Nghiên cứu bào chế pellet glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài

p

...

.........

a

BỘ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MINH TÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET GLYCERYL
TRINITRAT TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c s ĩ ĐẠI HỌC 20Ố2-2007)
10Ố2-2007)
Ị ' K - (0- c r

:
'\

(^TÌlịPnỆN;*)
V-ị:-.Ị-. ,/ , 4
Ạ V^Ỉ 4 : /

Giáo viên hướng dẫn:

TS. Nguyễn Thanh Hải

Nơi thực hiện:

Bộ môn Công Nghiệp Dược
Phòng thí nghiệm GMP
Phòng kiểm nghiệm trung tâm

Thời gian:

Tháng 3/2007 đến tháng 5/2007

HÀ NỘI, THÁNG 5, 2007
ffll

—

—

-đ i


J lò i eăm đềt
J l ề i đ ầ u tiên, t ú i 'Xiết ĩtíìđ e lu iự tú lò n ty U ú ih tv Ọ Ịiíị ú ỉí b lỀ t đít s u u sẵ e
tở i g íìế it s ĩ Q lụ iiụ ễ n & h a jn lv '3 ô ả if n ụ ư đ ỉ th ầ ụ ctă tã n t ìn h e h í h iíú ítư é n ạ
d ẫ n OỈL g lú ft it ĩí t ồ i trú n g AẮtết th ú i (ịia n tiê n ỉiìu ili íiụ ltiê it eMÌít i%ỈL o ỉè t h á n
U lió a lu ậ n ểtăụ.
£7<9/ r á i e h ã n th a n h eả íiL ổ n eáe t h ầ y eâ hê m ồ n (dôễtq iiụ h iê p nOưổe,
p h ồ n g Q M Íp , p íiỏ it g 3Cíẩiềt tỉfjJtìêíễ i & iru im tả iìL o ù e iie th ầ ụ Ciỗ trú n ụ
tríiú H g itã ạ iú ft ĩtđ , e Jtí h ả o , e u tu ị ejOLfb e liú t ô i n ỉtữ itạ , Uìêểt th ứ e q u ý h a u
t r iìiiỊi su ô t q u á t r ìn h tiả tit itủ n t h ú li ỉậ f t t a i trư đtup ĩt iii h o e ^Dưđết '3ÔỈL Q lê i

o ù tn ìítg , q u á t r ìn h ỉ/e/t lià ễtít U h é a /n â n .
& Ô Ỉ rXÌn e h ả n th a n h e/nn ổn t ê i lư in hè tô ỉý ạ iíí ĩíìề tỉt tỗ i ĩtủ ĩtỏ ítq
oiỀễt, g iú p , ĩtđ , ta o ĩt ìỉu lù ĩit ừ/tở tồ i tiri)ễi(f 3u ấ t n liữ viụ , íiíi/tt t lỉá íK Ị q u a .

'Tôà ễiêiy iiụ ầ ụ 2 5 títá n ạ . 5 tiủ ítt 2 0 0 7
S in h ú iỀ n
QlxỊẮíụỈM & U i Ư llỉtih ^7ãtn


CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG TÀI LIỆU
CA

Cetyl alcol

CMC

Carboxy methyl cellulose

DBP

Dibutyl phthalat

DĐVN III

Dược điển Việt Nam III

DEP

Diethyl phthalat

EC

Ethyl cellulose

GTN

Glyceryl trinitrat

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC

Hydroxy propyl methyl cellulose

NaCMC

Natri carboxy methyl cellulose

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

TBP

Tributhyl phthalat

TDKD

Tác dụng kéo dài

USP29

Dược điển Mỹ 29


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể ........................................................................................................ 1
PHẦN 1 - TỔNG Q UA N.....................................................................................2
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài.......................................................... 2
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD.................................................................2
1.1.2. UÍ1, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i......................................3
1.1.3. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất. 3
1.2. Pellet............................................................................................................6
1.2.1. Khái niệm............................................................................................. 6
1.2.2. uú điểm và hạn ch ế............................................................................. 6
1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet..........................................................6
1.3. Glyceryl trinitrat......................................................................................9
1.3.1. Công thức hóa học................................................................................9
1.3.2. Tính chất lý hóa....................................................................................9
1.3.3. Dược động h ọ c.....................................................................................9
1.3.4. Tác dụng dược lý................................................................................ 10
1.3.5. Chỉ định...............................................................................................10
1.3.6. Liều dùng............................................................................................10
1.3.7. Tác dụng không mong m uốn.............................................................11

1.3.8. Chống chỉ định....................................................................................11
1.3.9. Thận trọng........................................................................................... 11
1.3.10. Tương tác thuốc............................................................................. 12
1.3.11. Một số thuận lợi khi dùng glyceryl trinitrat TDKD đường uống 12
1.3.12. Một số dạng bào chế, và biệt dược của glyceryl trinatrat.......... 13
1.3.13. Một số nghiên cứu bào chế glyceryl trinitrat TDKD dạng uống 13


PHẦN II - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ.................................................16
2.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu..............................................16
2.1.1. Nguyên liệu........................................................................................16
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu.....................................................................16
2.2. Phương pháp thực nghiệm..................................................................... 17
2.2.1. Nội dung thực nghiệm....................................................................... 17
2.2.2. Phương pháp bào chế pellet...............................................................17
2.2.3. Phương pháp bao màng pellet để kiểm soát giải phóng..................18
2.2.4. Các phương pháp khảo sát đặc tính của pellet ............................... 19
2.3. Kết quả thực nghiệm.............................................................................. 22
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ
glyceryl trinitrat và diện tích p ic................................................................ 22
2.3.2. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên nang Nitrostad
retard 2,5 mg trên thị trường............................... .......................................23
2.3.3. Khảo sát một số công thức pellet glyceryl trinitrat.........................24
2.3.4. Nghiên cứu bào chế pellet glyceryl trinitrat TDKD.......................32
2.3.5. Khảo sát một số đặc tính của pellet glyceryl trinitrat TDKD...... 37
2.3.6. Đóng nang pellet................................................................................38
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT......................................................... .................... 39

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................. 40

ĐẶT VÂN ĐỂ
Những tiến bộ của khoa học kỹ thuật gần đây trong ngành dược đã làm
cho ngành bào chế thuốc phát triển một cách mạnh mẽ. Bên cạnh những dạng
thuốc qui ước, các dạng bào chế hiện đại như: thuốc giải phóng theo chương
trình, thuốc tác dụng kéo dài, thuốc tác dụng tại đích v.v...đang được nghiên
cứu nhiều.
ứng dụng của glyceryl trinitrat, khi mới phát minh ra, được sử làm thuốc
nổ cho mục đích quân sự. Sau đó, người ta đã phát hiện ra tác dụng giãn mạch,
điều trị các cơn đau thắt ngực và suy tim sung huyết của glyceryl trinitrat và
sử dụng nó để bào chế các dạng thuốc khác nhau. Trên thế giới, hiện có hàng
trăm chế phẩm glyceryl trinitrat dưới các dạng bào chế khác nhau như: miếng
dán, thuốc uống, thuốc mỡ, viên đặt dưới lưỡi, thuốc tiêm. Các chế phẩm ở
dạng tác dụng kéo dài của glyceryl trinitrat có thể giúp cho bệnh nhân phòng
ngừa các cơn đau thắt ngực, nâng cao hiệu quả điều trị đau thắt ngực - một
bệnh mạn tính và nguy hiểm đến tính mạng.
Hiện nay, các đơn vị sản xuất trong nước mới sản xuất được chế phẩm
tác dụng kéo dài glyceryl trinirat dưới dạng viên nén, dạng pellet hiện vẫn
phải nhập khẩu cho nhu cầu sử dụng trong nước.
Để góp phần nghiên cứu phát triển dạng thuốc điều trị bệnh tim mạch,
chúng tôi đã tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet glyceryl trinitrat tác
dụng kéo dài” với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức bào chê pellet glyceryl trinitrat bằng phương
pháp đùn tạo cầu
2. Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của thành phần màng bao đến tốc
độ giải phóng dược chất từ pellet glyceryl trinitrat TDKD
3. Bào chê viên nang glyceryl trinitrat TDKD 8h chứa pellet bào chê
được.

1

PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD [3]
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Dược điển Mỹ quy định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa
số lần dùng thuốc cho người bệnh so với thuốc quy ước.

Hình 1.1: Nồng độ dược chất trong máu từ các dạng thuốc TDKD
A Thuốc quy ước
B Dạng nhắc lại

c Dạng giải phóng có kiểm soát
D Dạng giải phóng kéo dài

MEC - Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC - Nồng độ tối thiểu gây độc
Thuốc TDKD có thể phân loại thành các dạng sau:
♦

Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release, ...)

♦

Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release)

♦

Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, time-release)

♦

Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release, side - speciíic release)

♦

Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release)

2


1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [3] [6] [7]

ưu điểm:
❖ Duy trì nồng độ dược chất ổn định trong máu ở phạm vi điều trị, hạn chế
sự dao động nồng độ thuốc trong máu.
❖ Giảm được số lần dùng thuốc, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ
thuốc, giúp cho người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn của thầy thuốc.
♦♦♦ Nâng cao sinh khả dụng của thuốc, tăng hiệu lực điều trị.
❖ Giảm tổng liều cho cả đợt điều trị, giảm sự tích lũy thuốc, kiểm soát được
tình trạng người bệnh, thích hợp cho điều trị bệnh mạn tính.
Mang lại hiệu quả kinh tế hơn.

Nhược điểm:
♦> Thuốc TDKD không loại trừ ra khỏi cơ thể được ngay khi có hiện tượng

ngộ độc thuốc hoặc không chịu thuốc.
❖ Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD.
Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
1.1.3. Một số hệ thuốc TDKD và cơ chế giải phóng dược chất [3] [6]
Dược chất được giải phóng kéo dài nhờ bốn cơ chế giải phóng chính:
1. Khuếch tán: cốt trơ khuyếch tán, màng bao khuyếch tán
2. Hòa tan: hệ cốt hòa tan, màng bao hòa tan
3. Ăn mòn: hệ cốt ăn mòn
4. Thẩm thấu: hệ thẩm thấu (bơm thẩm thấu)
a/ Hệ cốt
❖ Cốt hòa tan: Dược chất được phối hợp với một polyme thân nước (Alginat,
gôm adragant, gôm xanthan, dẫn xuất của cellulose: NaCMC, CMC, HPMC)
đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan từ từ trong
đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
❖ Cốt ăn mòn: Dược chất được phối hợp với sáp hay chất béo (alcol cetylic,
alcol cetostearylic, alocol stearyl, acid stearic, acid oleic, este của các acid

3


béo, dầu hydrogen hóa, Eudragit) đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau
khi uống, cốt sẽ hòa tan từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng
dược chất. Sự giải phóng dược chất của hệ cốt này phụ thuộc rất nhiều vào các
yếu tố ngoại môi như: pH, enzym,... của đường tiêu hóa.
• Cốt trơ khuyếch tán: Dược chất được phân tán vào một polyme không tan
trong đường tiêu hóa (EC, polyvinyl clorid, methyl acrylat, methyl
methacrylat), đóng vai trò như một khung mang dược chất. Sau khi uống
thuốc được giải phóng ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu
hóa, sau đó cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
• Cốt trao đổi ion: Là một dạng của cốt trơ không tan, trong đó dược chất ion

hóa được gắn với nhựa trao đổi ion. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng
khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.
b/ Hệ màng bao
• Màng bao hòa tan: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc
ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải
phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
• Màng bao khuếch tán: Dược chất được bao bởi một màng polyme không
tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ
giải phóng dược chất.
Thành phần màng bao gồm có:
- Nguyên liệu chính tạo màng là các polyme tan ít hoặc không tan trong nước
hoặc dùng hỗn hợp polyme tan và không tan trong nước như EC, EC kết
hợp với HPMC, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit, các polyme này được
bao dưới dạng hỗn dịch với nước hoặc dạng dung dịch với các dung môi
hữu cơ như cồn cao độ, hoặc hỗn hợp isopropanol/aceton.
- Các chất hóa dẻo: DEP, DBP, PEG, glycerin, propylen glycol, dầu thầu
dầu, acetylat monoglycerid làm tăng tính linh động và tính đàn hồi, độ mềm
dẻo của màng bao, chống nứt vỡ và tăng khả năng bám dính của màng bao

4


vào nhân bao. Các chất này còn có khả năng làm thay đổi tính thấm của
màng bao dẫn đến làm thay đổi độ tan và hệ số khuyếch tán.
- Các chất tạo kênh khuếch tán: là những chất tan được trong nước như PVP,
CMC, NaCl, bột đường v.v Các chất này sẽ tạo thành các vi mao quản, các
phân tử dược chất sẽ được khuy ếch tán qua đó.
- Các chất diện hoạt: tween, natri lauryl sulfat, làm tăng tính thấm của màng.
- Chất mầu: các chất mầu tự nhiên (P - caroten, carmin...), chất mầu vô cơ
(titan dioxyd, oxyd sắt, talc...), chất mầu hữu cơ.

Dược chất đem bao màng có thể là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể) các
hạt, pellet, viên nén. Hệ màng bao khuếch tán thường được bào chế bằng kỹ
thuật vi nang hoặc kỹ thuật bao film.
Dược chất giải phóng nhờ hệ màng bao khuyếch tán tuân theo định luật
Fick:

^ 2 = —S(C, -Cj)
dt

Trong đó:

e

Q: Lượng dược chất khuyếch tán qua màng trong thời gian t
D: Hệ số khuyếch tán dược chất qua màng
e: Bề dầy màng
S: Diện tích bề mặt khuyếch tán
C,: Nồng độ dược chất trong màng
C2: Nồng độ dược chất ngoài màng

Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra môi trường phụ thuộc vào:
bản chất của dược chất; bản chất của màng bao; diện tích bề mặt khuếch tán;
bề dày màng bao.
c/ Hệ thẩm thấu hay bơm thẩm thấu: viên chứa dược chất đượcbao bên
ngoài bởimột màng bán thấm có một lỗ nhỏ. Dược chất sẽ được giải phóng
qua lỗ nhỏ này nhờ sự chênh lệch áp lực thẩm thấu.

5

1.2. Pellet
1.2.1. Khái niệm [3]

Pellet được xem là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần hình
cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm được hình thành do quá
trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.
1.2.2. ưu điểm và hạn chế [3] [6]

Ưu điểm:
- Pellet làm tăng sinh khả dụng và tăng độ an toàn khi dùng thuốc.
- Pellet dễ phân bố đều trong đường tiêu hóa, làm giảm sự dao động về
tốc độ hấp thu thuốc, tránh đuợc hiện tượng dồn liều.
- Thuốc TDKD ở dạng pellet, dược chất được giải phóng từ từ trong
khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu, hạn chế được hiện
tượng bùng liều do sai sót về kỹ thuật.
- Pellet có độ trơn chảy tốt do đó dễ dàng đạt được độ đồng đều về khối
lượng, hàm lượng dược chất ở các dạng bào chế cuối cùng.
- Pellet dễ dàng bao màng để kiểm soát giải phóng, bào chế được các
dược chất có tương kỵ với nhau trên cùng một nang, một viên, tiết kiệm
được nguyên liệu.
Hạn chế:
- Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dùng.
- Độ đồng đều của sản phẩm phụ thuộc vào độ đổng đều của pellet.
- Pellet bắt buộc phải được đóng thành nang hoặc dập thành viên có kích
thước thích hợp trước khi đưa đến tay người tiêu dùng.
1.2.3. Các phương pháp bào chê pellet [3] [7] [11] [15]
Các phương pháp bào chế pellet thường được sử dụng là:
• Phương pháp đùn - tạo cầu
• Phương pháp bổi dần
• Phương pháp phun sấy

• Phương pháp phun đông tụ

6


Trong đó phương pháp đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng
rãi nhất trong công nghiệp sản xuất thuốc nhờ ưu điểm lớn về hiệu suất và
chất lượng pellet. Quá trình tạo pellet gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau, được mô
tả theo sơ đồ sau (hình 1.2):

Hình 1.2: Quy trình bào chế pellet theo phương pháp đùn - tạo cầu.
Một số yếu tố ảnh hưởng quá trình tạo thành pellet:
- Độ ẩm của khối bột: đây là một trong các yếu tố quan trọng ảnh hưởng
đến sự thành công của quá trình đùn và vo. Quá trình đùn yêu cầu phải đủ
dẻo để có thể hình thành sợi đùn nhưng nếu quá dẻo sẽ khiến bột bị dính
lại với nhau trong quá trình nén ép và vo. Độ ẩm của khối bột nằm trong
một khoảng nhất định tùy thuộc vào từng công thức.

7


- Thòi gian ủ: là khoảng thời gian cần thiết để phân bố dung môi cân bằng
trong toàn bộ khối ẩm. Thời gian ủ dài hay ngắn tùy thuộc vào dung môi
pha tá dược dính.
- Tá dược tạo cầu và tỷ lệ tá dược tạo cầu: tùy thuộc vào thành phần trong
công thức, yêu cầu về tốc độ giải phóng mà tỷ lệ tá dược tạo cầu khác
nhau. Tá dược tạo cầu được nghiên cứu sử dụng nhiều nhất là Avicel, tỷ lệ
của nó có trong công thức có thể thay đổi từ 90% đến 0%. Trong đó các
loại Avicel khác nhau cũng ảnh hưởng đến khả năng đùn và tạo cầu (một
số loại như: Avicel RC59®, Avicel CL611®, Avicel PH101®, Avicel

PH I02®). Ngoài ra, có thể sử dụng các tá dược tạo cầu khác như:
polyethylen oxyd (PEO), glyceryl monostearat thay thế Avicel trong nhiều
trường hợp không sử dụng được Avicel do tương kỵ với dược chất
- Nhiệt sinh ra trong quá trình nhào trộn, đùn, và vo: quá trình tiến hành
các công đoạn này đều sinh ra ma sát làm sinh ra nhiệt. Nhiệt này có thể
ảnh hưởng đến dược chất (đối với dược chất không bền với nhiệt), độ ẩm
của khối bột (do sự bay hơi của pha lỏng: nước, cồn...), chất lượng đùn (sợi
đùn sẽ không được đồng đều trong cùng một lô, mẻ). Có thể khắc phục
bằng cách sử dụng thêm tá dược trơn hoặc sử dụng thiết bị có lớp vỏ bọc có
thể làm nguội.
- Nhiệt dùng trong quá trình sấy pellet: nhiệt ở giai đoạn sấy có thể ảnh
hưởng đến kích thước, độ nhám bề mặt, độ xốp của pellet. Khi sấy ở nhiệt
độ khác nhau cho thấy nhiệt độ sấy pellet cao thì pellet bị co lại nhiều hơn
ở nhiệt độ thấp.
- Tốc độ đùn: ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất của quá trình tạo pellet, và
chất lượng pellet. Nếu tốc độ đùn quá cao khiến cho sợi đùn có bề mặt thô
ráp, khả năng kết dính của các tiểu phân yếu, kết quả sinh ra nhiều bột mịn
trong quá trình tạo cầu, các pellet tạo ra có kích thước rất khác nhau.
- Tốc độ tạo cầu: ảnh hưởng đến kích thước, độ cứng, tỷ trọng, cấu trúc bề
mặt của pellet. Khi tốc độ tạo cầu tăng thì số lượng các tiểu phân lớn sẽ
tăng và số lượng các tiểu phân mịn sẽ giảm.

8


- Thời gian tạo cầu: thời gian tạo cầu càng dài thì pellet càng chắc, kích
thước đồng nhất hơn, tỷ trọng lớn hơn và có hình dạng cầu hoàn chỉnh hơn.
Nhưng thời gian này cũng không được quá lâu vì có thể sinh ra nhiều bột
trong quá trình vo.

1.3. Glyceryl trinitrat [5] [8] [17] [19]
1.3.1. Công thức hóa học

Côns thức cấu tao:

H -C -O -N O ,
ĩ

.

I

H Ỏ -O -N O ,
ĩ _
_
h 2ố - o - n o 2
Công thức phân tử: C3H5N30 9
Khối lượng phân tử: 227,09
Tên khoa học: 1, 2, 3 - propanetriol trinitrat.
1.3.2. Tính chất lý hóa
Dạng nguyên chất ở nhiệt độ thường là một chất ở thể lỏng dầu không
màu hoặc có mầu vàng nhạt, vị hơi ngọt, phát nổ nhanh khi bị làm nóng hoặc
va chạm mạnh, bắt đầu bị phân hủy ở nhiệt độ 50 - 60°c, bay hơi đáng kể ở
100°c, tách nitro dạng hơi vàng ở 135°c, nổ ở 218°c.
Khối lượng riêng: 1,60 g/cm3
Độ tan: glyceryl trinitrat không tan trong nước, nhưng tan được trong
aceton, ether, benzen, cloroform.
Trước đây GTN được bảo quản trong cồn cao độ nhưng vẫn không tránh
khỏi va chạm gây cháy nổ, sự phân hủy thuốc, sự bay hơi nên GTN được bảo
quản trong lactose, dextrose, manitol với nồng độ thường từ 1% đến 20% [19]

1.3.3. Dược động học
Glyceryl trinitrat ít có hiệu lực khi uống do bị phân hủy ở dạ dày và bị
giáng hóa mạnh khi qua gan. Khi ngậm dưới lưỡi, thuốc được hấp thu nhanh

9


chóng và hoàn toàn, các chuyển hóa của thuốc trong huyết tương và trong
hồng cầu không nhiều nên cho phép thuốc vào được trong các tế bào cơ trơn
thành mạch và làm giãn mạch.
Thuốc bắt đầu có trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2
phút, thời gian bán hủy huyết tương là 3 - 4 phút. Như vậy, tác dụng của
glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5 - 2 phút, kéo dài 30 phút.
Chất chuyển hóa glyceryl dinitrat có tác dụng giãn mạch kém hơn 10 lần
chất mẹ.
1.3.4. Tác dụng dược lý
- Glyceryl trinitrat là một nitrat hữu cơ, có tác dụng điều chỉnh mất cân
bằng giữa lượng máu và oxy đến tim bằng cách giãn động mạch và tĩnh
mạch. Giãn tĩnh mạch làm cho ứ đọng máu ở ngoại vi và trong các phủ
tạng, giảm lượng máu về tim (giảm tiền gánh) kết quả là làm giảm áp lực
trong các buồng tim. Giãn nhẹ các tiểu động mạch làm giảm sức cản
thành mạch mà tim phải bơm đến (giảm hậu gánh). Vì vậy tim sẽ làm
việc ít hơn và nhu cầu về máu và oxy của tim giảm. Glyceryl trinitrat là
một thuốc giãn mạch điều trị đau thắt ngực, suy tim.
- Liều cao làm giảm huyết áp, nhất là huyết áp tâm thu.
- Các nitrat còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.
1.3.5. Chỉ định
- Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực,
- Điều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác),
- Gần đây còn được chỉ định trong nhồi máu cơ tim.

1.3.6. Liều dùng
Điều trị cắt cơn đau thắt ngực:
- Viên nén tác dụng nhanh: 0,5 mg ; 0,75 mg. Đặt viên dưới lưỡi, cứ sau 5
phút lại ngậm một viên cho đến hết cơn đau, tối đa không quá 3 lần.
- Dạng khí dung xịt dưới lưỡi: mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1 - 2 lần.

10


Phòng cơn đau thắt ngực:
- Thuốc giải phóng chậm: 2,5; 6,5 mg; 2 viên/ngày, uống sau bữa ăn
1- 2h.
- Miếng dán ở da ngực trái 5 - 1 0 mg.
- Thuốc mỡ 2% bôi ở da vùng ngực, đùi hoặc lưng.
Điều trị suy tim sung huyết (được dùng phối hợp với các thuốc khác):
- Phù phổi cấp tính: dùng viên ngậm dưới lưỡi hoặc thuốc xịt tác dụng
nhanh.
- Suy tim mạn tính: dùng thuốc giải phóng chậm liều 2,5 - 6,5 mg,
2 viên/ngày.
1.3.7. Tác dụng không mong muốn
- Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt.
- Giãn các mạch trong mắt gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp.
- Giãn các mạch trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đầu.
- Hạ huyết áp thế đứng.
- Có thể nổi ban, viêm da tróc vẩy, rối loạn tiêu hóa.
- Nồng độ cao trong máu có thể gây Met-Hb huyết.
1.3.8. Chống chỉ định
- Huyết áp thấp, trụy tim mạch.
- Tăng áp lực nội sọ do chấn thương đầu hoặc xuất huyết não.
- Nhồi máu cơ tim thất phải.

- Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.
- Viêm màng ngoài tim co thắt.
- Dị ứng với các nitrat hữu cơ.
- Glocom góc đóng.
1.3.9. Thận trọng
- Khi dùng thuốc phải tăng liều từ từ để tránh nguy cơ hạ huyết áp thế
đứng và đau đầu.
- Khi dùng liều cao không nên dừng thuốc đột ngột.

11


- Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân sưy gan, suy thận nặng, cường tuyến
giáp, suy dinh dưỡng. Phải bỏ miếng thuốc dán trước khi đánh sốc điện
tim.
1.3.10. Tương tác thuốc
Dùng đồng thời glyceryl trinitrat với các thuốc điều trị cao huyết áp, các
thuốc chống trầm cảm, quinidin, procainamid, các benzodiazepin có thể gây
hạ huyết áp quá mức.
Thận trọng khi dùng glyceryl trintrat cho những người uống rượu. Các
alcaloid cựu loã mạch có thể đối kháng tác dụng giãn mạch của glyceryl
trinitrat và có thể gây cơn đau thắt ngực.
1.3.11. Một số thuận lợi khi dùng glyceryl trinitrat TDKD đường uống
Các dạng kéo dài của GTN kéo dài gồm có: Dạng thuốc uống kéo dài,
dạng viên ngậm kéo dài, dạng thuốc mỡ, dạng thuốc dán ngoài da.
Đối với dạng thuốc uống, GTN hấp thu tốt qua dịch tiêu hóa, nhưng do
trước đây người ta cho rằng GTN bị chuyển hóa qua gan làm mất tác dụng của
thuốc nên ít được sử dụng ở dạng này mà chủ yếu là dạng ngậm dưới lưỡi,
miếng dán qua da. Nhưng những nghiên cứu sau này đã chứng minh được
rằng vẫn có một lượng thuốc sau khi qua gan vào được huyết tương và gây ra

tác dụng mong muốn nếu uống với liều nhất định. Các nghiên cứu về GTN tác
dụng kéo dài khi dùng cho đường uống cho thấy nó có các tác dụng dược lý
như [20]:
- Giảm tỷ lệ xuất hiện các cơn đau thắt ngực, làm kéo dài khoảng thời gian
xuất hiện giữa các cơn đau.
- Giảm áp lực làm đầy thất trái, huyết áp tĩnh mạch trung tâm và luôn giữ
duy trì ở mức thấp hơn đường cơ sở, nhưng lại không làm thay đổi các
chỉ số khác của tim, huyết áp, tốc độ tim ngay cả trong khi hoạt động hay
nghỉ ngơi.
- Giảm các triệu chứng của suy tim xung huyết.

12


1.3.12. Một sô dạng bào chế, và biệt dược của glyceryl trinatrat
DẠNG
THUOC
Viên nén
TDKD đường
uống
Viên nang
TDKD đường
uống

CHE PHAM
- Aldonine
- Nitromint

- Lenitral
- Nitro Mack Retard

- Nitrosan
- Venitrate
- Domitral
- Nitrostad Retard
Miếng dán qua - Transderm - nitro
da
- Nitroderm TTS
- Nitro - dur

Thuốc mỡ
Thuốc tiêm
Dạng xịt dưới
lưỡi
Viên ngậm
dưới lưỡi

HÀM LƯỢNG
GTN
2,6 mg
2,6 mg

HÃNG SẢN
XUẤT
SPM (VN)
Egis (Hungary)

2.5 mg
2.5 mg
2.5 mg
10 mg

2.5 mg
2.5 mg
5 mg; 10mg/24h
5 mg; 10mg/24h
40 mg; 60mg

Tedis (Pháp)
Zuellig
S.R.S. (Ấn Độ)
DP TW 1 (VN)
Domesco (VN)
M.S.T. (VN)
Novartis (Mỹ)
Novartis (Mỹ)
Schering - Plough
(Mỹ)
Mỹ
Tedis (Pháp)
Tedis (Pháp)
Horizonpharm
(Mỹ)
Mỹ

- Nitrol
- Lenitral percutané
- Lenitral Inj
- Nitrolingual

2%
2%

3 mg; 15mg
0,4 mg/lần phun

- Nitroglerine

0,5 mg

1.3.13. Một số nghiên cứu về bào chế glyceryl trinitrat TDKD dạng uống
Trong các nghiên cứu về khả năng kéo dài giải phóng của HPMC, Schor,
Joseph M.; Nigalaye, Ashok; Gaylord, Norman G. [21] đã tiến hành với nhiều
dược chất trong đó có dược chất GTN. Với công thức viên gồm có GTN trong
lactose, tá dược trơn stearic acid, Cab -

o - Sil, Syloid và tá dược kéo dài giải

phóng HPMC (dạng Methocel K4M) tỷ lệ 24% và 11%. Tiến hành đánh giá
tốc độ giải phóng thu đuợc kết quả: với tỷ lệ 11%, viên kéo dài được 5h ( giải
phóng 85%) nhưng khi tăng tỷ lệ HPMC lên 24% thì viên kéo dài được đến
8h. HPMC có thể kiểm soát được sự giải phóng của GTN.

13


Trong công thức viên nén Aldonine TDKD của công ty SPM. Với việc
sử dụng Colloidial silic (hỗn hợp gồm có 80 phần vinyl acetat; 19 phần PVP;
0,8 phần natri laurylsulíat và 0,2 phần colloidal Silicon) phối hợp với PVPK30, PEG 6000 bằng phương pháp xát hạt ướt đã tạo ra viên nén GTN tác
dụng kéo dài, giúp duy trì sự giải phóng của GTN được 8 giờ.
Tá dược carbopol có khả năng trương phồng trong nước tạo gel, được
dùng để kiểm soát giải phóng cho nhiều dược chất. Trong nghiên cứu của
Trịnh Thị Linh [8] đã cho kết quả: sử dụng carbopol làm kéo dài khả năng giải

phóng của GTN tuy nhiên chỉ kéo dài được khoảng 60 phút. Nhưng khi kết
hợp với PVP - K30 làm kéo dài thời gian giải phóng của GTN lên đến 4 giờ.
Thay PVP - K30 bằng PVP - K90, thời gian giải phóng của GTN kéo dài tới 8
giờ. Tốc độ giải phóng của GTN có thể được kéo dài bằng hỗn hợp Carbopol
và PVP - K90.
Với mục đích kéo dài hơn nữa sự giải phóng của GTN không chỉ dừng lại
ở 8h mà tới 24h (bệnh nhân chỉ cần dùng một lần trong ngày) trong khi đó lại
không gây ra sự dung nạp của thuốc, Paradissis, George N.; Garegnani, James
A.; Whaley, Roy s. [19] đã sử dụng phương pháp bao nhiều lớp để kiểm soát
sự giải phóng của dược chất. GTN trong lactose được trộn với

Si02 và được

phủ lên trên bề mặt hạt đường nhờ chất dính PVP/ isopropanol và sau đó làm
cho bay hơi dung môi. Lớp bao tiếp theo được phủ một lớp bột talc lên các hạt
này nhờ chất dính PVP/isopropanol, tiến hành làm bay hơi dung môi ở nhiệt
độ 80°c. Lớp thứ 3 của màng kiểm soát, được bao tiếp bằng hỗn dịch EC và
bột sorbitol trong dung môi hữu cơ thích hợp. Đánh giá tốc độ hòa tan trong
môi trường pH = 4,5 kết quả sau 12h mới có 20% dược chất giải phóng và tới
24h đạt 71% giải phóng.
Trong một nghiên cứu GTN giải phóng kéo dài dùng đường uống, Keith,
Alec D.[16] sử dụng hệ màng bao khuyếch tán để bao viên GTN, giúp kéo
dài sự giải phóng dược chất được 12 giờ. Polyme được sử dụng để tạo ra hàng

14


rào trương nở kiểm soát giải phóng là hỗn hợp gồm polyvinyl alcohol và
PEG.Viên được sử dụng để bao ở đây thành phần gồm có: GTN nồng độ 10%
trong lactose; magnesi stearat; sucrose và methocel. Khối lượng màng bao

chiếm khoảng 7,4% khối lượng viên. Trong nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thích
hợp nhất của polyvinyl alcohol/ PEG là 9:1. Với tỷ lệ mày thì sự ăn mòn của
lớp hàng rào trương nở là ít nhất, giúp không làm mất đi cấu trúc ban đầu của
viên, đạt sự kiểm soát giải phóng dược chất được tốt.

15


PHẦN II - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu
Nguyên liệu và tá dược dùng trong nghiên cứu được liệt kê trong bảng 2.1
Bảng 2.1: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu
Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn chất lượng

Glyceryl trinitrat 2% trong
Lactose

Thụy sĩ

USP 29

Ethyl cellulose 10 cps

Trung Quốc

ƯSP 29

Cetyl alcol

Trung Quốc

ƯSP 29

Avicel PH 101

Trung Quốc

USP 29

Tributyl phtalat

Trung Quốc

DĐVN III

Methanol

Trung Quốc

ƯSP 29

Ethanol 96°

Việt Nam

DĐVN III

Nitrostad rerard 2,5 mg

Việt Nam

TC nhà sản xuất

2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
Máy đùn/ tạo cầu (QZJ - 350 Trung Quốc).
Máy trắc nghiệm hòa tan ERWEKA (Đức).
Cân phân tích Mettle Toledo AB 204S.
Máy HPLC Shimadzu SPD - M10 Avp với detecto ƯV (Nhật).
-

Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức).
Máy đo thể tích biểu kiến của hạt ERWEKA SVM (Đức).
Máy đo tốc độ chảy của hạt ERWEKA GWF (Đức).
Bình hút ẩm, cân xác định độ ẩm nhanh.
Bộ rây phân tích kích thước hạt ERWEKA (Đức).
Máy thiết bị tầng sôi Diosna (Đức).

16


2.2. Phương pháp thực nghiệm
2.2.1. Nội dung thực nghiệm
> Khảo sát đồ thị giải phóng invitro của viên nang chứa pellet Nitrostad
retard 2,5mg (công ty M.S.T), dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu
trong quá trình nghiên cứu.

> Khảo sát tỷ lệ thành phần trong công thức bào chế pellet glyceryl trinitrat
và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet glyceryl trinitrat.
>

Khảo sát tỷ lệ thành phần màng bao ảnh hưởng đến sự giải phóng dược
chất từ pellet glyceryl trinitrat TDKD. Đánh giá một số chỉ tiêu chất
lượng của pellet glyceryl trinitrat TDKD.

> Đóng nang pellet.
2.2.2. Phương pháp bào chế pellet
Pellet glyceryl trinitrat được bào chế bằng phương pháp đùn - tạo cầu.
Quá trình tiến hành bao gồm các bước:
Glyceryl trinitrat 2% trong lactose và Avicel PH101 được rây qua rây
180 |j.m rồi trộn đều thành hỗn hợp bột kép (A).
Pha EC trong một lượng cồn 80° thích hợp để làm tá dược dính. Nếu
công thức có thêm cetyl alcol thì đun chảy cetyl alcol rồi phối hợp vào
dung dịch EC (B).
Cho từ từ dung dịch (B) vào hỗn hợp bột kép (A) ở trên để làm ẩm khối
bột, nhào kỹ, có thể dùng thêm cồn 80° để làm ẩm đến độ ẩm thích hợp.
ủ khối bột trong thời gian khoảng 30 phút, sau đó cho vào máy đùn tạo cầu để tạo pellet.
Để pellet bay hơi cồn tự nhiên và làm khô trong bình hút ẩm ở nhiệt độ
dưới 30°c trong 24h.


Pellet sau khi làm khô được đem đi rây lấy phân đoạn có kích thước từ
0,5 mm đến 1 mm.
Thông số thiết bị:
Tốc độ đùn: 50 vòng/ phút.
Cỡ mắt đùn: 0,8 mm.
Tốc độ vo tạo cầu: 400 vòng/ phút.

Thời gian vo tạo cầu: 1 phút.
Hiệu suất bào chếpellet (H):
H = — x 100%
M

m: khối lượng pellet thu được có kích thước từ 0,5 mm - 1,0 mm
M : khối lượng nguyên liệu ban đầu ( trừ tá dược dính lỏng)
2.2.3. Phương pháp bao màng pellet để kiểm soát giải phóng
Pellet glyceryl trinitrat đã bào chế, được đem bao màng mỏng để kiểm
soát sự giải phóng của dược chất. Quá trình bao màng được thực hiện trên máy
bao phim tầng sôi kiểu Wurster (máy bao tầng sôi Diosna).
a! Pha chế dịch bao:
- Hòa tan EC trong cồn 96°.
- Phối hợp TBP và các thành phần khác vào dung dịch EC, lọc qua lưới
0,180 mm, khuấy liên tục trong quá trình bao.
bỉ Các thông sô'thiết bị bao:
Nhiệt độ khí vào: 50°c.

- Nhiệt độ khí ra: 30°c.
- Đường kính vòi phun: lmm.
- Tốc độ phun: 8 ml/phút.
- Áp suất khí nén: 1,5 Bar.
c/ Quy trình bao gồm các bước sau:
- Chuẩn bị dịch bao.
- Cho pellet vào thiết bị bao, đặt các thông số cho máy, cho chạy máy
khoảng 5 phút.

18

- Phun dịch bao.
- Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục thổi gió làm khô pellet đến khi nhiệt
độ khí ra tăng lên trên 40°c.
2.2.4.Các phương pháp khảo sát đặc tính của pellet [3][6][7]

2.2.4.1. Độ trơn chảy
Máy đo tốc độ chảy: Erweka GWF
Cách tiến hành: Cho mẫu pellet chảy qua phễu có đường kính lỗ phễu
12 mm. Tốc độ chảy được tính theo công thức:
v = t g VỊ/

V: Tốc độ chảy (g/s)
\ự: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng pellet
chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian).

2.2.4.2. Khôi lượng riêng biểu kiến
Theo phương pháp gõ đến thể tích không đổi, sử dụng máy đo thể tích
biểu kiến Erweka SVM.
Tiến hành: Cân chính xác khối lượng pellet m(g) = 10 g, cho vào một
ống đong 10 ml, đặt lên máy đo thể tích biểu kiến, để máy rung trong thời
gian t = 10 phút, sau đó đọc thể tích V (ml).
Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức:
d = míV ịglml)
Trong đó: d: Khôi lượng riêng biểu kiến
m: Khối lượng pellet ịgam)
v: Thể tích biểu kiến của pellet (mỉ)

2.2.4.3. Xác định độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao)
Máy thử độ mài mòn: Erweka TA 10
Cách tiến hành: Rây pellet qua rây 315 |Lim, cân chính xác khoảng a gam

pellet đã rây (a = 5 g). Cho mẫu pellet vào trống quay, quay 100 vòng trong 4

19


phút. Rây lại các mẫu qua rây 315 |0,m. Cân lại mẫu sau khi rây được b gam.
Độ mài mòn (%) được tính theo công thức:
X (%) =

a

X

100

2.2.4A. Xác định độ ẩm
Sử dụng phương pháp sấy đến khối lượng không đổi trên cân xác định độ
ẩm nhanh Sartorius MA 30 (Đức).
Thông số đặt như sau:
- Lượng mẫu: khoảng 1 gam.
- Nhiệt độ sấy: 120°c.

- Thời gian sấy: 5 phút.

2.2.4.5.

Phương pháp định lượng glyceryl trỉnitrat

♦♦♦ Định lượng glycerin trinitrat trong pellet
Glyceryl trinitrat được định lượng theo phương pháp HPLC [14][18][22]

Hệ thống sắc ký và điều kiện sắc ký:
Pha động

methanol-nước (50:50).

Pha tĩnh

Alltech C18 (250

Detector

uv 220 nm

Tốc độ dòng

1,2 ml/phút

Thể tích tiêm

20 ịiL

Nhiệt độ cột

27°c

Thời gian lưu

khoảng 6 phút

X

4,6 mm; 5Ịam).

Chuẩn bị các dung dịch:
Dung dịch đối chiếu: Cân chính xác một lượng chất đối chiếu tương ứng
với khoảng 1,25 mg GTN, cho vào bình định mức lOOml. Thêm khoảng 70ml
pha động, siêu âm 2 phút. Thêm pha động tới vạch, lọc qua màng lọc 0,45|im.

20