Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl β d lucopyranosylthiosemicarbazon của 4 formylsydnone thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

--------

Phan Mạnh Tưởng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 60 44 27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2011


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

--------

Phan Mạnh Tưởng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
CỦA 4-FORMYLSYDNONE THẾ

Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 60 44 27
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – Năm 2011


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên trong cuốn luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
nhất tới PGS.TS. Nguyễn Đình Thành - Người đã tận tình giao đề tài, hướng
dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài
luận văn tốt nghiệp của mình.
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới NCS. Hoàng Thanh
Đức cùng các bạn học viên cao học và các bạn sinh viên trong phòng tổng hợp
hữu cơ 1- Khoa Hoá - Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên - Đại Học Quốc Gia
Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài tốt nghiệp.
Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới gia đình, những người thân đã tạo mọi
điều kiện về vật chất và tinh thần để tôi hoàn thiện được đề tài của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 12 năm 2011
Tác giả

Phan Mạnh Tưởng


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ...................................................................... 3
1.1.1 Cấu trúc sydnone ...................................................................................... 3
1.1.2. Tính chất của sydnone ............................................................................. 4
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT ............................... 11
1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothiocyanat ...................................................... 11
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucozyl isothiocyanat .... 12
1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat ...... 14
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID................................................ 16
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid.................................................................... 16
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid ............................................................. 18
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON .............................................. 19
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRATEE ...... 20
Chương 2. THỰC NGHIỆM .............................................................................. 24
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 25
2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone ........................................................... 25
2.1.2. Tổng hợp các 3-aryl-4-formylsydnone ................................................... 37
2.2.

TỔNG

HỢP

TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZIDE ………………………………………………….…….40
2.2.1. Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl ........................................ 40
2.2.2. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat .................. 41
2.2.3. Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid............. 41

i


2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ............ 42
2.3.1. Tổng hợp 3-phenyl-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
thiosemicarbazon (8a) .................................................................................... 42
2.3.2. Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8b)……………………………..…………43
2.3.3. Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8c)………………………………… ……43
2.3.4. Tổng hợp 3-(4-methoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8d)………………………………………..43
2.3.5. Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8e)………………………………………..44
2.3.6. Tổng hợp 3-(2,3-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8f)………………………………………..44
2.3.7. Tổng hợp 3-(2,4-dimethylphenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl thiosemicarbazon (8a)……………………………………….44
2.3.8. Tổng hợp 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8a)…………………………………..44
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 45
3.1. TỔNG HỢP 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE ........................................... 45
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-glycine thế và các dữ kiện vật lý của chúng ... 45
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitrosoglycine................................................ 46
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone ................................................... 48
3.1.4. Tổng hợp 3-aryl-4-formylsydnone thế và dữ kiện phổ của chúng .......... 50
3.2. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL……….…51
ISOTHIOCYANAT
3.3. TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT............................................................................................. 53

ii


3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE
(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
VÀ DỮ KIỆN PHỔ CỦA CHÚNG..................................................................... 56

3.4.1. Tổng hợp các tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của
4-formylsydnone thế ....................................................................................... 56
3.4.2.

Dữ

kiện

phổ

của

3-aryl-4-formylsydnone

(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon………………………………………………….57
3.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE (TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ........................................................................................................ 73
3.5.1. Hoá chất và vi trùng .............................................................................. 73
3.5.2. Cách làm ............................................................................................... 74
3.5.3. Nhận xét….……………………………………………………………..75
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 78

iii


CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
13

C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic
Resonance)

COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DMF: dimethyl fomamit
DMSO: dimethyl sulfoxyt
DMSO-d6: dimethyl sulfoxyt được deuteri hóa
1

H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance)

HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
: độ chuyển dịch hóa học

iv


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 2a-h................ 45
Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 3a-h................ 47
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 4a-h................ 49
Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất 5a-h ............... 51
Bảng 3.5. Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 5a-h............................. 52
Bảng 3.6 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của hợp chất 8a-h ....................... 56
Bảng 3.7 Các băng sóng hấp thụ phổ IR 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................... 57
Bảng 3.8 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 63

Bảng 3.9 : Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3-aryl4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon............... 67
Bảng 3.10. Phổ MS của các hợp chất 8a-h ............................................................. 72
Bảng 3.11. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon.................................................... 75

v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của các hợp chất 2c. ................................................................... 46
Hình 3.2. Phổ IR của các hợp chất 3c. ................................................................... 48
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 4c. ......................................................................... 50
Hình 3.4. Phổ IR của hợp chất 5c. ........................................................................ 52
Hình 3.5 Phổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat.... 53
Hình 3.6. Phổ IR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. .......... 54
Hình 3.7. Phổ 1H NMR của tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. 55
Hình 3.8. Phổ 1H NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 60
Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetylβ-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). .......................................................... 61
Hình 3.10. Phổ COSY của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 61
Hình 3.11. Phổ HSQC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62
Hình 3.12. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 62
Hình 3.13. Phổ HMBC của 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c). ............................................................. 71
Hình 3.14: Sự phân cắt cơ bản của các 3-aryl-4-formylsydnone (tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl) thiosemicarbazon. ........................................................................ 72

vi


MỞ ĐẦU
Ngày nay, khi khoa học kỹ thuật ngày càng phát triển, cuộc sống của con
người được cải thiện hơn ở nhiều mặt, trong đó việc nâng cao sức khỏe và chất
lượng cuộc sống đã được cải thiện rõ rêt. Có được như vậy, một phần chính là nhờ

sự phát triển của hóa học, đặc biệt là hóa học về các hợp chất hữu cơ, các hợp chất
có hoạt tính sinh học có thể ứng dụng trong lĩnh vực y, dược học làm thuốc chữa trị
các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng và sức khỏe của con người, vật
nuôi.
Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học
đa dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung
thư, chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Các hợp chất
thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như
tinh thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang điện tử [10,30]. Ngoài ra, các hợp
chất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại để tạo ra
nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất
thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những
hợp chất, hợp phần có cấu tạo khác nhau nhằm tạo ra những hợp chất
thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể
ứng dụng được trong y học và dược học.
Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất
nhiều ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic
điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ
được nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số
lượng lớn sydnone được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng
dụng trong y học như: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ
giun sán, chống ung thư [17]… Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích
là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật
1


độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng
của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tương tác của nó với các phân tử sinh
học.
Từ khi Earl và Mackney được tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn

nhận được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã
đưa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lý và cấu trúc của
sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát
hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn
thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan
trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên
cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú
ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon
của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực
của monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực
như nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrate là những hợp chất
quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong
thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất
này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò
quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của
cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên
cứu trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn
đề

tài

“Nghiên

cứu

tổng

hợp

một

thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế”.

2

số

peracetyl-β-D-glucopyranosyl


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1 Cấu trúc sydnone
Sydnone[9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp
chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường
được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận
được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích
của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp
lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng
một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng:
O

-

O
N

O

N

-

R

O
N

+

O

N
N

O6

R

C5

R

O1

C4

N2
N3

O

R

+

O

R

O
N

+

O

N

-

O

N

+

N
N
O

R
O
N

+

N

-

R

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về
obitan phân tử . Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho
thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định
bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự
biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn
3


ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết
hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron
mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức tạp hơn
bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên
cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể
hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của

nhóm chức cacbonyl.
O

-0.88 O

1.52

O

1.37
1.64

+0.19
+0.03

1.41

N

1.64 N 1.64

N -0.34
N+0.73

Ph

Ph

2

3

-0.71 O
O

+0.24
+0.11

O +0.03

-0.35 O

+0.21

O

+0.08

N -0.43
N +0.57

+0.01

+0.35

N-0.14
N

+0.3

Ph

Ph

4

5

Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng
imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi
ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết
cho rằng điện tử

của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận

rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài
ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng

giữa nhóm phenyl N3 và

vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp
của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng.
1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Tính bền của sydnone
Nhiều sydnone[10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được
tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy
nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy
4

sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học
này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt
cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy:
O

-

O

+

N

N

N

NH2

2

1

Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích
sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là
do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được
phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể:
-

O

+

O

O

N

Br
N

NH

N
H

N
N

R
R

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa
có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:
1) Thế electrophil của vòng thơm
2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng
hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và

tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này.
1. Phản ứng thế electronphin của vòng thơm

5


+ Axyl hóa trực tiếp
O

-

O

+

N
N

OH

O
CH3

H3C

-

O

+

N

aceton

N

O

BF3, Et2O

Ar

Ar

1

2

Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng FriedelCrafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3,
Et2O và aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt
động cao oxocarbenium để tạo ra (2).
Phản ứng axyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm
thanh (sonication) với acid perchloric và acetic anhydride với một quy trình xúc tác
dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng
thế electrophil với chlorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế :
-

-

O

O

+

O

+

Ac2O, HClO4

O
O

N

N
N

or K10 Clay, Ac2O, 110 °C

R

N
H3C

R

+ Halogen hóa

Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.Cho đến
nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa
tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic,
NaCH3COO và nguồn halogen phù hợp:

6


-

-

O

O

O

+

O

AcOH, NaOAc

N
N
R

XY
XY= Cl2, Br2 or ICl

N
R

O

+

O

N

X

-

O

+

+

O

AcOH, NaOAc

N

ICl

N

N

I

N

R

R

Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này
với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được
nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của
vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy
phenyl.
2. Phản ứng lithi hóa
Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào
hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng
với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình
hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường
được tiến hành với n-butyl lithi.
O

-

O

O

+

-

O

n BuLi, -50 °C

N

Li

N
R

+

N
N
R

3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện.Kato và
Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra
7


rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản
ứng bằng nước, tái tạo lại được sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân

Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện được bằng
hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất ko được
nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl
sydnone 1.
Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng đẻ loại bỏ brom. Tien đã
phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu thanh và xúc tác bởi Zn để
loại Br khỏi một loạt các sydnone:
-

-

O

O
Br

O

+

N
N

O

Zn power
MeOH

R

+

N
N
R

Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để
sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có
thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn
các cơ chất chứa Bo có thể pứ cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác
nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản
phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran
đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho
việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể
phản ứng cho hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc Bromoalkenes cũng đã được nối
vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng alkyn coupling trực tiếp diễn tiến với
hiệu suất khá.
4. Chuyển hóa C4 cacbonyl sydnone
C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt
của NH4CH3COO và CH3COOH tạo ra imidazoles với hiệu suất cao:
8


-

O

-

+

O

O

+

O

N

Ar1

N

NH4OAc/AcOH

N
R1

N
N

Ar2

N
H

Ar

Việc đưa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm
imidazoles.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành chloro oxime 16 và
nghiên cứu hoạt tính trong phản ưng cộng đóng vòng nitrile oxile và phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với
alkyns.Quá trình này tạo ra pyrazoles qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng
vòng lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962
bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng đóng vòng phù hợp với một loạt
các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyns cũng như là các chất có chứa
nhóm chức rượu, acetal, acyl và esterr. Trong những năm gần đây đã có những sự
quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa
học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một
cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần
đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn
phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyns nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt
nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng.
Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn
thiếu hụt electron do sự có mựt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp
với liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil,
dimethyl acetylenedicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất
này đã được tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N

N
+

O
S

CO2Me

N

CO2Me

benzen, reflux, 6h
-

O

N
CO2Me

S
CO2Me

9


O

-

O

N

I

MeO 2 C

+

CO 2Me

N

CO 2 Me

CO 2 Me
I

benzen, reflux, 6h

R

N
N
R

Alkynyl esterr không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp
vì chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản
phẩm pyrazoles. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản
ứng của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây
đã được dùng để tổng hợp N-thế pyrazoles trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các
amino acids đã được cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin

tương ứng. Phản ứng cộng loại nước và cộng đóng vòng sau đó tạo ra pyrazoles mà
sau đó được giải phóng khỏi nhựa bởi pư debenzyl hóa TFA.
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone được tổng hợp chỉ qua hai bước từ N-thế
aminoacid:
O
O

N

H
CO2H

N
R1
R2

NaNO2, H2O
HCl

CO 2H

N
R1

c2O,

O
R2

R2

+

N
N
R1

Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nước nói chung thường tạo
ra sản phẩm mesoionic với hiệu suất tương đối tốt. Trong khi đây là phương pháp
phổ biến nhất, một vài bước phát triển và một số bước tiến hành thay thế đã được
giới thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O chủ
yếu để tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo
cáo việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này được
minh chứng bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thường được
tách ra dưới dạng tinh thể có màu):

10


O
N

H
CO2H

N

CO2H

N

IAN

R1

O

R1

DME

+

O

TFAA
R2

R2

R2

-

N
N
R1

Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản
ứng , đó là một trong các phương pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:

NH

O

DBH, NaNO2

CO2H

R1

-

O

+

N

Ac2O, DCM, 0-5 °C

N
R1

Quy trình Azarifar tránh được phải tách chất trung gian nitrosamine độc hại
và tận dụng được hóa chất rẻ.
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat

Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin
của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có
độ âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử cacbon mang điện tích dương
(Độ âm điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58).
R

N

+
C

S

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ
liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
R

N

C

S

+

HX

R

NH

C
S

11

X


1.2.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí tetra-O-acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi
phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận
được hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.
Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành
isothiocyanat tương ứng. Phản ứng giữa acetylglucosyl halide với thiocyanat vô cơ
có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thiocyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn,
tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat được điều chế bằng cách cho tetraO-acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen
khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thiocyanat tương ứng nhận được
từ tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton:
OAc

H
AcO
AcO

AgSCN

OAc

H
AcO
AcO

H

H

O

H

N=C=S
OAc

H

H



O
H
OAc

H

H

OAc

H

Br

AcO
AcO

KSCN

H
H

H

O

S
OAc

C

N

H

Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ

hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-3,4,6tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxy anat, trong phản ứng này xảy ra
sự chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
OAc

H
AcO
AcO

H
H

H

OAc

H
O
H

OAc
NH 3 Br

AgXCN

AcO
AcO

H

H

H

OAc

H
O
N=C=X

AgXCN

AcO
AcO

H
NHAc

H
H

H

O
H

OAc
NH 3 Cl

Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:

12


N

OMs

C S

OMs

O

H

H



H
H

H

H

H

OEt

O
NCS
H
H

H

OEt

Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2dietoxycacbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glucosyl thiocyanat.
Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clor (với R =
Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi
trường base, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2.
OPh3

H
RO

H

RO
H

H

OAc

H
O
NH CH C(OEt)2

Br 2 (hoÆcCl 2)

RO
RO

H

CH 2Cl 2

OR H

H

H

CXCl2/OH-

O
NH3Br

OR H

OAc

H
RO
RO

H

H

H

O
NCX

OR H

Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất cyanat hay thiocyanat
thông thường.
OAc

H
AcO
AcO

H
H

H

OAc

H
O

KSCN

H
OAc

xt

Br

AcO
AcO

H
H

H

O
N=C=S
OAc

H

Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất
cyanat hay thiocyanat thành dẫn xuất isocyanat và isothiocyanat. Các xúc tác
chuyển pha thường dùng là dialkyl ether của polyetylen glycol, các ether vòng, các
muối tetraalkyl halide bậc 4. Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri
thiocyanat, kali thiocyanat và amoni thiocyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao,
thường từ 70-80%.

13

1.2.3. Tính chất hoá học của glucosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isocyanat và isothiocyanat, các glucosyl isocyanat và
isothiocyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong
các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong
alcohol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà
không cần sử dụng xúc tác:
OAc

H
AcO
AcO

O

H

H

R-NH

2

N=C=S
OAc

H

OAc

H
AcO
AcO

H

H

NH
OAc

H

H

O
NHR

H
S

1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid
D-Glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản
ứng tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isocyanat hoặc isothiocyanat với D,L-alanin
metyl ester hydrocloride:
OAc

H

AcO
AcO

H

H

O
NCX

+ H 3C

CH

COOMe

C 6 H 6 khan

+

H

NH3

OAc H

OAc

H
AcO

AcO

H

H

O

CH3
NH

H

OAc H

X= S, O

C

NH

X

CH
COOMe

1.2.3.3. Phản ứng với amit
1-(2,3,4-Tri-O-acyl--D-glucopyranosyl)-3-phenacyl ure hoặc thioure cũng
được điều chế từ phenaxylamin hydrocloride trong môi trường khí trơ:
OH

H
AcO
AcO

H
H

OH

H

H

O

PhCONH2. HCl
NCX

OAc H

AcO
AcO

dung dÞch NaHCO3

H
H

X= S, O

14

H

O

NH C NH CO-Ph
OAc H

X


1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride
Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của
glucopyranosyl isothiocyanat:
OH

H
RO
RO

H

H

N=C=S
OR

H

OH

H

O

CH3COCH2NH2.HCl

RO
RO

H

H

Me
O

H

N
OR

H

H

NH
S

1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride
Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-điethylethe, tuỳ theo
tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm:
OBz

H
OBz
OBz

H

H

O
N=C=S
OBz

H

+ ClCH2CH2NH2.HCl

H

t0, 12h H2O-ete

OBz

H
OBz

OBz

H
H

H

O

H

S

OBz
OBz

NH
OBz

OBz

H

N

H

S

H

H

N
H

O
N

OBz

N

H

BzO
H

S

O

H

H

HOH 2 C

BzO
BzO

H

1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazometan
Các điamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopiridin dễ dàng phản ứng với
các isothiocyanat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hoá kèm theo desulfide hoá
của các thioure này bằng cách dùng metyl iodua trong THF cho các glycosyl
aminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng:

15


S
H2N

C

R

N

NH
H2N

N
H

NH2

R N C S

NHR

S
C

H2N

H2N

R
NH

N

N

N
N

NH2

N
H

NHR

R = 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl

1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid

Thiosemicarbazid [9, 30, 31].là hydrat của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng
tinh thể màu trắng, có Điểm nóng chảy khoảng 183C và độ tan trong nước khoảng
10%
Thiosemicarbazid có thể điều chế được từ hydrazin và kali thiocyanat:
HN=C=S

+

H2N-NH2

H2N-CS-NH-NH2

Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất cacbonyl, sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon.
R1

+

H2N-CS-NH-NH2

R1

O=C

H2N-CS-NH-N=C

R2

R2

Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các
hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngoài ra các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính
sinh học quan trọng. Một số phương pháp thông dụng để tổng hợp nên các hợp chất
này như sau:
1.3.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin
R1

N

C

S

+

R3

R4
N
R5

R5

N

S

R1

N

R2

16

R4

N
R3

N
R2