Nghiên cứu bào chế pellet kali clorid tác dụng kéo dài

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

PRUM SROY
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET KALI CLORID
TÁC DỤNG KÉO DÀI
■

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

Dược s ĩ

NẢM 20^ 2007)

Ngưòi hưỏng dẫn : TS. NGUYỄN thanh hải
THS.LÊ THỊ THU HOÀ
Nơi thực hiện:

BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC
PHÒNG GMP
TRƯÒNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

HÀ N Ộ I-2 0 0 7
a —

.........

'■

rftj


LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin bày tỏ lời cảm ơn chân
thành tới các thầy cô:
TS : Nguyễn Thanh Hải
ThS. Lê Thị Thu Hòa
đã tận tình hướng dẫn khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn tới các thầy cô giáo đã tận tính dạy bảo, tới
các bạn đã giúp đỡ em trong những năm học tập tại trường trong thời gian qua.

Hà Nội,ngày

tháng

năm 2007

Sinh viên

PRUM SROY


MỤC LỰC
ĐẶT VẨN ĐỂ......................................................................................................1
PHẦN 1: TỔNG QUAN..................................................................................... 2
1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo d à i........................................................ 2
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD).................................. 2
1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài........................................3

1.1.3. Cấu tạo của hệ tác dụng kéo dài và cơchế giải phóng dược chất.... 4
1.2. Kỹ thuật bào chế pellet .............................................................................. 9
1.2.1. Khái niệm................................................................... .......................... 9
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet....................................................................9
1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet...................................................... 10
1.2.4. Đánh giá chất lượng pellet...............................................................12
1.3. Bao màng pellet ......................................................................................12
1.4. Tổng quan về Kali clorid ..........................................................................14
1.4.1. Công thức............................................................................................ 14
1.4.2. Tính chất lý hóa................................................................................... 14
1.4.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng.................................................14
1.4.4. Dược động h ọ c .................................................................................... 14
1.4.5. Chỉ định................................................................................................15
14.6. Chống chỉ định.....................................................................................15
1.4.7. Thận trọng.................................................................. ......................... 15
1.4.8. Tác dụng không mong m uốn..............................................................15
1.4.9. Liều dùng............................................................................................. 15
1.5. Một số công trình nghiên cứu về KC1 TDKD..........................................15
1.5.1. Công trình nghiên cứu trong nước...................................................... 15
1.5.2. Công trình nghiên cứu ngoài nước.................................................. 16


PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ................................................... 17
2.1. Nguyên liệu, phương pháp nghiên cứu.................................................... 17
2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu............................................17
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................... 18
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x ét.............................................................21
2.2.1. Xây dựng cong thức bào chế pellet KC1...........................................21
2.2.3. Khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 chưa bao...........................25
2.2.4. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet KC1 đã được

bao m àng....................................................................................................... 27
2.3. Bàn luận...... ...............................................................................................35
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT.............................................................36
1. Nghiên cứu bào chế pellet KC1....................................................................36
2. Nghiên cứu bào chế pellet KC1 TDKD....................................................... 36
3. Đề xuất:........................................................................................................37


ĐẶT VẤN ĐỂ
Trong nhiều năm trở lại đây, việc đưa một thuốc mới ra thị trường ngày
càng gặp nhiều khó khăn và tốn kém. Chỉ có ở những công ty lớn hoặc các
chương trình nghiên cứu do nhà nước đầu tư mới có đủ kinh phí để nghiên cứu
các dược chất mới. Vì vậy các nhà sản xuất tập trung đầu tư khai thác lĩnh vực
bào chế nhằm nâng cao chất lượng dạng thuốc và đưa các chế phẩm bào chế
mới từ các dược chất gốc. Với sự tác động tích cực của sinh dược học trên cơ
sở cải tiến, nâng cao chất lượng các dạng thuốc quy ước, nhiều thế hệ các
dạng thuốc mới đã đưa ra thị trường. Thuốc tác dụng kéo dài ra đời được coi là
dạng thuốc thứ 2 sau các dạng thuốc quy ước nhằm khắc phục những nhược
điểm của thuốc quy ước.
KC1 là thuốc được dùng để phòng giảm kali máu ở những người đặc
biệt có nguy cơ giảm kali máu và cũng là loại thuốc dùng điều trị bệnh giảm
kali máu.
KC1 là loại thuốc có tác dụng nhanh do nó có khả năng hấp thu tốt qua
đường tiêu hóa nhưng lại có thời gian bán thải rất ngắn nên bào chế ra dạng
thuốc KC1 TDKD là rất phù hợp với thực tế nhằm kéo dài thời gian tác dụng
của thuốc. Vì vậy chúng tôi sẽ thực hiện đề tài” Nghiên cứu kỹ thuật bào chế
pellet Kali chloride TDKD” với mục tiêu như sau:
1. Bào chê pellet KC1 dạng cốt.
2.Bao pellet KC1 dạng cốt bằng màng bao EC để kiểm soát giải phóng
dược chất.

1


PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài [1], [2], [18]
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD)
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo
dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng
độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục
đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm
tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.

Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ dạng thuốc kéo dài.
A- Thuốc quy ước, B- Thuốc TDKD.
Theo các tài liệu chính thống có thể chia ra thuốc TDKD như sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged -release):
chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời
gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled -release ): là thuốc TDKD
những ở mức cao hơn, “ kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng
định trong máu trong vùng điều trị.

2


- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed -release): như
thuốc giải phóng có kiểm soát những tốc độ giải phóng dược chất được kiểm
soát chặt hơn theo chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại ( repeat -release ): là những chế phẩm chứa

những liệu dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng
không hằng định (ví dụ: dạng viên trong viên)
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted- release ): là chế phẩm TDKD giải
phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược
chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu qủa điều trị,
tránh ảnh hưởng đến cơ quan không bị bệnh khác.

Hình 2: Đồ thị hấp thu dược chất từ các dạng thuốc TDKD
A.Thuốc quy ước
C- Dạng giải phóng có kiểm soát
B- Dạng nhắc lại
D- Dạng giải phóng kéo dài
1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
Ưu điểm :
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Gỉảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy nửa đêm uống thuốc...
- Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu
đều đặn, triệt để hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cả đợt điều trị.

3


Nhược điểm:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không
chịu thuốc thì không thải trừ hết ngay thuốc khỏi cơ thể được .
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Chỉ có một số ít dược chất được bào chế dạng TDKD.

1.1.3. Cấu tạo của hệ tác dụng kéo dài và cơ chê giải phóng dược chất
L I .3.1. Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán
a. Hệ màng bao khuếch tán:
Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan
trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò hàng rào khuếch tán có kiểm soát tốc độ giải
phóng dược chất (Hình3).

Hình 3: Mô hình hệ màng bao khuếch tán “bình chứa”
Quá trình giải phóng dược chất của hệ này xảy ra theo 3 giai đoạn :
- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và
trương nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm
môi trường của màng.
- Hòa tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài. Trước khi khuếch tán
được ra môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bão hòa trong
màng. Với hệ đã bảo quản lâu, dược chất đã được khuếch tán vào màng trong
thời gian bảo quản .

4


Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick :
^ = - S ( C , - C 2)
dt e
Trong đó:
Q: là dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t.
D: là hệ số khuếch tán của dược c h ấ t.
e: là bề dày màng.
S: là diện tích bề mặt khuếch tán.
c , : là nồng độ dược chất trong màng.

C 2: là nồng độ dược chất ngoài màng.
Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số
khuếch tán (HSKT) của dược chất trong màng, tức là phụ thuộc :
- Bản chất của dược chất như: kích thước phân tử, ái lực của dược chất
với màng, độ hoà tan của dược ch ất.
- Bản chất của màng: Bản chất của polymedùng

để bao màng quyết

định tốcđộ giải phóng dược chất. Ngoài các chất phụ của màng như chất làm
dẻo, chất làm tăng độ thấm, chất thân nước ...
-

Đồng thời, tốc độ giải phóng dược chất còn phụ thuộc vào bề dày và

diện tích bề mặt khuếch tán của màng như phương trình đã biểu thị.
ưu điểm :
• Dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc 0
để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị.
• Tốc độ giải phóng dược chất có thể thay đổi tùy theo từng trường hợp
bằng cách thay đổi thành phần và độ dày của màng.
Nhược điểm :
• Dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao.
• Các dược chất có tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, các dược chất có
phân tử lượng lớn, dược chất ít tan, không nên bào chế theo dạng này.

5


Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang và bao film.

Dược chất đã được bào chế dưới dạng màng khuếch tán: Theophylin,
Indomethacin, Nitroglycerin, Papaverin Hydrochlorid, Aspirin...
b. Hệ cốt trơ khuếch tán:
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt xốp, không
tan trong đường tiêu hóa đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi
uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa
và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài (hình 4).

Thời điểm t

Polyme đã giải phóng hết
dược chất
Thời điểm t
Thời điểm ban đầu______
Hình 4: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán

Dược chất thường phân tán trong cốt dưới dạng bột mịn. Quá trình giải
phóng xảy ra như sau:
- Cốt thấm môi trường khuếch tán.
- Hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.
- Dung môi (dịch tiêu hóa) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống
vi mao quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lóp dược chất nằm sâu trong cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa.
- Cốt đã giải phóng hết dược chất được thải ra khỏi đường tiêu hóa.

6


,

Như vậy tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hai yếu
tố: khả năng thấm dung môi của hệ và tốc độ khuếch tán dung dịch dược
chất ra khỏi hệ.
Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện
tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả theo phương trình:

M=[CsDm(2Cỡ -c, )tp
Trong đó:

M : là lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích.
Cs : là lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích của c ố t.
C0: là nồng độ bão hòa của dược chất.
D m: là HSKT của dược chất trong cốt.

Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố Dm, Cs, Co không thay đổi do đó
phương trình trên có thể viết dưới dạng:
M=K.t> (K là HSKT của hệ)
Ưu điểm :
• Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác, quá trình giải
phóng dược chất ít ảnh hưởng bởi yếu tố ngoại môi.
• Có khả năng áp dụng cho các dược chất có phân tử lượng lớn.
Nhược điểm :
• Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0.
• Không giải phóng dược chất hết hoàn toàn.
Một số dược chất đã bào chế dưới dạng cốt khuếch tán: Theophylin,
Diaphylin, Amphetamin, sắt sulíat, Procainnamid, ...
1.1.32. Thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan
a.Màng bao hòa tan :
Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn
dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng

7


dược chất ra khỏi dạng thuốc.
Các dược chất đã bào chế dưới dạng màng bao hòa tan TDKD :
Amphetamin sulíat, Clopromazine hydroclorid, Indomethacin...
b.

Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn :

Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc
với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt
sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng.
1.1.3.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò
chất mang thuốc.
Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi
uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có
trong dịch tiêu hóa.
Nhựa(+) - T h u ố c + X*'* —►Nhựa (+) - x^_) + Thuốc

hoặc

Nhựa*-) - Thuốc(+) + Y (+) -> Nhựa(-}- Y (+) + Thuốc(+)
Như vậy, sự giải phóng của thuốc tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong
dịch tiêu hóa.
Ưu điểm :
Tăng độ ổn định vủa các dược chất dễ bị thủy phân hoặc phân hủy bởi
men vì thuốc đã được gắn vào nhựa, người ta cũng che dấu mùi vị khó chịu

của thuốc.
Các dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt trao đổi ion TDKD có:
Amphetamin, Phenylpropranolamin, Ephedrin...
1.1.3.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên,
sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất.
Các dược chất đã bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu có: Acetazolamid,
Metriprolol, Indomethacin, Theophylin, Kali clorid, Niíedipin....

8


1.2. Kỹ thuật bào chê pellet [3], [9], [10], [11], [14]
1.2.1. Khái niệm
Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như cầu,
thường có đường kính từ 0,25mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình
liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau.
Pellet là dạng “chế phẩm trung gian “ được đóng vào nang cứng hoặc
dập thành viên nén.
1.2.2. ưu nhược điểm của peỉlet
Ưu điểm :
-

Khi uống các viên nén, viên nang bào chế từ pellet, ngay sau khi viên rã,

các pellet sẽ thoát khỏi cấu trúc viên.
- Do kích thước nhỏ các pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời
gian lưu thuốc ở dạ dày ngắn, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu nhanh hơn.
- Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc được bào chế từ pellet bao tan ở ruột
sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều.

- Nhờ có công nghệ pellet mà các dược chất có tương kỵ với nhau mà vẫn
có thể kết hợp trong cùng một công thức viên nén hay viên nang.
- Tăng cường bảo vệ dược chất chống lại tác động từ ngoại môi như hơi
ẩm, oxy không khí....
- So với các bột thuốc hay các hạt thuốc (granules), pellet có khả năng
trơn chảy tự do, nên dễ dàng thu được các nang thuốc hay viên nén có khối
lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao.
- Các nhà bào chế có thể điều khiển được quá trình giải phóng dược
chất từ dạng thuốc để tạo ra chế phẩm có TDKD.
- Các thuốc TDKD được bào chế dựa trên cơ sở pellet kéo dài có thể
tránh được sự bùng liều (là hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong viên
được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không toàn vẹn).
- Việc phối hợp các pellet có chứa cùng một dược chất nhưng có tốc độ
giải phóng dược chất khác nhau trong viên tạo nên các biệt dược có khả năng
giải phóng dược chất theo chương trình.
Nhược điểm :

9


• Qui trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao, thời gian để hoàn
thành thường kéo dài vài giờ hoặc vài ngày.
• Pellet bào chế được chỉ là dạng sản phẩm trung gian. Muốn có một
chế phẩm thuốc phải đưa các pellet vào nang hoặc dập viên.
• Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet có ảnh hưởng trực tiếp đến hàm
lượng dược chất của nang thuốc.
1.2.3. Các phương pháp bào chếpellet
12.3.1. Phương pháp đùn -tạo cầu:

Hình 5: Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu

Ưu điểm : Tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao.
Nhược điểm : Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao và các trang thiết bị phức tạp.
12.3.2. Phương pháp bồi dần
Bồi dần là một phương pháp bào chế pellet trong đó sản phẩm được
hình thành do sự bồi dần, bám dần của nhiều lớp dược chất và tá dược liên tiếp

10


lên bề mặt của nhân có sẵn cho tới khi thu được pellet có kích thước mong
muốn.
ưu điểm :
- Khi sử dụng pellet trơ làm nhân thường có độ đồng nhất về kích thước
và tính chất bề mặt cao.
- Khi áp dụng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch sẽ đảm bảo
độ đồng nhất về hàm lượng dược chất trong pellet.
Nhược điểm :
- Hiệu suất thấp.
- Pellet được sản xuất theo phương pháp bồi dần từ bột phụ thuộc nhiều vào
thiết bị dùng để bào chế và phụ thuộc vào kỹ năng của ngưòti trực tiếp sản xuất.
1.2.3.3. Bào chếpellet bằng phương pháp phun sấy
Phun sấy là một quá trình chuyển trực tiếp các dung dịch hoặc hỗn dịch
dược chất với tá dược thành các tiểu phân rắn hình cầu hay pellet nhờ thiết bị
sấy phun.
Ưu điểm:
Nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm.
Nhược điểm:
Cần có các thiết bị chuyên dụng. Kích thước pellet không đều, và hiệu
suất thấp.
1.2.3.4. Bào chếpellet bằng phương pháp phun đông tụ

Phun đông tụ (congealing sray) là một kỹ thuật bào chế pellet được thực
hiện bằng cách phun dịch ở trạng thái chảy lỏng của dược chất và tá dược
(chất mang) vào luồng không khí lạnh nhờ sử dụng thiết bị giống như thiết bị
sấy phun, chỉ khác là luồng khí nóng được thay thế bằng luồng khí lạnh.
Ưu điểm :

11


Không cần có dung môi, nên các pellet hình thành không có lỗ xốp và rất
bền về mặt cơ học.
Nhược điểm :
- Phải lựa chọn được chất mang hay hỗn hợp chất mang có điểm nóng
chảy xác định.
- Các tiểu phân hình thành sẽ dính với nhau bởi những liên kết rắn tạo
thành do sự đông đặc của chất đã đun chảy.
1.2.4. Đánh giá chất lượng pellet
Muốn hoàn thiện công thức và quá trình sản xuất pellet, đồng thời đảm
bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua các lô, mẻ sản xuất khác
nhau cần phải đánh giá chất lượng pellet trước khi đưa pellet vào dạng thuốc
dựa trên những chỉ tiêu sau :
• Phân bố kích thước hạt.

• Đặc tính bề mặt pellet.

• Tỷ trọng của pellet.

• Độ bền cơ học.

• Độ xốp.

• Khối lượng riêng

• Độ cứng.

• Trắc nghiệm hòa tan.

• Các thử nghiệm khác: Cần xác định hàm lượng dược chất, mức độ
đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau
(nang thuốc, viên nén), tiến hành theo chỉ dẫn của từng chuyên luận cụ thể của
Dược điển.
1.3. Bao màng pellet [3], [7], [8]
Bao viên nhằm các mục đích sau:
- Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất.
- Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm,
ánh sáng, oxy không khí.. .và làm tăng độ ổn định của chế phẩm.
- Tăng khả năng phân biệt, tránh nhầm lẫn không chỉ trong quá trình
sản xuất mà cả cho người tiêu dùng.
- Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm
chéo do bay bụi.

12


ị

- Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: viên bao tan ở ruột, bao giải
phóng dược chất kéo dài, bao viên thẩm thấu....
- Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên.
- Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần trong viên bằng cách bao

riêng pellet trước khi đóng nang hay dập viên.
Các thành phần của màng bao:
- Chất tạo màng bao điều khiển giải phóng dược chất: EC, Eudragit (RS
100, RL 100, RL 30D, NE 30D), Polystyren .
- Các chất hóa dẻo dùng trong bao màng: Dibutyl sebacat (DBS),
Diethyl phtalat (DEP), PEGs...
- Các chất chống dính dùng trong bao màng: Talc, Titan dioxyd.
- Các tá dược màu.
Các phương pháp bao viên có thể được phân loại như sau: bao đường, bao
màng mỏng/ film, vi nang.
Kỹ thuật bao màng mỏng/ýìlm:
Đế tạo được một lớp màng mỏng đồng nhất bao phủ toàn bộ bể mặt pellet có
nhiều quá trình thực hiện đồng thời:
- Phun dịch bao.
- Đảo pellet.
- Sấy khô.
a. Phun dịch bao: được phun dưới dạng phun mù vào nhân bao, tạo điều kiện
cho quá trình đảo đều và sấy khô.
b. Đảo pellet: để đảm bảo thu được lớp bao đều trên tất cả nhân bao.
c. Sấy khô: để đảm bảo các nhân bao không bị dính vào nhau.
Các thiết bị bao film :
- Nồi bao.
- Thiết bị tầng sôi.

13


1.4. Tổng quan về Kali clorid [5], [6, [13], [16]
1.4.1. Công thức
Công thức phân tử KC1.

Khối lượng phân tử :74,55
Tên khoa học :Kali cloride
1.4.2. Tính chất lý hóa
Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng, không mùi.
Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol.
Tỉ trọng : 1,98 g/cm3
Nhiệt độ nóng chảy : 773° c
1.4.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Kali là một cation chủ yếu (xấp xỉ 150 đến 160 mmol/lít) trong tế bào, ở
ngoài tế bào hàm lượng thấp (3,5 đên 5mmol/lít).
Kali có vai trò như sau :
- Đảm bảo hiệu điện thế màng, tính chịu kích thích của thần kinh cơ.
- K làm giảm lực co bóp, giảm tính chịu kích thích và giảm dẫn truyền
cơ tim.
- Duy trì chức năng thận bình thường.
- Điều hòa cân bằng kiềm -toan.
Nồng độ kali trong máu thường là 3,5 đến 5 mmol/lít, khi giảm kali
máu nguyên nhân thường là do dùng thuốc lợi tiểu thải kali.
1.4.4. Dược động học
- Hấp thu: Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và hấp thu tốt hơn các
muối kali không phải kali clorid.
- Phân bố: K sẽ vận chuyển tích cực vào trong tế bào để duy trì chênh
lệch nồng độ giữa Na và K .
- Chuyển hóa : không chuyển hóa.

14


- Thải trừ: Kali thải chủ yếu qua thận (90 %), và phân (10 %).

Khả

năng giữ kali của thân kém ngay cả khi cơ thể đang thiếu kali.
1.4.5. Chỉ định
Phòng và điều trị các chứng bệnh thiếu kali máu.
14.6. Chống chỉ định
Chống chỉ định khi tăng kali máu, tăng thêm kali có thể gây ngừng tim.
1.4.7. Thận trọng
Kiểm tra Kali mảu trước và trong thời gian điều trị.
Thận trọng khi sử dụng cho người già.
1.4.8. Tác dụng không mong muôn
Khi dùng lâu dài làm tăng kali máu, nhịp tim không đều là dấu hiệu lâm
sàng sớm nhất về bệnh tăng kali máu .
1.4.9. Liều dùng
Phải kiểm tra nồng độ kali trong máu bằng cách địnhlượng kali máu
trước khi dùng và trong thời gian dùng thuốc, để điều chỉnh nồng độ Kali cho
phù hợp.
1.5. Một sô công trình nghiên cứu vê KC1 TDKD
1.5.1. Công trình nghiên cứu trong nước
- Bộ môn công nghiệp dược - trường Đại học Dược Hànội (năm 2002).
Đoàn Thị Minh Xuân tác giả nghiên cứu bào chế thử viên Kali clorid tác dụng
kéo dài. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng các thành phần cốt và màng bao có
tác dụng tới khả năng giải phóng dược chất. Các tác giả cũng đã công bố bao
chế được viên Kali clorid TDKD có tốc độ giải phóng dược chất tương đương
với viên Kleorid LP 600mg.
- Bộ môn bào chế- trường Đại học Dược Hà nội (năm 2005). Hoàng
Thị Lan Anh tác giả nghiên cứu bào chế pellet KC1 TDKD. sử dụng tá dược
EC làm cốt khuếch tán và tá dược EC kết hợp với TEC làm màng bao. Tác giả

15

công bố đã bào chế viên nang có tốc độ giải phóng dược chất tương đương với
viên nén Kleorid 600mg.
1.5.2. Công trình nghiên cứu ngoài nước
- Pao chu wu và công sự (năm 2003) đã bao chế được vi cầu KC1 sử
dụng EC làm cốt khuếch tán. Vi cầu được bào chế theo phương pháp bốc hơi
dung môi. Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất thì tương đương với viên mẫu
Slow -K.
- Bengt Lindstedt và cộng sự ( năm 1999) đã nghiên cứu ảnh hưởng của
màng bao EC lên quá trình giải phóng dược chất KC1 từ viên thẩm thấu.
Thành phần màng bao là EC kết hợp với HPMC. Tác giả công bố tốc độ giải
phóng sẽ tăng khi tăng lượng HPMC.
♦> Các chế phẩm Kali clorid trên thị trường hiện nay:
- Kleorid Lp 600mg: viên nén TDKD, tá dược tạo cốt là EC, tá dược
bao màng là HPMC.
- Slow -K 600mg: viên bao đường, tá dược cốt wax.
- Kaldyum 600mg: viên nang TDKD .
- Klotrix 750mg: viên nén TDKD.

16


PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên liệu, phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu
2.1.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 1: Danh mục các nguyên liệu sử dụng trong thực nghiệm
STT

Nguồn gốc

Tên nguyên liệu

Tiêu chuẩn

1

Kali clorid

Trung Quốc

BP 05

2

Ethyl Cellulose lOcps ( EC)

Pháp

BP 05

3

Avicel PH 101

Đài Loan

USP24

4

Dung dịch A gN 030,01N

Việt Nam

DĐVNIII

5

Ethanol 96 °

Việt Nam

DĐVN3

6

Hydroxypropylmethyl cellulose

Trung Quốc

USP24

7

Cetyl acohol

Trung Quốc

ƯSP 24

8

Sunset yellow

Trung Quốc

BP 05

9

Dung dịch K 2C r20 45%

Việt Nam

DĐVNIII

10

Nước cất

Việt Nam

DĐVNIII

2.2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Máy đùn tạo cầu QZJ 350
- Máy xác định độ ẩm MQ 006
- Tủ sấy SHALLAS, MODEL 1390FX

- Bộ rây kích thước:lmm; l,5mm; 0,18mm; 0,25mm
- Máy bao tầng sôi DIOSNA
- Máy đo trắc nghiệm hòa tan ER WEKA
- Bộ dụng cụ định lượng thể tích (buret, bình nón)
- Cân phân tích METTLER.


2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.12.1. Bào chếpelletKCl
Pellet KG được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu gồm có 5 giai đoạn:
- Tạo hỗn hợp bột kép: bột phải được trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng
của các thành phần vói nhau.
- Nhào ẩm: bột kép sẽ được nhào ẩm với tá dược dính (hòa tan EC
trong cồn có nồng độ thích hợp).
- Đùn và cắt đoạn: khối ẩm sẽ được đùn tạo sợi với tốc độ 60 vòng/phút.
- Làm tròn: các sợi đùn được chuyển sang máy tạo cầu và được làm
tròn trong 10 phút với tốc độ đĩa quay 400 vòng/phút.
- Sấy khô: sấy pellet trong tủ sấy nhiệt độ 60 °c/8giờ, sau đó rây qua
lưới rây 1,0 - l,5mm.
2.7.2.2. Bao pelletKCl
a. Chuẩn bị dịch bao
Cho từ từ EC vào cốc chứa khoảng 800ml cồn 96°c và khuấy

-

bằng máy khuấy từ cho tới khi tan hết.
-

Hoà tan cetyl alcohol trong 10 ml cồn đã được đun nóng và cho
vào dung dịch trên.

- Phân tán sunset yellow vào cồn và kéo dần vào dung dịch trên.
- Bổ sung cồn vừa đủ lOOOg
-

Sau đó lọc qua rây 0.18mm.

-

Dịch bao được khuấy từ liên tục trong quá trình bao.

b. Bao pellet KCl:
Sử dụng thiết bị bao tầng sôi DIOSNA để bao pellet KC1 theo các
thông số sau:
- Lượng pellet bao một mẻ: 700 g
- Nhiệt độ gió vào: 60°c
- áp suất khí phun dịch bao: 1,5 bar

18


- Đường kính đầu phun dịch bao: lmm
- Tốc độ bơm nhu động: điều chỉnh để nhiệt khí ra khoảng 35°c
2.1.2.3. Xác định đặc tính của pellet KCl
a. Độ ẩm
Nghiền mịn pellet KCl, cân lg bột mịn trải đều lên đĩa cân máy xác định độ
ẩm cấp tốc, đặt chương trình máy như sau:
- Nhiệt độ sấy: 120°c
- Thời gian sấy: 10 phút
b. Độ trơn chảy

Tốc độ chảy của pellet và pellet tác dụng kéo dài được đo trên máy ERWEKA với
đường kính lổ phễu 12mm. Tốc độ chảy được tính như sau:
v=tg ọ
Trong đó v: Tốc độ chảy( g/giây).
ẹ : Góc giữa đường thẳng biểu diễn phụ thuộc của khối lượng
pellet chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian).
c. Độ mài mòn
Tiến hành trên máy ERWEKA.
Kết quả tính theo cổng thức:
X%=(ml- m 2)/m,.100%
Trong đó:

m ị: là lượng pellet cân trước khi thử mài mòn.
m 2 : là lượng pellet cân sau khi bị mài mòn.
X:

là độ mài mòn tính ra bằng %.

d. Hiệu suất bào chếpellet
Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức như sau:

H = — .100 (%)
M

19


Trong đó:
m: Khối lượng pellet thu được (kích thước l,0mm - l,5mm).
M: Khối lượng bột ban đầu.

e. Định lượng pellet KCl chưa bao và pellet KCl đã được bao màng
- Cân chính xác khoảng 0.4g (M) pellet KC1 cho vào bình định mức 500 ml.
Cho lOOml nước cất, khuấy siêu âm trong 30 phút. Thêm nước vừa đủ (dung
dịch A ) . Lấy chính xác 5ml dung dịch, định lượng bằng phương pháp Morh.
Hàm lượng KC1 trong pellet chưa bao (%) được tính theo công thức sau:
HL (%)=

^ ~ K”C) jc0.7455;c500x100
5xM

Trong đó: V là thể tích AgN03 dùng để định lượng 5 ml dung dịch A
Vnc là thể tích AgN03 dùng để chuẩn độ 5 ml nước cất.
- Cân chính xác khoảng 0.4g pellet KC1 đã được bao màng, hoà tan trong
lOml cồn, cho vào bình định mức 500ml. Cho lOOml nước cất, khuấy siêu âm
trong 30 phút. Thêm nước vừa đủ. Lọc và lấy chính xác 5ml dung dịch, định
lượng bằng phương pháp Morh (định lượng bằng dung dịch A gN03 0.0IN với
chỉ thị là K2C r04 5%)
Hàm lượng KC1 trong pellet đã bao (%) được tính tương tự như trên.
g. Đánh giá khả năng giải phóng KCỈ từ pellet chưa bao và pellet đã bao

màng
Sử dụng trắc nghiệm hoà tan để đánh giá lượng dược chất đã đuợc hoà tan sau
những khoảng thời gian nhất định.
Sử dụng máy ERWEKA DT60 với các thông số:
-

Giỏ quay

- Tốc độ quay 50 vòng/phút

- T°37±0.5°c
-

Môi trường hoà tan: lOOOml nước cất

Sau những khoảng thời gian nhất định, lấy chính xác 5ml môi trường hoà tan,

20


định lượng KC1 bằng phương pháp Morh.
Từ kết quả định lượng, suy ra lượng KCL giải phóng theo thời gian:
Mn= (Vn-Vnc).k.(1000 - (n - 1).5).0,7455/5 + I ( V r Vnc)+k.0,7455
Trong đó:
Vn: thể tích dung dịch AgN03 0,0IN dùng để định lượng các mẫu ở thời điểm
thứ n
Vnc: thể tích dung dịch AgN03 dùng để định lượng 5 ml nước cất.
Mn: lượng KC1 giải phóng ở thời điểm thứ n

v i;thể tích dung dịch AgN03 0,0IN dùng để định lượng các mẫu ở thời điểm
thứ i (i= n-1)
K: hệ sô hiệu chỉnh của dung dịch AgN03 0,01N.
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét
2.2.1. Xây dựng công thức bào chếpellet KCl
2.2.1.1. Khảo sát ảnh hưởng độ cồn tới khả năng tạo pellet KCl
Pellet được bao chế theo phương pháp được trình bày ở mục 2.1.2.1.
Công thức tạo pellet KC1
KC1

lOOg

Avicel PH 101

20g

Ethyl cellulose

15g

EC không tan trong nước, tan trong cồn cao độ, có tác dụng làm chậm giải
phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
Avicel PH 101 có 2 mô hình: Sponge và Crystallite gel: khi trong khối bột ẩm
có chứa Avicel thì khi tăng lượng nước khả năng làm biến dạng các sợi đùn
tăng lên và pellet sẽ được làm tròn hơn.
> Sử dụng cồn ở các nồngđộ khác nhau:70° ;75°; 80ỡ; 85° ;95ớ; 96°
> ủ khối bột ẩm trong các thời gian : 4h.
> Xác định độ cồn thích hợp để tạo được pellet tròn, đều, chắc.
Kết quả được trình bày ở bảng 2.

21