phút. Do vậy,
phân tử Tg cũng được phóng thích nhanh từ bộ máy golgi, sau khi được tiết qua
màng đỉnh tế bào vào lòng nang, iod sẽ kết hợp với tyrosin trong tuyến giáp . Sự cố
định một nguyên tử iod vào Tg sẽ cho MIT, còn hai nguyên tử iod thì cho DIT.

Sau khi được tạo ra, các MIT, DIT sẽ ghép đôi qua một liên kết ether trong một
phản ứng cũng được xúc tác bởi TPO và xảy ra bên trong phân tử Tg. Sự ghép đôi
giữa một phân tử MIT và một DIT sẽ cho một phân tử T3, còn giữa hai phân tử DIT
sẽ cho một phân tử T4.
Một phân tử Tg có khoảng 140 tyrosin, khoảng 25 trong số này được oxy hóa và
chỉ 8 trong số các tyrosin đã được oxy hóa ghép cặp tạo 4 phân tử T3 và / hoặc T4,
T4 được sản xuất nhiều gấp 4-10 lần so với T3 [55].
Sơ đồ giai đoạn này được mô tả như hình sau:

T3
IO D O T H Y R O N IN

Hình 2.3 : Qúa trình iod hóa tyrosin tạo các IT và ghép cặp tạo các IRTN
(T3, T4) [39]

12


Các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp ức chế quá trình iod hóa các nhánh tyrosin
của phân tử Tg. Các chất gây bướu trong tự nhiên như thioglycosid, disulílt/
polysulfit, thionamid cũng ức chế quá trình hữu cơ hóa và kết đôi các IT.
2.1.1.Ể1
•

Thủy phân thỵroglobulin và giải phóng hormon giáp

Tnyroglobulin (Tg)

Tg là một phân tử nhị hợp lớn 19S, có trọng lượng phân tử 6 6 kDa. Đơn phân
của nó chứa 2.750 acid amin có cấu trúc nhắc đi nhắc lại rất giàu cystein. Có thể có

nhiều dạng Tg khác nữa : 12S, 17S. Mặc dù phân tử Tg rất lớn, nhưng chỉ có 100600 mẩu dư acid amin cuối chuỗi là có chứa tyrosin và sẽ tạo ra T3 T4 sau khi kết
họp với iod [38].
Tg được coi là kho dự trữ hormon giáp của cơ thể, và hoạt động của nó chịu sự
chỉ huy của TSH.
•

Giải phóng hormon giáp [36]

Ở phía mặt lòng nang tuyến của tế bào tuyến giáp xuất hiện những chân giả để
thu giữ một số lượng chất keo tạo nên các nang keo nhỏ vào trong tế bào tuyến giáp.
Các tiêu thể lập tức chui vào các túi keo này để thủy phân Tg nhờ các enzym tiêu
thể giải phóng T3, T4, các IT, các mảnh peptid, các amino acid.
Các enzym tiêu thể được tổng hợp tại hệ võng mạc nội mô và chứa trong bộ máy
golgi trong tiêu thể. Các cấu trúc này được bao quanh bởi màng, có acid bên trong
và chứa đầy enzym thoái biến protein bao gồm protease, endopeptidase, glycoside
hy drolase, phophatase...
Không phải mọi Tg trong tế bào tuyến giáp đều đến được với lysosom để bị
phân hủy, một phần nhỏ Tg thay đổi hướng đi vào máu bởi hiện tượng xuyên bào.
Hiện tượng này được kích thích bởi TSH và giải thích cho sự xuất hiện Tg và kháng
thể kháng Tg trong huyết thanh, đặc biệt ở bệnh nhân có BC lớn.
Sự giải phóng hormon giáp có thể bị ức chế bởi một số tác nhân: nồng độ I' cao
trong tế bào tuyến giáp sẽ ức chế quá trình tạo hạt keo trong bào tương và ức chế
quá trình phân hủy protein do ức chế protease. Lithium cũng ức chế sự hình thành
các hạt keo trong bào tương.
Sau khi Tg bị thủy phân, các chất T3 , T4 được phóng thích vào trong các mao
mạch xung quanh nang tuyến (chưa rõ cơ chế, có thể do các chất tải hormon đặc
hiệu), trong khi đó Ti, T2 bị khử iod bởi enzym deiodinase và iod được tái sử dụng

13

để tổng họp hormon giáp. Lượng iod được tái sử dụng này lớn hơn rất nhiều lượng
iod mới bắt vào tuyến giáp, do vậy đây là một quá trình quan trọng trong việc duy
trì tổng họp các hormon giáp.
Enzym 5’ deiodinase khử T4 thành T3, quá trình này xảy ra trong tuyến giáp
nhưng ít chủ yếu là ở ngoại biên. Hàng ngày, tuyến giáp bài tiết khoảng 80 mg T4,
và 25 mg T3, trong đó 1/3 lượng T3 là do tuyến giáp trực tiếp tiết ra, phần còn lại là
do sự biến đổi T4 thành T3 ở ngoại biên [38]. Sơ đồ thủy phân Tg giải phóng
hormon giáp như hình sau:
Chất keo

Hình 2.4: Sơ đồ quá trình thủy phân Tg và giải phóng các hormon giáp
Qua đó ta có thể rút ra một sơ đồ chung về hoạt động chuyển hóa của tế bào
nang tuyến giáp như sau [39]:

14


Hình 2.5 : Sơ đồ chung về hoạt động chuyển hóa của tế bào nang tuyến
giáp
2.1.2. Các chất tham gia vào quá trình vận chuyển hormon giáp
Khi vào trong hệ tuần hoàn, rất ít T3, T4 ở dạng tự do mà chủ yếu là gắn với các
protein gắn huyết thanh có ái lực với các hormon giáp và có tốc độ phân hủy hằng
định, bao gồm TBG, TPBA. TBA, lipoprotein. Có tới hơn 99.95% T4 và 99^5% T3 ở
trạng thái gắn cân bằng với các protein gắn huyết thanh,"ao vậy chỉ còn khoảng
0^05% T4, và khoảng 0^5%T3 ở dạng tự do (FT3, FT4), FT3 nhiều hơn vì ái lực của
nó với protein gắn huyết thanh thấp hơn của T4. Vì hầu hết các hormon khi lưu
thông trong máu đều ở dạng gắn với các protein gắn huyết thanh nên sự thay đổi
nồng độ các protein này có ảnh hưởng rất lớn đến nồng độ T3, T4 toàn phần và một
phần nhỏ tới chuyển hóa của các hormon này, tuy nhiên nó lại không ảnh hưởng tới

FT3, FT4 cũng như toàn bộ chuyển hóa của hai hormon này. Các protein gắn huyết
thanh cũng gắn với các IT khác nhưng với tỷ lệ nhỏ.
Chức năng của các protein gắn huyết thanh là làm tăng lượng hormon lưu thông,
duy trì FT3, FT4 trong một giới hạn hẹp, làm chậm thanh thải hormon, cung cấp liên

15