Tổng quan về alteplase thuốc làm tan huyết khối sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp

BÔ Y TÉ
TRlTÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NOI
----------- g o cm e s .......... —

HOÀNG THIQUYÊN

TÔNG QUAN VÊ ALTEPLASE, THUOC LÀM TAN
HUYÊT KHÔI, SÂN XUAT BÂNG CÔNG NGHÊ DNA
TAITÔ HOP
(KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUQC SÎ KHOÂ 2002 - 2007)

Qlyiïtfi liiïênq dan

: Ç7S. QOjjtyêH (Veut <üit\

Q lél thue tiiên

: (Bâ n têu Ifù&CL S in h f
ÇJi'tteftHi < D ai hoe

'Jôcl Q tà i.

ÇJlièi giati tltiïe hiïtt : ÇJîï 02/2007 iten 05/2007.

HÀ NÔI, THÂNG 5 - NÂM 2007


LO I CÂm 0 H

et) kêt qua hâo ẻt) ntjxtq faom utigf toi ỉin ttiioe hùq to long hiet on
sue site toi Ç7S. QlgjJxjÂJU (Vitn (Q ti

-

(B& mon 'Jơô Sinh - tviïonq ttui faoe
'Jớ Qlfii, là ngxtùi tfaitg triie tiejft (lin dùtf ftin finit fationg dan foi faón tfatinfa
lutin ón nùq.
ÇJoi ỉin efaun tfánfa etitn on eue tfaiỵq et) giuo ó eue enn hi) nq nfatïn
oien eu a tvuo’n q ^Dql faoe G^tiot^ 'Jơct Qtêi ttü ttio m oi ttieu kien tfauiin loi ó
tvuyen tfau efao loi nfinq faiên thûe oo éntj qttq huit tronq suffi qiiit trinfa faoe

tiifi.
ÇJoi eftnq ỉin eh un tfánfa etitn on Itlft tfằ ÇJfati oien - triton y G )iii faoe HOit'oe
7}C)ỵt Qtêi ttit liiơn nfaiet tin fa tjiûft tti)f toi trong oiee tỵtn tùi lieu ó eue fifaiïong
tien fai) tvo’ lùm lutin ón.
ÇJoi oi) énq hiet on gitt ttinfaf huit he ttii lu on ttonq oien, ùnq fat) toi trong
qjucL trinfa lùm lutin ónf faoe tàftf eitntj nfati tvonq eiioe son g.

Qli)if tfatinq 05 nam 2007.
Sinh oien: ^ơóng Çjfai Qutjin, c/l 1-3C57.


MUC LUC
Trang
D A T VAN D E ............................................................................................ 1
I. T ễ N G Q U A N ........................................................................................2
1.1. Dõc diởm nguụn goc, cõu trỷc v vai trụ cỹa Alteplase........................2
1.1.1. Tờn v vi tri trong hờ thong phõn loai Enzymcỹa Alteplase.............. 2
1.1.2. Nguụn gụ'c tir nhiờn cỹa Alteplase....................................................2
1.1.3. Dõc diởm cõ'u tao v cu truc cỹa Alteplase......................................3

1.1.4. Mot so tmh chat v vai trụ cỹa Alteplase.......................................... 7

1.2. ng dung cỹa Alteplase - dựng lm thuoc tan huyet khụi.................. 8
1.2.1. Cụ s cỹa nguyờn l dụng mõu, cm mõu........................................ 8
1.2.2. Sinh bờnh hoc tõng dụng mõu v huyột khụ'i.................................. 11
1.2.3. Cõc thuục phụng v dieu tri huyột khụi......................................... 20
1.2.4. Mot sụ' thụng tin lõm sng cỹa Alteplase diroc dung......................24

1.3. Tao che pham Alteplase bng cụng nghờ DNA tõi to hỗrp.................. 38
1.3.1. Giụi thiờu khõi quõt vờ cụng nghờ DNA tõi to hop........................ 38
1.3.2. Quy trinh sõn xuat Alteplase bng cụng nghờ DNA tõi to hop.....40

II. BN L U N ......................................................................................... 45
2.1. Vờ su lien quan giỷa dõc diởm cõu trỷc v vai trụ cỹa Alteplase...... 45
2.2. Vờ ỷng dung cỹa chờ pham Alteplase trong dieu tri huyờt khụi....... 46
2.2.1. Uu, nhuoc diởm vờ co chờ' v tõc dung duoc l cỹa Alteplase......... 46
2.2.2. Hiờu quõ v dụ an ton cỹa Alteplase trong diờu tri huyột khụi...... 47
2.2.3. Bien chỹng v nhỷng thõn trong trong khi diờu tri vai Alteplase... 50

2.3. Vờ sõn xuõt chờ pham Alteplase v cụng nghờ DNA tõi to horp......... 50


2.4. Hurdmg urng dung công nghê DNA de sân xuât câc protein, enzym tri
lieu a Viêt Nam................................................................................ 53

III. KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT................................................... 55
TRI L3Ê3 Tïjftrïï KïjÂQ
P$Ç[ L3C

CÂC CHÜ VIÉT TÂT
AT III

Antithrombin III.

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time (thoi

gian hoat hoâ

Thromboplastin tùng phân).
CHO

Chinese Hamster Ovary (truiig chuôt Hamster Trung Quoc).

CNSH

Công nghê sinh hoc.

DVT

Deep Vein Thrombosis (Huyét khôi tînh

DM

Dông mâu.

EDRF

Endothélium devived relaxing factor (yéu tô giân mach nguôn gôc nôi

mach sâu).

sinh).
GP Ilb/IIIa

Glycoprotein Ilb/IIIa.

GUSTO

Golbal Utilzation of Streptokinase and tissue Plasminogen Activator
for occluded Coronary Arteries.

ICH

Intracranial Hemorrhage (xuât huyét nào)

NINDS

National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

NMCT

Nhôi mâu cd tim.

PAOD

Peripheral Arterial Occlusive Disease (nghën dông mach ngoai vi.

PCR

Polymerase chain Reaction (phân ü'ng chuôi trùng hop).

r-protein

Recombinant protein (protein tâi tô hop).

rtPA

Recombinant tissue-type Plasminogen Activator.

SK

Streptokinase.

TIMI

Thrombolysis in myocardial infarction.

TLPT

Trong luong phân tir.

tPA

Tissue - type Plasminogen Activator.

uPA (UK)

Urokinase.


DAT VAN DE
Nhỹng nghiờn cỹu ca bõn v ỹng dung cỹa cõc Enzym dựng trong Y hoc ngy
nay dang phõt triởn manh mở. Enzym khụng nhỹng duac dựng trong nghiờn cỹu hoõ
sinh, xột nghiờm, chõn doõn, lm phitong tiờn chờ' tao cõc thuụ'c, m con duac dựng
truc tiộp lm thuụ'c chỹa duac mụt sụ bờnh hiởm nghốo, do cụ ca chờ' tac dung dõc
hiờu. Cõc bờnh hiởm nghốo hiờn nay hõu hờ't thuục vờ hờ thụ'ng tim, mach nhu: nhụi
mõu co tim, nhụi mõu ph6i, dot quy thiờ'u mõu nõo eue bụ cap trnh... Nhỹng bờnh
ny dờu liờn quan dờ'n tùnh trang tõng dụng, huyờ't khụ'i, chiờ'm tù lờ tỹ vong hng du
cõc nuac phõt triởn, dang co xu hudng ngy cng tng cõc nuục dang phõt triởn.
Ngy nay, nhụ cụ su phõt triởn cỹa khoa hoc dõ cụ nhiờu bien phõp xỹ tri kip
theri cõc bờnh kở trờn lm giõm tợ lờ tỹ vong trong do cụ biờn phõp quan trong l sỹ
dung thuục lm tan huyờ't khụi. Cõc thuục lm tan huyờ't khụ'i hõu hờ't l protein cụ
nguụn gụ'c tu nhiờn hoõc bõn tong hop.
Alteplase l mot protease cụ vai trụ quan trong trong giai doan tiờu soi huyờ't
cỹa quõ trợnh dụng mõu, cõm mõu. Dờ'n nay, Alteplase duac tao ra bng cụng nghờ
DNA tõi tộ hop v dõ duac ỹng dung cụ hiờu quõ cao trờn lõm sng trong viờc lm
tan huyờ't khụ'i. Sõn pham tao ra dõ duac chỹng minh cụ cõu truc v chỹc nõng tuang
tu Alteplase tu nhiờn v dõp ỹng dỹ nhu cõu diờu tri cõc bờnh huyột khụ'i.
Nuục ta, diờu kiờn kinh tờ' dang phõt triởn, ca cõu bờnh cỹng phõt triởn theo
chiờu huụng tõng cõc bờnh huyờ't khụ'i, tim mach. Nhung chỹng ta chua sõn xuõt
duac nhỹng thuụ'c dõc hiờu cụ khõ nõng dõp ỹng duac trong thuc tờ' bờnh tõt. Do
võy, chỹng tụi tiờ'n hnh dờ ti Tong quan vờ Alteplase, thuục lm tan huyột
khụ'i duorc sõn xuõ't bng cụng nghờ DNA tõi to hop" vụi nhỹng mue tiờu sau:
S Mụ ta dõc õiờnt cõu tao, cõu trỷc v vai trụ cỹa Alteplase.
S ĩng dung cỹa Alteplase dựng lm thuoc tan huyờ't khụ'i.
S Tụm tõt quy trinh sõn xuõt Alteplase ditỗfc dung bng cụng nghờ DNA tõi
to hop.

1


I.TễNG QUAN
1.1. Dõc diộm nguụn gụ'c, cõu trỷc v vai trụ cỹa Alteplase
1.1.1.Tờn v vi tri trong hờ thụ'ng phõn loai Enzym cỹa Alteplase
**** Tờn goi:
Tờn quụ'c tờ' l Alteplase, ngoi ra dira vo vai trụ hoat hoõ Plasminogen v
nguụn gục cụ tựr nhiờu mụ cỹa dụng võt cụ vu, dõc biờt l tờ' bo nụi mụ nờn cụn cụ
tờn khõc l chõ't hoat hoõ Plasminogen kiởu mụ (tissue - type Plasminogen Activator
hay tPA).
Alteplase trong hờ thụ'ng phõn loai enzym:
EC 3 - Hydrolases.
EC 3.4 - Phõn cõt liờn kờ't peptid (peptidase, protease).
EC 3.4.21 - Nhụm serine endopeptidase (serin protease).
EC 3.4.21.68 - Alteplase (tissue - type Plasminogen Activator, tPA).
Alteplase thuục loai enzym thu phõn (Hydrolase, cụ ki hiờu EC 3); cụ khõ nõng
phõn cõt cõc liờn kờ't peptide nờn thuục nhụm peptidase (hay protease cụ kf hiờu
EC 3.4). Alteplase chợ thu phõn cõc liờn kờ't peptide bờn trong chuụi v cụ co chờ'
thu phõn giụ'ng cõc Serin protease khõc. Do võy, Alteplase thuục phõn nhụm Serin
endopeptidase (cụ kù hiờu l EC 3.4.21). Alteplase tõc dụng lờn ca chat l 1 tien
enzym Plasminogen chuyởn nụ thnh dang hoat dụng l Plasmin, v cụ kợ hiờu l
EC 3.4.21.68.
Nhu võy, Alteplase l 1 Enzym peptidase cỹa ho Serin protease (Trypsin
family) [62].
1.1.2.

Nguụn gụ'c tu nhiờn cỹa Alteplase

Alteplase cụ nguụn gụ'c tir nhiờu mụ cỹa dụng võt cụ vu (kở cõ cõc u buụu), dõc
biờt tir tờ' bo nụi mụ, duac tiờ't ra trong hõu hờ't cõc dich ngoai bo cỹa co thở, nhu
huyột tuong, nuục tiởu, nuục bot, nuục mõt, tinh dich, v sua. Binh thuụng, Alteplase
chợ cụ thnh vờt trong huyờ't tuomg.

2


Gen quy dinh Alteplase nõm trờn nhiờm sc thộ so 8 vi tri 8pl2 cõch Telomer
khoõng 30 Mb, cụ t6ng chiờu di lụn han 20 kilobases. Gen ny cụ 14 exon v 13
intron, trong dụ cõc intron cụ kợch thuục lụn hom rat nhiờu cõc exon (hùnh 1.1)
[61], [63].
8 p l2

r r r w trri 111 n

in i u

Hinh 1.1. Vi tri v cõu tao cỹa gen tPA
i) Nhiờm sc thộ sụ' 8 v vi tri cỹa gen tPA.
ii) Bõn dụ giụi han cỹa cosmid trong thu viờn gen chỹa doan
DNA cụ gen tPA(ducmg bụi dõm l doan DNA chốn vo,
ducfng trõng l vector, cõc diởm giụi han duỗfc chợ ra trờn hùnh
B:BamHI; Bg: Bgl; E:EcoRI; ...).
iii) Vựng DNA l gen tPA duac mụ rụng .
( exon g v intron l cõc chỹ cõi A,B...)
iv) mRNA.

1.1.3. Dõc diởm cõu tao v cõu trỷc cỹa Alteplase
Alteplase duac tiột ra dang ban dõu l chuụi polypeptid don cụ 562 acid amin,

goi l tiờn chat hoat hoõ Plasminogen kiởu mụ (Tissue-type plasminogen activator
precursor), cụ trong luang phõn tir 62.917 Da v cụ trinh tu cõc acid amin duac thở
hiờn trờn hinh 1.2. [61], [63].

3


MDAMKRGLCC

VLLLCGAVFV

SPSQEIHARF

RRGARSYQVI

CRDEKTQMIY

50

QQHQSWLRPV

LRSNRVEYCW

CNSGRAQCHS

VPVKSCSEPR

CFNGGTCQQA

100

LYFSDFVCQC

PEGFAGKCCE

IDTRATCYED

QGISYRGTWS

TAESGAECTN

150

WNSSALAQKP

YSGRRPDAIR

LGLGNHNYCR

NPDRDSKPWC

YVFKAGKYSS

200

GNSDCYFGNG

SAYRGTHSLT

ESGASCLPWN

SMILIGKVYT

250

EFCSTPACSE
AQNPSAQALG

LGKHNY CRNP

DGDAKPWCHV

LKNRRLTWEY

CDVPSCSTCG

300

LRQYSQPQFR

IKGGLFADIA

SHPWQAAIFA

KHRRSPGERF

LCGGILISSC

350

WILSAAHCFQ

ERFPPHHLTV

ILGRTYRVVP

GEEEQKFEVE

KYIVHKEFDD

400

DTYDNDIALL

QLKSDSSRCA

QESSVVRTVC

LPPADLQLPD

WTECELSGYG

450

KHEALSPFYS

ERLKEAHVRL

YPSSRCTSQH

LLNRTVTDNM

LCAGDTRSGG

500

ISWGLGCGQK

DVPGVYTKVT

550

PQANLHDACQ

GDSGGPLVCL

NYLDWIRDNM

RP

NDGRMTLVGI

562

Hinh 1.2. Trinh tu câc acid amin cüa Alteplase.
Enzym Alteplase thuân thuc chî co 527 acid amin tùr acid amin thu: 36 dê'n acid
amin 562 trnh tùr dàu -NH2 [63], bao gôm 2 chuôi: chuôi nâng (chuôi A) goi là
tissue - type Plasminogen Activator chain A, và chuôi nhe (chuôi B) goi là tissue type Plasminogen Activator chain B.
❖ Dâc diëm cüa chuôi nâng (chuôi A):
Chuôi nâng cô 275 acid amin tùr Serin(S) 36 dén Arginin(R) 310. Câu truc cüa

chuôi nâng cô mot sô nét tuang dông dâc trung vciï câu truc duac tim thây trong
nhûng protein huyét tuang khâc.
Dô là, chuôi nâng cô chrïa 2 câu trûc xoân bâc 3 (triple - loop structures) hay
goi là “Kringle” gôm câc trînh tu acid amin dâc trung tuang tu trong câu truc cüa
Prothrombin, Plasminogen và Urokinase: Kringle 1 cô 82 acid amin tùr Cystein(C)
127 - Cystein 208; Kringle 2 cüng cô 82 acid amin tùr Cystein 215 - Cystein 296.
Câ 2 vùng Kringle trong phân tü Alteplase dêu cô câu truc xoân cuôn tao bôi 3 câu
disulfid.

4


Câu truc Kringle tim thâ'y trong phân tü Alteplase giâi thich khâ nâng gân vôi
Fibrin cüa nô, mà diêu dô cô y nghîa quan trong râ't lôn cho su dinh vi và diêu hoà
quâ trinh phân giâi Fibrin (Fibinolytic).
Trong chuôi nâng côn cô câu truc “Finger” (hay Fibronectin - type I, FN 1) cô
43 acid amin tü Valin(V) 39 —Valin 81, giông câ'u truc cüa Fibronectin type I chî ra
nét tuang dông trong viêc gân kêt vôi Fibrin.
Ngoài ra, à chuôi nâng côn cô vùng tuang üng vôi yeu tô tâng truofng (Growth
factors, EGF - like) [61].
Nhu vây, trong chuôi nâng cô 3 trinh tu dâc trung giâi thfch cho khâ nâng
Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin dô là 1 vùng Finger giông vôi Fibronectin, và 2
vùng Kringle là Kringle 1 và Kringle 2 giông vôi câ'u truc trong phân tü
Plasminogen, Prothrombin và Urokinase
❖ Dâc diëm cüa chuôi nhe (chuôi B):
Chuôi nhe cô 252 acid amin tù Isoleucin(I) 311 dê'n Prolin(P) 562. Chuôi nhe
chtia trung tâm hoat dông bao gôm bô 3 xüc tac: acid Aspartic(D) 371, Histidin(H)
358, và Serin(S) 514, và cô câ'u truc rat giông vôi câc Serine Protease khâc nhu
Trysin, Chymotrypsin, Elastase...Chuôi nhe cô vai trô biê'n doi Plasminogen thành
Plasmin [61].

Trong su cô mât cüa Plasmin hoâc Trypsin, Alteplase bi cât tai vi tri trung tâm
cüa phân tü (vi tri ranh giôi giûa chuôi nâng và chuôi nhe - thë hiên bai hinh tam
giâc trên hinh 1.3) bien déi thành dang chuôi dôi heterodimer liên kê't vôi nhau bôi
mot câu disulfid [43], [51], [55], [61]. Tuy nhiên câ dang chuôi dan và chuôi dôi
cüa Alteplase dêu cô hoat tînh Enzym tuang tu nhau trong su cô mât cüa Fibrin, làm
phân giâi eue nghên [45], [50].
Phân tü Alteplase cô tôi 17 câu disulfid. Trong dô, chuôi nâng cô 11, chuôi nhe
cô 5 và mot câu disulfide giûa Cystein 299 cüa chuôi nâng và Cystein 430 cüa
chuôi nhe (Câc câu disulfid thé hiên trên hinh 1.3 là câc ducmg kê dâm nôi giûa 2
acid amin Cystein).

5


Kringle 1

Kringle 2

Hînhl.3. Mô hinh câu trûc cua Alteplase chuôi dan.
+ Môi chu câi trong ô trôn thé hiên cho môt acid amin.
+ Chù câi bên ngoài là vi tri câc intron trong gen tPA không diroc ma hoâ.
+ Hinh A thé hiên vi tri cât chuôi don thành chuôi kép.
+
—
câu disulfide.

Alteplase côn co quâ trinh glycosyl hoâ sau quâ trinh dich mâ. Câc vi tri duoc
glycosyl hoâ là Tyrosin(T) 96 gân vôi Fucose(Fuc) (O-linked), câc acid amin
Asparagin(N) 152; 219; và 483 gân vôi duông N-acetyl glucosamin (Glc-Nac) (Nlinked) [61], [63]. Tuy nhiên, vi tri Asparagin 219 cô thé duoc glycosyl hoâ hoâc
không, tao ra 2 dang cüa Alteplase là: type I và type II.

> Type I : Duoc glycosyl hoâ tai Asparagin 219.
> Type II : Không duoc glycosyl hoâ tai Asparagin 219.

6


Dang chuụi dan cỹa type I khụ bien d6i thnh dang chuụi dụi bụi Plasmin han
v dang chuụi dụi type I cụ hoat trnh thp han dang chuụi dụi type II trong su cụ
mõt cỹa Fibrin [63].
Cõc liờn kột disulfid v su glycosyl hoõ lm cho phõn tỹ Alteplase cụ cu truc
hụn hop, vựra cụ cõ'u truc soi (strand), vong cuụn (tura) v xoõn ụ'c (hộlix).
Nhu võy, cụ thộ nụi cu truc phõn tỹ cỹa Alteplase chợ ra nụ l mot Serine
protease rat dõc biờt. Cõ'u truc ny quy dinh chỷc nõng xỹc tõc cỹa Enzym ny.

1.1.4. Mot sụ ti'nh chat v vai trụ cỹa Alteplase
Hoat dụng xỷc tõc:
Alteplase bien doi Plasminogen
- "l
dang khụng hoat dụng (zymogen, tien chõ't
------- .------>
enzym) thnh dang hoat dụng l Plasmin bụi su thu phõn liờn kột dan giỷa Arginin
560 v Valin 561 cỹa Plasminogen [41],[42],[50]. Plasmin l mot serin protease
tuang doi khụng dõc hiờu co khõ nõng thoõi biờ'n Fibrin, Fibrinogen, v cõc protein
tra DM khõc vi du cõc yờ'u to V, VIII, XII [5].
Alteplase cụ õi lue cao vụi Fibrin, nhor cõc cu truc dõc trung trong chuụi nõng.
Tuang tõc ny dõn tụi tõng hiờu quõ xỹc tõc cỹa Alteplase lờn 100-1000 lõn. Nhu
võy, cụ thộ nụi Alteplasecụ trnh dõc hiỗu vụi Fibrin.
Tõng hoat dụng cỹa Alteplase gõy tõng quõ trinh phõn hu Fibrin
(hyperfibrinolysis) vụi hõu quõ l tõng chõy mõu, chõm dụng mõu.
Giõm tiờ't Alteplase gõy giõm quõ trùnh phõn hu Fibrin (hypofibrinolysis)

dõn tụi chỹng huyờ't khụ'i (thrombosis) hoõc tõc mach (embolism) [63].
Nhu võy, Alteplase cụ vai trụ quan trong trong giai doan tiờu soi huyờ't cỹa quõ
trinh dnnfr mõ^i, ram mõu, lm cho eue mõu dụng khụng lan rụng quõ mire.

7


1.2. LJng dung cỹa Alteplase dựng lm thuục tan huyột khụi
1.2.1. Cor sor cỹa nguyờn l dụng mõu, cõm mõu
Quõ trợnh DM, cõm mõu l su tõc dụng lõn nhau giỷa ba thnh phõn co bõn:
Thnh mach mõu, tộ bo mõu, v cõc protein huyột tuang duoiù hùnh thỷc cõc phõn
ỷng men.
Quõ trợnh DM, cõm mõu gụm ba giai doan: Cõm mõu ban dõu (giai doan hùnh
thnh nỹt tiộu cõu); Dụng mõu huyột tuang; v giai doan tiờu soi huyột [1],[2].
12.1.1. Giai doan 1: giai doan cõm mõu ban dõu
Giai doan ny xy ra ngay sau thnh mach bi tụn thuong. Khi thnh mach bi tụn
thuong, lụp duụi nụi mac bi bục lụ. Tiởu cõu dmh vo lụp duụi nụi mach vụi su co
mõt cỹa yộu tụ Von Willebrand v yộu tụ tiởu cõu GPIb. Tiởu cõu dmh vo tụ chỷc
duụi nụi mac, chỹng giõi phụng cõc sõn pham ADP, Serotonin, Epineprin v cõc dõn
xuõt cỹa Prostaglandin, dõc biờt l Thromboxan A2. Mụt sụ sõn pham ny thỹc day
quõ trợnh ngung tõp tiởu cõu. Cõc tiởu cõu dmh vo nhau, kột quõ l hùnh thnh nỹt
tiởu cõu m bõt dõu tự su kột dmh tiởu cõu vo lụp duụi nụi mac.
Nỹt tiởu cõu nhanh chụng lụn lờn vờ mõt thở tợch v sau vi phỹt hon thnh nỹt
chụ mach mõu bi tụn thuong. Nỹt tiởu cõu ban dõu chợ dõm bõo cõm mõu tam thụi ụ
nhỹng mach mõu nhụ. Dở cõm mõu ụ nhỷng mach mõu lụn bi tụn thuong cõn phõi
cụ su hùnh thnh eue dụng qua tựng buục cỹa quõ trợnh DM vụi su tham gia cỹa cõc
yộu tụ DM huyột tuong [1], [2].
1.1.1.2. Giai doan 2:giai doan dụng mõu huyột titffng
Giai doan ny duac thở hiờn trờn hùnh 1.4.
Quõ trợnh dụng mõu huyột tuang cụ thở chia lm 3 thụi k:

-

Hùnh thnh Thromboplastin hoat hoõ (phỷc hop Prothrombinase) bng hai
con duụng nụi sinh v ngoai sinh.

- Hùnh thnh Thrombin.
- Hùnh thnh Fibrin.

8


Hinh 1.4. Quâ trinh dông mâu trong cothé.
Su hoat hoâ dông mâu cô thë phât dông bàng duông nôi sinh do su tiép xûc cüa
mâu vôi bê mât mang diên tïch âm (câu truc duôi nôi mac huyét quân in vivo, thuÿ
tinh hoâc kaolin in vitro), hoâc bàng duông ngoai sinh do su can thiêp cüa yéu tô to
chüc. Câ hai con duông dêu dân dén su hoat hoâ yéu tô X-Xa, là yéu tô tâc dông
bién Prothrombin thành Thrombin- môt men cô nhiêm vu chuyën Fibrinogen thành
Fibrin và yéu tô XIII cô nhiêm vu on dinh Fibrin nhu câi luôi chüa câc dâm dmh
tiëu câu ô chô ton thuong, nüt tiëu câu ban dâu không bên vùng thành vùng châc và
cuôi cùng là eue mâu 6n dinh cô dü khâ nâng câm mâu.
Thromboplastin hoat hoâ (phüc hop Prothrombinase) nôi sinh và ngoai sinh tâc
dông chuyën Prothrombin thành Thrombin. Thrombin tâc dông thuÿ phân

9


Fibrinogen thnh Fibrinopeptid A v B. Nhu võy Fibrinogen thnh Fibrin-monome.
Vụi su thay doi vờ diờn tfch, xuõt hiờn cõc lue hỹt tợnh diờn Fibrin-monome thnh
Fibrin-polyme.
Yộu tụ XIII duỗrc hoat hoõ bụi Thrombin v cụ ion Ca++ dõ lm on dinh Fibrinpolyme. Fibrin duofe on dinh cụ dõc tợnh cõm mõu nghợa l cụ khõ nõng bit vột

thuong ụ thnh mach lm ngung chõy mõu. Cuc soi huyờ't l nhỷng khụ'i gel hoõ,
duoc tao thnh bụi khụ'i Fibrin duụng kmh khoõng l(j.m. Mang luụi ny bao boc
hụng cõu, bach cõu v nht l tiởu cõu. Mụt protein tiởu cõu l Actomyosin sờ tõc
dụng lm mach mõu co lai [2].
I.I.I.3. Giai doan 3: giai doan tiờu soi huyột
Quõ trinh tiờu eue mõu dụng dở sỹa chỹa mach mõu bõt dõu ngay sau khi hùnh
thnh nỹt cõm mõu. Ba chõt hoat hoõ manh hờ thụ'ng tiờu Fibrin l:
- Nhỹng mõnh vụ cỹa yờ'u tụ' Hageman (yộu tụ XII).
-

Chõt hoat hụa Plasminogen hờ tiờ't niờu (uPA hay Urokinase).

-

V chõt hoat hụa plasminogen mụ (tPA hay Alteplase).

Thrombin

a 2PI- Plasmin

FDP^ ^
E3 Nỹt Fibrin
T ộ bo nụi mac
0=" FDP: cõc sõn pluim
thoõi giõng cỹa Fibrin

Hinh 1.5. Quõ trinh tiờu Fibrin trong co thộ.
Cõc chõ't hoat hoõ sinh l chmh, uPA v tPA duoc phụng thùch tựr cõc tờ' bo nụi
mụ v chuyởn Plasminogen hõ'p phu trong nỹt Fibrin thnh Plasmin.

10


Plasmin sau dụ cõt soi polyme Fibrin thnh cõc mõnh nhụ v duac hờ thụ'ng thuc
bo bõng dai thuc bo, bach cõu don nhõn to don dep. Plasmin cụ hoat tmh rụng hon
cõ Thrombin. Nụ cụ thở tiờu Fibrinogen, Fibrin, yộu tụ V, VIII, v nhiờu protein
khõc [2], [28]. Ngoi ra cõc sõn pham giõng hoõ cỹa Fibrin cụ tõc dung khõng
Thrombin, ỹc chộ kột von tiởu cõu ngõn cõn quõ trợnh dụng mõu [1].
1.2.2. Sinh bờnh hoc tõng dụng mõu v huyột khụi
1.2.2.1. Sinh bờnh hoc tõng dụng mõu
Bợnh thuụng, trong co thở mõu luu thụng trong long mach ụ trang thõi thở dich
nhụ su cõn bng giỷa hờ thụng hoat hoõ v ỹc chộ DM. Khi xõy ra mot ton thuong
mach mõu, cõc yộu tụ DM sờ cựng vụi nụi mac mach mõu v tiởu cõu phụi hop xõy
ra mot loat cõc phõn ỹng dở tao nỹt cõm mõu l eue dụng tai vi tri ton thuong. Hộ
thụng kiởm soõt DM sờ dõm bõo sao cho eue dụng khụng lan rụng m chợ khu trỹ v
dỹ dở cõm mõu m thụi.
Tợnh trang tõng dụng xõy ra khi mõt cõn bng giỷa hờ thụng hoat hoõ v ỹc chộ
DM do tõng hoat hoõ DM hoõc giõm ỹc chộ DM, tiờu soi huyột dõn dộn eue mõu
dụng lan rụng quõ giụi han cõn thiột, gõy tõc nghởn mach. Mụt sụ tõc giõ goi tõng
dụng l tợnh trang tiờn huyột khụi. Tợnh trang tõng DM chia lm 2 nhụm: Tõng dụng
tiờn phõt v tõng dụng thỹ phõt.
a) Tõng dụng mõu tiờn phõt
Thuụng gõyhjờn bụi nhỷng bõt thuụng vờ sụ luong hoõc chõt luong cõc yộu tụ
tham gia vo quõ trợnh ỹc chộ DM. Hõu hờ't nhỷng bõt thuụng ny l do dụt biờ'n gen
gõy nờn. Tinh trang tõng dụng tiờn phõt rõ't dở gõy huyột khụ'i khi cụn trố tuội, tõi
phõt nhiờu lõn, tụn tai suụ't dụi, cụ tợnh chõt gia dinh v thuụng gõp huyờ't khụ'i ụ tợnh
mach. Nhỷng tợnh trang tõng dụng tiờn phõt [2], [6]:
- Thiờ'u hut Antithrombin III (AT III).
AT III l chõt ỹc chờ' sinh l chrnh cỹa Thrombin v mụt sụ yờ'u tụ' dụng mõu dõ
hoat hụa khõc, thiờ'u hut di truyờn sụ' luong hoõc chõt luỗmg AT III dõn dộn tõng

cuụng tao Fibrin khụng diờu ho duoc gõy nờn tợnh trang tõng dụng.
AT III duorc tong hop trong gan, bợnh thuụng nụng dụ trong huyờ't tuang l
150 |!g/ml.

11


Kiởu di truyờn diởn hinh cua thiờ'u hut AT III l di truyờn trụi nhiờm sõc thở
thuụng. Tn sụ cỹa thiờ'u hut AT III khoõng 1/2.000 - 1/5.000. Trong tong sụ' tt cõ
cõc bờnh nhn tõc tợnh mach thiờ'u hut AT III khoõng 1,0% nhung tợ lờ ny lai l
2,5% nhỹng bờnh nhõn tõc tợnh mach tõi phõt v / hoõc ụ tuụi cụn trờ (duụi 49 tuội).
- Thiờ'u hut Protein C.
Thiờ'u hut protein C sờ dõn dờ'n tõng cuụng tao Fibrin khụng diờu ho duoc do
giõm su bõt hoat cỹa hai yộu tụ' quan trong trong dụng thõc DM l Villa v Va gõy
nờn tợnh trang tõng dụng. Dang di truyờn cỹa thiờ'u hut protein C l di truyờn trụi,
nhiờm sõc thở thuụng. Tõn suõt thiờ'u hut protein C ụ nhụm nhỹng bờnh nhõn tõc tợnh
mach tự khoõng 3%-4%.
- Thiờ'u hut protein S.
Protein S l dụng yờ'u tụ' cỹa protein C hoat hoõ v nhu võy thiờ'u hut protein S
giụng nhu thiờ'u hut protein C trong nguyờn nhõn gõy mõt diờu ho tao Fibrin gõy
nờn tợnh trang tõng dụng. Chợ cụ protein S tu do (bợnh thuụng chiờ'm 35%- 40%
protein S tong) l chỹc nõng dụng yờ'u tụ' protein C hoat hoõ. Tn sụ' thiờ'u hut protein
S ụ nhỹng bờnh nhõn tõc tợnh mach vo khoõng 2-3%.
- Cõc tợnh trang tõng dụng tiờn phõt khõc:
Dot biờ'n gen Prothrombin, tõng Homocystein trong mõu, khõng protein C hoat
hoõ, thiờ'u hut dụng yờ'u tụ' II cỹa Heparin, mõt chỹc nõng cỹa Thrombomodulin v
mụt sụ' roi loan khõc nhu giõm Plasminogen mõu, thiờ'u hut chõt hoat hoõ
Plasminogen ...
Bờnh nhõn cụ tợnh trang tõng dụng tiờn phõt sờ dở dng bi huyờ't khụ'i, huyờ't
khụi nõng nờn khi cụ mụt yờ'u tụ' gõy nờn tợnh trang tõng dụng mac phõi kột hop nhu

cụ thai, nhiờm trựng, bõt dụng lõu...
b) Tõng dụng thỷphõt
Tõng dụng thỹ phõt l tợnh trang tõng dụng gõy nờn bụi su kờ't hop nhiờu yộu tụ
mõc phõi, cụ xu huụng hùnh thnh huyờ't khụi bụi nhỹng co chờ' phỹc tap v thuụng
l da yộu tụ nhu tiởu cõu, thnh mach, hoat tợnh cõc yộu tụ dụng mõu, hờ thụ'ng tiờu
huyột khụi...Gap trong bờnh tõng huyột õp, rụ'i loan lipid, hụi chỹng tõng sinh tu õc
tợnh, hụi chỹng thõn hu... Tợnh trang tõng dụng thỹ phõt thuụng gõy nờn huyột khụi

12


dụng mach nhu dụng mach vnh tim, dụng mach nõo...Trờn thuc tộ lõm sng cụ thở
gõp mụt tợnh trang tõng dụng tiờn phõt kột hop vụi tợnh trang tõng dụng thỷ phõt. Dụi
vụi nhỷng truụng hop ny khõ nõng hùnh thnh huyột khụi gõy tõc nghờn mach xõy
ra rat dờ dng.
Nhỷng tợnh trang tõng dụng thỷ phõt: Duoc chia lm 3 nhụm chmh, dua
vo nguyờn nhõn gõy nờn tợnh trang tõng dụng [2] :
> Do bõt thuụng thnh mach:
Gõp trong bờnh xo vỷa dụng mach, tõng huyột õp... Tộn thuong tộ bo nụi mac,
tõng su hoat hoõ tiởu cõu, dõn dộn mot loat nhỷng biộn dụi phuc tap khõc gõy nờn
tợnh trang tõng dụng trong truụng hop ny.
> Do bõt thuụng dụng chõy:
Moi tợnh trang gõy ỷ trờ dụng chõy cỹa mõu nhu bõt dụng lõu ngy, chốn ộp do
khụi u, sụ'c... Su ỹ trờ sờ lm tõng nụng dụ tiởu cõu v cõc yộu tụ dụng mõu.
> Tõng nụng dụ hoõc mỷc dụ hoat hoõ cõc yộu tụ tham gia dụng - cõm mõu,
suy yộu hờ thụng tiờu soi huyột.
Dự tõng dụng tiờn phõt, thỷ phõt, hay kột hop cõ hai dờu cụ thở dõn dộn nguy co
huyột khụi, tõc nghờn mach mõu.
I.2.2.2. Sinh bờnh hoc huyột khụù
Huyột khụi cụ thở duoc dinh nghợa l mụt quõ trợnh bờnh l do mụt su phõt dụng

v lan rụng bõt hop l cỹa phõn ỹng dụng mõu, cõm mõu cỹa co thở dõn dộn hùnh
thnh eue mõu dụng trong long mach mõu. Tu theo kich thuục cỹa huyột khụi,
duụng kfnh cỹa mach mõu m huyột khụi cụ thở gõy tõc mach hon ton hoõc bõn
tõc, nghờn mach. Huyột khụi thuụng ợt khi do mụt nguyờn nhõn don dục gõy lờn m
thuụng l hõu quõ cỹa su kột hop mụt sụ nhỷng rụi loan v yộu tụ nguy co [28].
Nhỷng yộu tụ gõy nờn huyột khụi tõc mach cụ thở duoc phõn loai bụi thỹ
nghiờm cỹa Virchow: dụ l bõt thuụng thnh mach, bõt thuụng dụng chõy cỹa mõu,
bõt thuụng cõc thnh phõn cỹa mõu. Cõc bõt thuụng ny cụ thở tụn tai mot mợnh
hoõc cụ thở kột hop vụi nhau [2], [6].

13


a) Nhüng bât thuàng thành mach
❖ Nhüng dâc tînh chông dông cüa nôi mac binh thuômg:
Thành mach duac câ'u trüc bôi 3 lôp dông tâm: Nôi mac tiép xüc vai mâu km
thông, tiép dén là trung mach, và ngoai mach.
Nôi mac bînh thuông tong hop và bài tiét Prostacyclin (Prostaglandin I2), chat
này üc ché hoat hoâ tiëu câu và làm giân mach bôi tâng AMP vong. Nôi mac bînh
thuông cüng sân xuât yéu tô giân mach nguôn gôc nôi mac (Endothélium derived
relaxing factor, EDRF). Trong tuân hoàn bînh thuông, nôi mac cüng làm dë dàng và
nhanh chông su phân huÿ cüa câc amin hoat hoâ mach mâu tiên tâc mach nhu
Serotonin, cô tâc dung nôi, bât hoat và cât Thrombin, bôc lô trên bê mât cüa no
Thrombomodulin, làm dê dàng su hoat hoâ phu thuôc Thrombin cüa chât üc ché
dông mâu sinh lÿ là protein C. Han nüa, câc Glucosaminoglycan heparin sulfat duac
bôc lô ô bê mât cüa nôi mac thành mach và duy trî mâu ô dang long nhô tâng cuông
tâc dung chông dông cüa Antithrombin III và dông yéu tô cüa Heparin II.
Câc chât hoat hoâ Plasminogen cüng duac tong hap bôi nôi mac và duôi su kich
thfch bôi câc chât sinh lÿ tuang üng, su hoat hoâ Plasminogen duoc tâng cuông.
♦> Nhüng yéu tô gây tâc mach cüa nôi mac bi ton thuong:

Su không toàn ven cüa nôi mac co thë dân dén tâc mach bôi mât câc dâc tînh
chông tâc mach và bôi su bôc lô câc thành phân hoat hoâ tiëu câu ô duôi nôi mac.
Ngoài ra, câc té bào nôi mac mât chüc nâng cüng bôc lô yéu tô té chüc, bôc lô
f

Endotoxin, Interleukin-1, ' yéu tô V trên bê mât cüa no, cung cap môt bê mât
Phospholipid dë tao Prothrombinase và hâu quâ là hoat hoâ dông thâc DM dân dén
huyét khôi.
b) Nhüng bât thuàng dàng chây cüa mâu
♦> Nhüng dâc tînh cüa dông chây binh thuông: Trong nhüng diêu kiên tuân hoàn
bînh thuông mâu chây trong nhüng lôp hinh tru dông tâm.
♦> Nhüng bât thuông dông chây dân dén tâc mach:
+) Dông chây tâng, dô dich chuyën cao:
Tâng dông chây, tâng dô dich chuyën là hai dâc tmh quan trong cüa thành dông
mach mât chüc nâng do tén thuong. Nôi mac bînh thuông cô câc dâc tînh chông lai

14


cõc õnh huomg gõy tõc mach do ton thuong ccf hoc cụ thộ tao nờn: Tộ bo nụi mac cụ
mụt kờnh kali nh3y cõm v nụ nhu l mot chat dõn hoõ hoc cỹa su dich chuyởn tõng
v diờu ny gõn liờn vụi tõng bi tiột EDRF v bi tiột Prostacyclin v t-PA (chat
hoat hoõ plasminogen dang tộ chiic: tissue- type plasminogen activator) cỷng duỗrc
tõng lờn khi tõng lue dich chuyởn. Tuy nhiờn, dự cụ cõc co chờ' bự dõp ny, nộu thefi
gian ton thucmg kộo di, tõc mach sờ xõy ra do khõ nng bự dõp khụng dõp ttng
duỗfc. Mụi khi eue dụng hinh thnh, kợch thuục cỹa nụ bi giofi han bi cõc dõc tợnh
chụ'ng dụng cỹa nụi mac ngay gõn khu vue ton thuong. Nhung cựng vụi su hinh
thnh eue dụng kich thuục vựa phõi cụ su xõm lõn co hoc vo long mach, do võy,
mụ hinh dụng chõy theo lụp binh thucmg cỹa mõu bi xõo trụn v mụ hợnh dụng chõy
hụn loan xuõt hiờn, lue dich chuyởn khu trỹ tõng lờn. Hõu quõ l ton thuong nụi mac

tõng lờn, hoat hoõ tiởu cõu cỹng duỗfc thỹc dõy, su tuong tõc giỹa cõc tiởu cõu nhiờu
hon bụi tõng sụ lõn va cham do su xoõy cuụn tai chụ cỹa dụng chõy. Diởn hợnh cho
loai eue dụng hợnh thnh kiởu ny l eue dụng giu tiởu cõu (eue mõu trõng) thucmg
gõp trong huyột khụi dụng mach, dõc biờt tai vi tri dợnh cỹa huyột khụi. Sau mot thụi
gian do su lụn dõn cỹa eue dụng m tục dụ dụng chõy cỹng nhu mire dụ cỹa nụ giõm
xuụ'ng v diờu ny giõi thich vợ sao phõn duụi cỹa huyột khụi lai ft tiởu cõu, giu
Fibrin v hụng cõu (eue mõu dụ).
+) Dụng chõy giõm, dụ dich chuyởn thõ'p :
Dụng chõy giõm, su ỷ trờ gõy huyột khụi tợnh mach: giõm khõ nõng pha loõng
cõc chõ't hoat hoõ DM cỹa dụng chõy dụng vai trụ quan trong trong hinh thnh huyột
khụi hờ thụng tợnh mach, eue dụng hợnh thnh trong tợnh trang võn tục dụng chõy
thõp hoõc mụt su u: trờ tun hon. Diởn hợnh trong truụng hop ny l bõt dụng sau
phõu thuõt, cụ thai, bộo bờu, suy tim bõm sinh. Tõng õp lue v tõng su giõn nụ tợnh
mach l nhỹng yộu tụ gụp phõn thỹc day hinh thnh huyột khụi nhỹng bờnh nhõn
ny bụi tõng õp lue trong hờ thụng tợnh mach gõy nờn mõt chỹc nõng nụi mac, giõm
luu luomg dụng chõy lm han chộ su pha loõng cõc chõ't hoat hoõ tiởu cõu v cõc chõ't
hoat hoõ DM.

15


Nhu võy, huyột khụi tợnh mach hợnh thnh v lan rụng chỹ yộu do tụ'c dụ dụng
chõy thap v thnh phn chỹ yộu cỹa eue dụng l Fibrin v hụng cõu (huyột khụi dụ)
khõc vụi huyột khụ'i dụng mach giu tiởu cõu (huyột khụi trõng).
+) Dụ nhot mõu :
Tõng dụ nhụt mõu bụi tng sụ luỗmg tộ bo, tng nụng dụ cõc protein huyột
tuong, tõng cõc globulin miởn dich sờ dõn dộn giõm toc dụ dụng chõy v dờ dõn dộn
tõc mach.
c) Bat thuựng cõc thnh phn cỹa mõu gõy nờn tõng dụng huyột khụ'i
Nhung bõt thuụng vờ tiởu cõu, yộu tụ DM, cõc chõt ỹc chộ DM cỹng nhu nhỹng

yộu tụ tham gia hờ thụng tiờu soi huyột don dục hoõc kờ't hop dờu cụ thộ dõn toi
huyột khụi.
> Nhỷng bõt thuụng tiởu cõu gõy huyột khụi: cõc dõc tợnh lm cho tiởu cõu cụ
tõc dung cõm mõu cỹng lm cho chỷng dụng vai trụ quan trong trong nguyờn nhõn
gõy huyột khụi.
Bùnh thuụng, cõc tiởu cõu luu hnh trong mõu khụng dợnh vo nhau v khụng
dợnh vo nụi mac mach mõu. Trong nhỹng diốu kiờn gõy nờn mụt su tụn thuụng nụi
mac, tiởu cõu dmh vo thnh mach bi ton thuofng (hiờn tuỗmg dợnh) v dợnh vo nhau
(hiờn tuỗmg ngung tõp) tao nỹt cõm mõu. Khõ nõng tham gia hợnh thnh huyột khụi
cỹa tiởu cõu phu thuục vo tinh trang hoat hoõ cỹa tộ bo ny.
Bờ mõt cõc tiởu cõu hoat hoõ v nhỹng chõt cụ nguụn gục tự tiởu cõu cỹng giỹp
thỹc dõy quõ trùnh hợnh thnh Thrombin, dõn toi tao Fibrin v hõu quõ l tõng ctfụng
phõt triởn huyột khụi. Do toc dụ dụng chõy cỹa mõu dụng mach lụn hỹn tợnh
mach, dieu ny giõi thfch vợ sao tiởu cõu dụng vai trụ lụn hon trong sinh bờnh hoc
tõc dụng mach so vụi tợnh mach.
Nhỹng bõt thuụng yộu tụ DM v chụng DM gõy huyột khụi:
Nhỹng bõt thuụng yộu tụ DM:
Trong diờu kiờn sinh l binh thuụng, cõc yộu tụ v cõc dụng yộu tụ DM luu
hnh dang tiờn men v chỹng chợ cụ tõc dung tham gia vo quõ trinh DM khi d
dirỗfc hoat hoõ. Khi cụ mụt nguyờn nhõn no dụ lm tõng quõ trinh hoat hoõ cõc yộu
tụ DM sờ dõn dộn tõng dụng huyột khụi.

16


Giõm nụng dụ cõc chõt ỹc chộ DM:
Ngay khi quõ trợnh DM duoc khụi dụng do mot nguyờn nhõn no dụ, mụt co chộ
diờu ho DM cỹng duoc hoat hoõ nhm diờu ho sao cho quõ trợnh DM chợ khu trỷ
tai chụ ton thuong v dỷ dộ cõm mõu, ngõn chõn eue dụng lan rụng gõy tõc mach.
Bõt thucmg sụ luong hoõc chõt luong cõc chõt ỹc chộ DM gõy nờn tõng dụng tiờn

phõt. Hõu hột nhỹng bõt thuụng ny l do dot biộn gen gõy nờn v do võy dụi vụi
nhỹng nguụi ny, nguy co tõc mach deo dang ho suụt dụi v thuụng bi huyờ't khụ'i
tợnh mach. Trong nhụm bờnh l ny, thuụng gõp nhõ't l thiờ'u hut ATIII, protein C,
protein S. Tuy nhiờn, trong rõt nhiờu truụng hop huyột khụ'i tợnh mach do tợnh trang
tiờn tõc mach tiờn phõt gõy nờn nhung duoc thuc dõy bụi cõc yộu tụ' thuõn loi nhu cụ
thai, chõ'n thuong, uụ'ng thuụ'c trõnh thai, bõt dụng lõu sau phõu thuõt... Nhỹng tinh
trang tiờn tõc mach thu* phõt thuụng liờn quan dộn rõt nhiờu cõc roi loan, no dõn dờ'n
huyờ't khụ'i v tỹ vong ụ nhỹng bờnh nhõn ny.
Suy giõm hờ thụ'ng tiờu soi huyột:
Dõy l mot trong nhỹng nguyờn nhõn huyờ't khụ'i tợnh mach. Tinh trang suy
giõm hờ thụ'ng tiờu soi huyột thuụng do bõt thuụng plasminogen, bõt thuụng
tPA...Tuy nhiờn tợ lờ gõy huyột khụ'i do cõc bõt thuụng ny qua thụ'ng kờ, nghiờn
cỹu cỹa nhiờu tõc giõ l rõt thõ'p.
1.2.2.3. Hõu quõ cỹa tinh trang tõng dụng huyột khụ'i
Quõ trợnh dụng mõu diờn ra khụng giụng nhau ụ mụi noi trờn co thở, kờ't cõ'u cỹa
eue mõu thay d6i theo vi tri vờt thuong. Nỹt cõm mõu hoõc euehuyờ'tkhụ'ihùnh
thnh trong tợnh mach ncd dụng mõu chõy chõm cụ nhiờu fibrin, hụng cõu bigiỹ lai
v chỹa tuang dụi ft tiởu cõu, chỹng duoc goi l huyột khụi dụ, do hùnh dang nhin
thõy khi phõu thuõt v trờn tiờu bõn bờnh hoc. Nhỹng duụi dờ vụ cỹa cõc huyờ't khụi
dụ trờn thuụng l duoc tao ụ cõc tợnh mach chõn, cụ thở vụ ra v gõy nghờn mach
tuõn hon phoi. Nguoc lai, cõc eue mõu duoc hùnh thnh trong cõc dụng mach duụi
tợnh trang toc dụ dụng chõy cao cụ thnh phõn chỹ yờ'u l tiởu cõu v ợt fibrin.
Nhỹng huyờ't khụ'i trõng ny cụ thở dờ dng bỹt khụi thnh dụng mach v lm nghờn
mach ụ cõc vi tri xa han, gõy thiờ'u mõu tam thụi hoõc vùnh viờn. Nhỹng eue mõu
dụng trờn l nguyờn nhõn rõt thuụng gõp trong tõc nghờn mach nõo hoõc vụflg mac,
S)


noi chỹng cụ thộ gõy roi loan thõn kinh thoõng qua (nhỷng ccfn thiộu mõu thoõng
qua) nhu mự mot mõt tam thụi (chỷng thoõng mự) hoõc nhỷng con dụt quy. Ngoi

ra hõu hột cõc cofn NMCT l do huyột khụ'i hợnh thnh sau khi v5 mõng xa vỷa trong
cõc dụng mach vnh bi bờnh...[28].
a) Nhụi mõu caỹm cap tợnh (AMI-Acute Myovascular Infarction)
NMCT l 1 thộ bờnh nõng cỹa bờnh tim thiộu mõu eue bụ, vụi biờ'n chỷng l dõ
cụ mot biờ'n dội thuc thở - hoai tỹ mot vựng co tim. Dai da sụ' hoai tir õiy dờu liờn
quan dờ'n huyờ't khụ'i moi sinh bit tit (hoõc gin hon ton) long dụng mach vnh
tuong ung (thucmg thõ'y 95% bờnh nhõn NMCT) [28]. Thuụng cụ thờm vai trụ cỹa
ccfn co thõt mach chon trỹng nhỷng khu vue dụng mach vnh bi xa vỷa [17].
Tiờ'n triởn cỹa vựng hoai tỹ:
Xuõ't hiờn 3 vựng gõn nhu dụng tõm trnh tự ngoi vo trong l vựng thiộu mõu
eue bụ, ton thuụng, hoai tỹ. 3 vựng ny phõt triởn liờn tue v l quõ trinh thuõn
nghich (trự hoai tỹ, vợ du thiờ'u mõu eue bụ liờn tue quay trụ vờ mụ bợnh thuụng hoõc
nguỗfc lai chuyởn thnh ton thuong. Vựng t6n thuụng vờ thiờ'u mõu eue bụ hoõc
thnh hoai tỹ). Cõ 3 vựng dụ khi khed phõt dờu tự lụp cụ tim sõt nụi tõm mac, tiờ'n
triởn tụi lụp co tim sõt thuong tõm mac. Giụ thỷ 1 cụ thở bõt dõu hoai tỹ, sờ trụ
thnh xuyờn thnh thuụng giụ thur 6 [17].
Nờ'u khụng duofe diờu tri kip thụi, tỹ suõt trong 4 tuõn lờ dõu l khoõng 30-40%
tu nuục, trong dụ, 1/2 sụ' ny bi tỹ vong ngay trong giụ dõu. thuụng l chua vo
viờn. Chợnh vi thộ viờc xỹ l cap cỷu NMCT cap khan truong, nhanh chụng v dõc
hiờu l diờu cn thiờ't.
NMCT trờn thộ giụi v Viờt Nam.
NMCT l mot trong nhỷng bờnh phộ biờ'n nhõ't cõc nuục phõt triởn. Tai Hoa
K khoõng 1,1 triờu nguụi bi nhụi mõu co tim cõ'p trnh xõy ra mụi nõm [28].
Truục nõm 1963 NMCT rat hiờ'm gõp Viờt Nam, mụi nõm tõt cõ cõc bờnh viờn
H Nụi v Hõi Phụng chợ gõp 1 dờ'n 2 truụng hop. Tỹ 1963 trụ di tinh hợnh thay doi
han mụi nõm sụ' trỷụng hụp NMCT ngy cng nhiờu hon v chợ trong nõm 1993,
Viờn Tim mach hoc gõp 95 ca, Bờnh viờn Hỷu Nghi gõp 66 ca, Bờnh viờn Viờt Tiờp

18

gâp 16 ca. Ô Thành Phô H6 Chi Minh nâm 1988 cô 313 ca nhung nâm 1992 (sau 4
nâm) co 639 ca (tâng 104%) [31].
b) Nhôi mâu phoi cap tmh
Nhôi mâu phoi (hay côn goi là nghên mach phoi, huyét khôi tâc mach phoi câ'p
tfnh (Acute Pulmonary Embolism , APE)) [28].
Nghên mach phôi là hâu quâ cüa viêc di chuyën eue huyét khôi hoâc eue nghên
mach tù 1 noi nào dô trong ca thé vào tuân hoàn phoi. Trên 90% eue nghên phôi
xuât phât tù hê thông tînh mach sâu à câc chi duôi. Ô câc nuôc phât triën, tâc mach
phôi là nguyên nhân tù vong thu: ba sau bênh tim mach và ung thu [4]. 8-10% bênh
nhân nghên mach phôi tir vong trong giô dàu tiên. Nghên mach phôi không duoc
diêu tri cô tî le tu vong trên 30%. Diêu tri nhanh và cô két quâ , cô thë giâm tî lê tir
vong xuô'ng duôi 10%.
> Nguyên nhân :
• Cuc huyét khôi, mô, hoâc câc dj vât khâc.
• Câc yéu tô nguy ca cüa nhôi mâu phôi (nghên mach phôi): Nàm bât dông lâu,
bênh nhân hâu phâu, châ'n thuong chi duôi, dùng viên trânh thai cô Estrogen, cô tiên
sü huyét khôi tînh mach sâu hoâc nghên mach phôi, suy tim sung huyét, thai nghên,
và sân phu môi sinh, ung thu (ph6i, tuy, tiêu hoâ, tiét niêu sinh duc); châ'n thuong
bông, nguoi cao tuôi béo phi,bênh mâu (Thiéu antithrombinlll, thiéu proteinC,
S),bênh phôi tac nghên man tmh, dâi thâo duôrng.
c) Dôt quy thiéu mâu nâo eue bô cap tmh (nhôi mâu nâo)
Dôt quy (stroke) hay tai bién mach nâo (Cerebro-vascular) là môt hôi chung
lâm sàng dâc trung bôi môt su mât chûc nâng nâo câ'p tmh eue bô, kéo dài trên 24h
hoâc dân tôi tü vong (sôm). Nguyên nhân cô thë do chây mâu tu phât vào trong hoâc
toàn bô châ't nâo (chây mâu nguyên phât hoâc chây mâu duôi nhên- dôt quy chây
mâu (hemoragic stroke) chiê'm khoâng 15% hoâc su cung câ'p mâu không dây dü tôi
môt phân cüa nâo do kê't quâ giâm luu luong mâu nâo, huyê't khô'i hoâc tâc mach
liên quan tôi bênh cüa mach mâu (dôt quy thiéu mâu nâo eue bô câ'p tmh-acute
ischemic stroke), Nhôi mâu nâo (cerebroval infarction) chiê'm khoâng 85%. Hâu

19


quõ cỹa dụt quy dõn dộn tỹ vong 9,5% tong sụ tỹ vong chung v dỹng thỹ hai gõy tỹ
vong sau ung thu, cao han cõ tù lờ tỹ vong do NMCT [22].
Tinh hinh dụt quy trờn thộ giai v Viờt Nam.
Thộo thụng kờ nm 2000 ụ M cho thõ'y cụ khoõng 700.000 nguụi bi dụt quy,
tõng trong dụ cụ 500.000 ca mụi mõc. Du bõo nờ'u nõm 1995 cụ 12,8% nguụi M
trờn 65 tuoi bi dụt quy thi nõm 2025 cụ 18.7%.
Tai trung tõm dụt quy Bờnh viờn Quõn dụi Trung uang 108 tự thõng 1/200312/2004 cụ khoõng 800 bờnh nhõn dụt quy nm diờu tri.
Nhu võy, cụ thở nụi hõu quõ cỹa tinh trang tõng dụng, huyột khụi dõn dộn mot
sụ bờnh hiởm nghốo nhu NMCT, nhụi mõu phội hay dụt quy thiộu mõu nõo eue bụ.
Nhỷng bờnh ny nộu khụng duac chỹa tri kip thụi sờ cụ nguy ca tỹ vong rõt cao.
Chmh vi thộ, cõc thuục chụng dụng mõu v tiờu Fibrin ngy cng tõng cõ vờ sụ
luong v chõt luang [22].

1.2.3. Cõc thuục phụng v diờu tri huyột khụi
Cõc chõt chụng dụng mõu dõu tiờn l Heparin, duac dựng trong du phụng huyột
khụi tự nõm 1937. Nõm 1941, Dicoumarol l chõt khõng vitamin K dõu tiờn duoc
dựng vụi tõc dung chụng dụng, cụn Aspirin tuy dõ ra dụi tự khõ lõu nhung mai dộn
nõm 1976 nguụi ta mụi bõt dõu nghiờn cỹu trờn lõm sng vờ tõc dung du phụng
huyột khụi. Cõc thuục ny khõ hiờu quõ trong du phụng huyột khụi, han chộ su phõt
triởn cỹa huyột khụi dõ hùnh thnh. Chợ cụ cõc thuục tiờu huyột khụi mụi cụ tõc dung
diờu tri huyột khụi nghờn mach vụi chõt dõu tiờn l Streptokinase nõm 1933 nhung
dộn nõm 1947 nụ mụi duac sỹ dung lõn dõu tiờn dở ho tan eue dụng bờnh trn mõu
mng phội, mai dộn nõm 1958 nụ mụi duac sỹ dung dõu tiờn dở diờu tri bờnh NMCT
cap v cho dộn nay nguụi ta dõ tim ra nhiờu thuục tiờu Fibrin mụi cụ ca chộ tõc
dụng dõc hiờu nhu Alteplase [16].

20