Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài với tá dược carbomer

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUÖC HÀ NỘI

NGHIÊN cúu BÀO CHẾ
VIÊN NÉN NIFEDIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
VỚI TÁ DƯỢC CARBOMER
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC
KHOÁ 1995-2000

Người thực hiện: sv . Trần Thu Hường
Người hướng dẫn: T.s. Võ Xuân Minh
Th.s. Phạm Thị Minh Huệ
Th.s. Vũ Thị Thuận
Noi thực hiện:
Bộ môn bào chê - ĐH Dược
Phòng kiểm nghiệm TRAPHACO
Thòi gian thực hiện: 01/03 đến 20/05/2000

\

V

'ĩ ũ í


c

ả

m

/ ơ

n

/

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin phép được bày tỏ lời
cảm ơn chân thành tới:
T.S:

Võ Xuân Minh

Th.S:

Phạm Thị Minh Huệ

Th.S:

Vũ Thị Thuận

Cùng toàn th ể các thầy cô giáo, các cán bộ công
nhân viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà nội và Phòng Kiểm
nghiệm - Công tv c ổ phần Dược và Thiết bị Vật tư Y tế Bộ Giao thông
Vận tải TRAPHA c o đã hết lòng tận tình hướng dẫn giú p đỡ và tạo m ọi
điều kiện để em thực hiện và hoàn thành tố t khoá luận tố t nghiệp này.

Hà nội, tháng 5 năm 2000
Sinh viên
Trần Thu Hường

MỤC LỤC
Trang
PHẦN 1: ĐẶT VÂN ĐỂ.......................................................................... 1

PHẦN 2 : TỔNG QUAN..........................................................................2.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài..........-.........— ............... 2
2.1.1. Khái niệm ...................... —................... .............. ...... .........2
2.1.2. Ưu, nhược điểm của thuốc TDKD...................—.............. 2
2.2. Nguyên tác chê tạo thuốc TDKD ----- ---------- ---------- — 3
2.1.1. Hệ cốt (Matrix)......—.........-.....................- ........... -.......... 3
2.2.2. Hệ màng bao................. —................... —----- --------------- 5
2.2.3. Hệ thẩm thấu--------------------- ------------ -------------------- 6
2.3. Nifedipin —.......-...........—................................ — ........... —8
2.3.1. Công thức cấu tạ o ----------- ------- -.................................... 8

2.3.2. Tính chất....... ........... ........... ................... —....................... 8
2.3.3. Dược động học......................... ........... ................................... 8
2.3.4. Tác dụng---------------------------------- -................ .........— 9
2.3.5. Chỉ định.................................................................................. 9
2.3.6. Liều dùng........................................-.......... -........................ 9
2.3.7. Một sô chế phẩm nifedipin TDKD trên thịtrường - ....... 10
2.4. Một sỏ kết quả nghiên cứu bào chê nifedipinTDKD------- 1 1


2.4.1. Tạo hạt với các tá dược kéo dài giải phóng dược chất— 11
2.4.2. Chế tạo vi cầu -------- ----------------- ----------- --------------- 12
PHẦN 3 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
3.1. Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm---------------------13
3.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu-----------------13
3.1.2. Phương pháp thực nghiệm------ ----------- --------------------14

3.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét------------------------------ 16
3.2.1. Xây dựng đường chuẩn niíedipin----- ------------------------16

3.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên
niíedipin TDKI) có trên thị trường.................................. -.........18
3.2.3. Nghiên cứu bào chế viên nén nifedipin TDK D------------ 20
3.2.4. Định lượng nifedipin trong các mẫu viên------------------- 23
3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của các thông sô thí nghiệm
đến khả năng giải phóng DỈíedipin của các mẫu viên--------------24

3.2.6. Lựa chọn công thức tối ưu -..............................- .................30
PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
4.1. Kết luận.............................. -.............. ........... .....................- 33
4.2. Đề xũất........................................-.....................-...................33


CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
CT

Công thức

DĐVN

Dược điển Việt nam

GP

Giải phóng

HPMC

Hydroxy Propyl Methyl Cellulose

PVP

Poly Vinyl Pyrrolidon

SKD

Sinh khả dụng

t

Thời gian

TDKD

Tác dụng kéo dài

ƯSP

United States Pharmacopoeia


PHẦN 1 - ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, với sự phát triển ngày càng cao của kỹ thuật
bào chế, trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của các
chế phẩm bào chế đi từ các dược chất truyền thống, nhiều thế hệ các dạng
thuốc mới ra đời. Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) được coi là thế hệ các dạng
thuốc thứ 2 , kế tục các dạng thuốc quy ước, đã và đang phát triển với nhiều

triển vọng mói. Sự ra đời của dạng thuốc TDKD cũng xuất phát từ thực tế điều
trị, đặc biệt là những trường hợp điều trị các bệnh mạn tính, đòi hỏi người
bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài như đối với các bệnh: tim
mạch - huyết áp, hen phế quản, tâm thần, viêm mạn tính, động kinh... Đáp
ứng với nhu cầu thực tế đó, các nhà bào chế đã nghiên cứu và cho ra đời nhiều
chế phẩm thuốc TDKĐ trên thị trường và được người dùng chấp nhận.
Nifedipin là thuốc chẹn đòng calci, dùng để điều trị cac huyết áp và đau
thắt ngực, nhưng lại có thòi gian bán thải ngắn nên nếu dùng nifedipin dưới
dạng thuốc quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày, bất tiện cho người
bệnh. Vì vậy, việc nghiên cứu chế tạo nifedipin TDKD có ý nghĩa rất lớn
trong công tác điều trị.
Trong phạm vi khoá luận tốt nghiệp này, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu chế tạo viên nén nifedipin TDKD vói các mục tiêu chính như sau:
.

Bào chế viên nén nifedipin TDKD với tá dược Carbomer bằng phương
pháp xát hạt ướt.

.

Tìm công thức viên nén tối ưu có đồ thị giải phóns dược chất gần với
viên đối chiếu.


PHẦN 2 -TỔNG QUAN
2.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) [2], [4], [5], [12]:
2.1.1. Khái niệm
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. Thuốc
TDKD ít nhất phải giảm dược một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so

vói các dạng thuốc qui ước.

2 .1 .2 . Ưu, nhược điểm của thuốc TDKD:
Ưu điểm:
.

Duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị, giảm sự dao động
nồng độ thuốc trong máu (ữánh được hiện tượng "đỉnh-đáy") do đó
làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.

•

Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh được những phiền
phức như bỏ thuốc, quên thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ chế độ
điều trị của bệnh nhân.

.

Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để
hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu
tối ưu, trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ dược chất cao
tại nơi điều trị, phát huy tối.đa tác dụng của thuốc.

.

Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó:

- Tối thiểu hoá hoặc loại trừ phản ứng bất lợi.
- Tối thiểu hoá sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính.
- Kinh tế.

Nhược điểm:
.

Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
sẽ nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ra khỏi cơ thể đuợc.

.

Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống quá
trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó nếu có
sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể
người bệnh đều dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so
với ý đồ thiết kế ban đầu.

.

Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD.

2.2. Nguyên tắc chê tạo thuốc TDKD

2 .2 .1 . Hệ cốt (Matrix):
Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những
chất dễ tan phân tán đều trong cốt. Tùy cơ chế giải phóng dược chất trong
đường tiêu hoá, người ta chia hệ cốt thành 3 loại:
.

Cốt hoà tan (hình 2) Nguyên liệu tạo cốt là những polyme trươnc

nở, hoà tan chậm trong nước như: gôm, thạch, gelatin, PVP, PEG, dẫn chất
cellulose (CMC, NaCMC, HPMC...). IChi tiếp xúc với dịch tiêu hoá các
polyme này trương nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất, đóng
vai trò làm hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hoà tan dược chất. Trong trường
hợp này viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt
ướt. Nếu nguyên liệu có cấu trúc hạt, trơn chảy tốt thì dập thẳng thành viên
hoặc tạo hạt ướt với cồn và dập thành viên theo kỹ thuật chuns.
.

Cốt ăn mòn: (hình 2) Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp, dầu thực

vật hydrogen hoá, các acid béo, các alcol béo cao... Trong đường tiêu hoá các
tá dược nàv bị phân giải dần do men, viên được "ăn mòn" từ ngoài vào Ưong
và giải phóng dược chất từ từ. Bào chế viên theo phương pháp tạo hạt bằng


cách đun chảy tá dược, thêm bột dược chất vào trộn đều rồi xát hạt qua rây
hoặc bằng cách sấy lạnh. Có 2 loại cốt là: cốt thân nước và sơ nước ãn mòn.

ốt

Cốt
-DƯỢc chất
Dưdc chất
đã giải phóng

Hình 2: Cốt ứiân nước và sơ nước ăn mòn
Vói cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá duợc có phân tử lượng
lớn, trương nở và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, CMC,
HPMC... Khi bào chế người ta trộn dược chất với tá dược rồi dập viên. Cốt

thân nước còn được gọi là cốt hoà tan.
Cốt sơ nước (hay cốt ăn mòn), nguyên liệu tạo cốt là các tá dược

SO'

nước như: sáp, các tá dược béo (alcol béo, acid béo...), các polyme ăn mòn
theo pH (Eudragit, CAP). Để điều chỉnh sự giải phóng dược chất của hệ đôi
khi nguời ta còn cho thêm vào cốt các tá dược thân nước.
.

Cốt khuyếch tán (hình 3): Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược không

tan trong đường tiêu hoá như: dicalciphosphat, ethylcellulose... Viên được bào
chế theo phương pháp dập thẳng. Khi uống dịch tiêu hoá sẽ thấm vào viên qua

-DƯỢc chất
Chưa giải phòng

t=t'

t=0

Hình 3: Hệ cốt trơkhuyếch tán

4


hệ vi mao quản, hoà tan dược chất rồi khuyếch tán ra ngoài. Sau đó cốt được
đào thải nguyên vẹn ra khỏi đường tiêu hoá.

2 .2 .2 . Hệ màng bao:
Dược chất được bao bằng một màng mỏng đóng vai trò là hàng rào
kiểm soát quá trình giải phóng. Người ta có thể bao từ tiểu phân dược chất, từ
hạt hoặc từ viên bằng các phương pháp như: bao trong nổi bao, bao bằng thiết
bị tầng sôi, bằng thiết bị phun sấy, bằng các kỹ thuật tạo vi nang ... Nhìn
chung kỹ thuật bao màng khó thực hiện hơn kỹ thuật tạo cốt. Hiện nay nhiều
viên nén TDKD được bào chế trên cơ sở kết hợp cả kỹ thuật tạo cốt với kv
thuật màng bao. Có thể chia hệ màng bao thành: hệ màng bao khuy ếch tán và
hệ màng bao hoà tan:
•

Hệ màng bao khuy ếch tán (hình 4): gồm một nhân thuốc (bể chứa)

bao quanh bởi một màng polyme. Nước từ môi trường ngoài thấm vào rnàns
làm màng hút nước, trương nở, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan
trong nước có trong thành phần của màng tạo nên những kênh dẫn nước, đưa
nước vào hoà tan dược chất trong hệ. Cuối cùng dược chất trong hệ được
khuyếch tán ra môi trường ngoài.

Màng khuyêch tản

Dược chất
trong bê chứa
Hình 4: Hệ màng bao khuỵếch tấn
Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào bản chất của dược chất (độ
tan, kích thước phân tử...) và bản chất của màng (cấu trúc polyme, bề dày,
diện tích màng).


.

Hệ màng bao hoà tan (hình 5): dược chất được bao bằng màng bao

chậm tan hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò làm hàng rào
làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. Có thể bao dược chất
bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau hoặc xen kẽ bao từng lớp dược
chất - màng bao hoà tan.
Độ dày màng bao quyết định tốc độ giải phóng dược chất từ hệ. Nguyên
liệu tạo màng là các polyme thân nước (CMC, NaCMC, HPMC, PVP. gôm,
gelatin) hoặc các chất cao phân tử bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ men
trong đường tiêu hoá. (Eudragit, cellulose acetat phtalat, sáp, dầu hydrogen
hoá). Hạt sau khi tạo màng được đóng vào nang cứng hay dập thành viên nén.
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng bao hoà tan như:
amphetamin Sulfat, chlopromazine hydroclorid, indomethacin...

Hình 5: Hệ màng bao hoà tan
2.2.3. Hệ thẩm thấu (hình 6 ):
Viên nén thẩm thấu dùng để uống (được gọi tắt là OROS: Oral Osmotic
*

Systems) có cấu trúc gần giống với hệ màns; bao: sự giải phóng dược chất
được kiểm soát qua màng bán thấm. KỸ thuật bào chế viên nén thẩm thấu gần
với viên bao qui ước: nhân bên tronc là một viên nén chứa dược chất và tá
dược thẩm thấu (là những chất dễ tan như natriclorid, cellulose acetat) bằng kỹ

6


thuật bao thông thường sau đó khoan 1 lỗ giải phóng dược chất trên một mặt
của viên bằng tia lade (laser). Khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá, nước đi qua

màng bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu và dược chất, tạo một áp suất thẩm
thấu trong viên cao hơn áp suất bên ngoài, đẩy dung dịch dược chất đi qua lỗ
khoan. Tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu và đường
kính lỗ khoan.
Hiện nay người ta đã chế tạo được viên nén thẩm thấu thế hệ 2 theo cơ
chế đẩy kéo như: viên Adalat LA 30 của hãng Bayer.
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như:
acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, nifedipin...

Hình 6: Hệ ửiẩm thấu


2.3. Nifedipin:
2.3.1. Công thức cấu tạo [14]
OCH3

no2

o=(

ch3
och3

Công thức phân tử: C]7H 18N-,06
Khối lượng phân tử: 346,34
9

Tên khoa hoc: 1,4 - dihydro - 2,6 dimethyl - 4 - (o-nitrophenyl) - 3,5 —
pyridinedicarboxylat.
2.3.2. Tính chất [11]

Nifedipin là bột màu vàng, hầu như không tan trong nước, tan trong
methanol, ethanol, aceton ( 1/ 10), dễ tan trong cloroform.
Dưới tác dụng của ánh sáng dễ bị biến đổi thành chất nitroso
phenylpyridine.
Nhiệt độ nóng chảy: 171-175 °c
2.3.3. Dược động học [9],[11]

I»
3

.

Hấp thu: Nifedipin được hấp thu qua đường tiêu hoá, tuy nhiên

SKD bằng đường uống giảm đáng kể (SKD 60-75%) vì nifedipin bị chuyển
hoá qua gan lần đầu. Nồng độ dược chất đạt tối đa trong máu sau khi uống 30120 phút, thời gian bán thải: 2-5 giờ.

8


.

Phân bô: nifedipin gắn vào protein huyết tương với tỷ lệ cao

(khoảng 92-98%).
Chuyển hoá: ở gan hầu như hoàn toàn do phản ứng oxy hoá thành

.

các chất chuyển hoá không có hoạt tính (chất chuyển hoá chưa rõ).

Thải trừ: thải trừ chính qua nước tiểu (85-95%), khoảng 5-15%

.
^

được đào thải qua phân, 90% được tìm thấy trong nước tiểu trong 24 giờ.
2.3.4. Tác dụng [8],[9],[11]:
Nifedipin là tác nhân chẹn dòng calci, thuộc nhóm dihydropyridin. Có
tác dụng ức chế một cách chọn lọc ion Ca2+ đivào tế bào cơ tim và cơ tron
mạch máu ở nồng độ thấp. Do ức chế trương lựcđộng mạchtheo cơ chế

trên

nên nifedipin ngăn cản sự tiếp nhận ion Ca2+, làm chậm dòng calci đi vào tế
ỉ?

bào, ngăn cản sự co mạch, giảm sức cản ngoại vi và giảm huyết áp. Tác dụng
chính của nifedipin là giãn động mạch vành và mạch ngoại vi (động mạch,
tiểu động mạch). Thuốc ít có tác dụng trên tĩnh mạch.
Theo các nhà nghiên cứu nifedipin còn có khả năng làm giảm biến cố
trong tăng huyết áp [8]
2.3.5 Chỉ định:

**
*

.

Dự phòng và điều trị các cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành.

.

Chống loạn nhịp tim.

.

Điều trị cao huyết áp thể vừa và nhẹ.

.

Trị liệu triệu chứng các hiện tượng Raynaud sơ hay thứ phát.

2.3.6. Liều dùng [8],[9]
.

Liều thường dùng đường uống là 10mg X 3 lần/ngày, uống sau bữa
ăn và tăng liều nếu cần.

.

Liều tối đa 180mg/ngày - dùng theo chỉ dẫn của bác sĩ.

ụ


.

Vói bệnh nhân cao tuổi hoặc khi dùng kèm với thuốc khác liều bắt
đầu là 5mg X 3 lần/ngày.

.

Dạng đặt dưới lưỡi hoặc ngậm cho hiệu quả sau 5-15 phút.

.

Trong cơn tăng huyết áp: uống 10-20mg, hiệu quả sau 15-20 phút.
Uống nhắc lại sau 30 phút.

^

Phôi hợp thuốc có lợi trong điều trị:
.

Dùng kèm chẹn ß trong đau thắt ngực và cao huyết áp.

.

Dùng kèm nitrat trong đau thắt ngực.

.

Phối hợp với ức chế men (enzyme) chuyển angiotensin trong cao
huyết áp.

2.3.7 Một số chế phẩm Nifedipin TDKD trên thị trường [9]
^

+ Adalat Retard 20mg (viên nén)
Hãng sản xuất: Bayer Pharma

Tá dược (TD): tinh bột mì, cellulose vi tinh thể, lactose, polysorbat 80,
magnesi stearat, HPMC, titan dioxyd, màu sắt 3 oxyd, PEG 4000.
Thuốc TDKD 12 giờ.
+ Adalat LA - viên nén tiiẩm ứiấu 30mg, TDKD 24h. Do hãng Bayer
sản xuất.
+ N ifehexal Retard

e
a

Hãng sản xuất: Hexal AG

»

Viên nén bao film 20mg. Thuốc TDKD 12
+ Nifedipine - Rationpharm viên nén 20mg.
Hãnc sản xuất Lafon - Rationpharm

10

giờ.


TD: cellulose vi tinh thể, na carboxv methyl amidon, mannitol, magnesi
stearat, màu sắt 3 oxyd (El72)
Thuốc TDKD 12 giờ.
+Nifelate
Hãng sản xuất: Biogalénique - Pháp.
Viên nén 20mg.
TD: cellulose vi tinh thể, natri carbonxy methyl amidon, mannitol,

magnesi stearat, natri lauryl Sulfat, HPMC, PEG6000, PEG400, talc, titan
dioxyd (E l71), màu sắt 3 oxyđ (E l72) thuốc TDKD 12 giờ.
+ M ột sô' viên nén khắc:
.

Nife - Denk 20 Retard.

.

Preset - 20 retard.

.

Depicor-SR20 Nifelan TM (Elan Corp. PLC).

.

Procardia (Hizer Inc) Viên thẩm thấu 30mg.

.

Timol 20 Retard (Ampharco USA).

.

Nifesar XL (Rhone - Poulencrorer), viên nang.

J

2.4. Một sô kết quả nghiên cứu bào chế Nifedipin TDKD [3]

Ở trong nước đã có một số nghiên cứu bước đầu để bào chế nifedipin
TDKD bằng một số phương pháp sau:
2.4.1. Tạo hạt với các tá dược kéo dài giải phóng dược chất:
-

Với EC (Ethyl Cellulose): Nifedipin và PVP (1:3) hoà tan trong

methylenclorid được dung dịch A. Xát hạt hỗn hợp lactose, tinh bột. natri
lauryl sulfat, EC bans dung dịch A qua cỡ rây ü,6 mm.


- Với sáp camauba: xát hạt hỗn hợp Avicel, natri carboxy methyl
cellulose (NaCMC), sáp Camauba bằng dung dịch A qua cỡ rây 0,6mm.
- Với HPBCD (hydroxy propyl ß - cyclodextrin): hoà tan HPBCD và
Nifedipin (5:1; 10:1) trong cồn tuyệt đối để thu được dung dịch trong suốt,
phân tán avicel vào dung dịch trên, khuấy bằng máy khuấy từ trong vòng 10
phút. Bốc hơi cách thủy ở 50°c, sau đó sấy áp suất giảm ở nhiệt độ phòng
trong vòng 2 ngày. Nghiền và rây hệ phân tán rắn qua cỡ rây 0,6mm.
2.4.2. Chê tạo vi cầu
Hoà tan 0,6g nifedipin; 2,5g EC trong 60ml methylenclorid
Trong một bình cầu dung tích 1 lít chứa 500ml dung dịch PVA 4% (cồn
polyvinic), khuấy liên tục với tốc độ 500 vòng/phút, thêm từ từ dung dịch
nifedipin trên vào bình để tạo nhũ tương mịn, tiếp tục khuấy trong 15 phút.
Nhũ tương tạo thành được khuấy tiếp với tốc độ 50 vòng/phút ở nhiệt độ
phòng trong 12 giờ để đuổi hết methylenclorid. Vi cầu tạo thành được rửa
bằng nước cất, làm khô, cho qua rây 0 ,6mm.
Sau khi chế tạo người ta đem so sánh tốc độ giải phóng nifedipin từ các
công thức điều chế vói viên Adalat retard có trên thị trường và có thể lựa chọn
được một số công thức có đường giải phóng gần giống.

PHẦN 3 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
3.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm
3.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu
.

Nguyên vật liệu:

- Nifedipin (Sankyo Pharma GmbH, Đức)
- Avicel pH 101
- PVP (gốc Pháp)
- HPMC (15cps) (Methocel E15, Corlocon, Anh)
- Cabomer 934 (gốc Pháp)
- Tinh bột biến tính (Lycalab)
- Magnesi stearat
- Dicloro methan (Trung Quốc - Đức)
Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVNII tập III hoặc
USPXXIII - 1995.
.

Phương tiện nghiên cứu:

- Máy dập viên tâm sai (Trung Quốc): bộ cháy cối dập viên (Ị) = 6 mm
- Máy trắc nghiệm hoà tan ERWEKA - DT 60 (Đức)
- Máy quang phổ JASCO V530 (Đức)
- Máy đo pH Mettler
- Máy lắc siêu âm TRANSSONIC 780/H (Elma)
- Cân phân tích và cán kỹ thuật Mettler
- Máy khuấy từ (Jenway LPT.UK)

1?


- Bộ rây xát hạt (Tmne Quốc)
3.1.2. Phương pháp thực nghiệm:
N ội dung ửiực nghiệm:
.

Khảo sát đồ thị giải phóng invitro của viên Adalat retard 20mg

(Bayer) trên thị trưòng, dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu trong quá
trình nghiên cứu.
.

Bào chế viên nén niíedipin TDKD với các tá dược: Carbomer 934,

HPMC, tinh bột biến tính (Lycatab), Avicel, PVP, magnesi stearat.
Dùng phương pháp tối ưu hoá ứng dụng chương trình STATGRAPHICS
7.0, với 3 biến độc lập là HPMC, Carbomer và Lycatab; lựa chọn công thức
dập viên có đường giải phóng gần với đồ thị của viên Adalat đối chiếu.
a.Phương pháp bào chê viên nén niĩedipin TDKD:
Viên nén niíedipin TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt:
- Hoà tan PVP - niíedipin trong lượng tối thiểu diclorometan. Bốc hơi
bớt dung môi (cách thủy). Dung dịch này được dùng làm tá dược dính.
- Các tá dược khác: Avicel, Carbomer 934, HPMC, tinh bột biến tính
được cân theo công thức và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép. Hỗn họp
bột sau khi được trộn kỹ đem xát hạt vái tá dược dính trên qua cỡ rây 0 ,6 mm.
Hạt thu được sau khi xát đem sấy ở 45°c /30phút.
- Trộn hạt đã sấy với tá dược trơn magnesi stearat (với tỷ lệ 1% so với
khối lượng hạt).

- Dập viên với cối chày có đường kính ộ = 6mm.


b. Phương pháp định lượng nifedipin trong viên:
.

Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với 20mg nifedipin,

hoà tan trong bình định mức 50ml với methanol. Thêm methanol vừa đủ tới
vạch, lắc đều.

.

Hút chính xác 2ml dung dịch trên cho vào bình định mức lOOml,

pha loãng bằng nước cất cho vừa đủ tới vạch (được dung dịch A). Lắc đều.
.

Đo mật độ quang của dung dịch A ở bước sóng X = 236nm. Tính

nồng độ của niíedipin trons dung dịch A dựa vào đường chuẩn của nifedipin
trong môi trường nước cất.
.

Từ đó tính ra hàm lượng niíedipin trong viên.

c. Phương pháp khảo sát độ hoà tan của nifedipin từ viên nén.
Sử dụng trắc nghiệm hoà tan (dissolution test) để đánh giá phần trăm
niíedipin đã được hoà tan sau những khoảng thời gian nhất định.
Khả năng giải phóng niíedipin từ các mẫu viên được đo trên máy trắc

nghiệm hoà (Dissolution tester)) ERWEKA - DT60 (Máy cánh khuấy, 6 cốc)
theo u s p x x m với các thông số:

.

Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c

.

Tốc độ khuấy: 10Ổ ± 5'vòng/phút

.

Môi trường hoà tan: Đệm phosphat pH = 7,4 (pha theo USPXXIII)

lOOOml
* Trình tự tiến hành:
- Cho nước cất vào bể điều nhiệt (đến vạch cho phép). Lắp các thiết bị
vào và khởi động máy. Đợi cho máy ổn định, đạt được các thồng số yêu cầu
thì tiến hành đo.
- Cho vào mỗi cốc 1 viên niíedipin (tương ứng với 20mg niíedipin)


- Sau những khoảng thời gian nhất định lh, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h và 8h.
Hút chính xác một thể tích môi trường hoà tan (lOml). Lọc qua giấy lọc.Bổ
xung 10 ml môi trường.
- Đo mật độ quang của các dịch lọc trên ở bước sóng X = 236nm.
- Tính toán phần trăm dược chất giải phóng căn cứ vào đường chuẩn
niíedipin trong cùng môi trường.
d.

Phương pháp xử lý kết quả thực nghiệm:

Kết quả thực nghiệm thu được, được xử lý theo toán quy hoạch thực
nghiệm với sự trợ giúp của phần mềm EXCEL97.
3.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét:
3.2.1 Xây dựng đường chuẩn nifedỉpin:
Đường chuẩn niíedipin trong môi trường nước cất dùng để xác định
hàm lượng nifedipin trong các mẫu viên. Đường chuẩn nifedipin trong môi
trường đệm phosphat pH = 7,4 dùng để đánh giá tỷ lệ phần trăm nifedipin giải
phóng từ các mẫu viên đem thử sau những khoảng thời gian nhất định.
* Xây dựng đường chuẩn của nifedipin trong môi trường nước cất:
.

Cân chính xác 50mg niíedipin cho vằio bình định mức lOOml, hoà

tan bằng methanol, thêm methanol đến.vạch, lắc đều. Pha loãng bằng nước cất
để thu được các dung dịch có nồng độ lần lượt là: 4; 8 ; 12; 16 và 20|ig/ml.
.

Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng X = 236nm
Bảng 1: Sự phụ thuộc của mật độ quang (D) vào nồng độ (C) của
niíedipin trong m ôi trường nước cất

ị

C(|ig/ml)

4

8

12

16

20

D

0.1844

0.3680

0.5508

0.7344

0.9180


0.8

0.6

0.4 Ị

C(jUg/ml)
12

16

20

Hình 6: Đường chuẩn niíedipin trong m ôi trường nước cất
❖ Xây dựng đường chuẩn nifedipin trong môi trường đệm
(pH=7,4):
- Cân chính xác 40mg nifedipin cho vào bình định mức lOOml, hoà tan
bằng methanol, tới vạch, lắc đều.
- Pha loãng dung dịch trên bằng dung dịch đệm pH=7,4 (pha theo
USPXXIII) để thu được các dung dịch có nồng độ lần lượt là: 4, 8 , 12, 16 và
20 ịlg/ml.

- Đo mật độ quang của các dung dịch vừa kể trên ở bước sóng
À.=236nm.

¿ Ị .9.6 ĩ
17

KL


Bảng 2: Sự phụ thuộc củã mật độ quãn (D) vào nồng độ (C) củã
niíedipin trong m ôi trường đệm pH=7,4:
4

C(|igA)
D

0,2255

12

8

0,4522

0,6705

16

20

0,9103

1,1338

y = 0.0569X - 0.004
R2 = 0.9998

1.2

0.8

D

0.6

0.4

0.2

15

10

20

25

C(jUg/mỉ)

Hình 7: Đường chuẩn nifedipỉn trong m ôi trường đệm pH=7,4
* Kết quả cho thấy: sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ
niíedipin trong hai môi trường nước và đệm phosphat pH=7,4 là tuyến tính vì
R 2 xấp xỉ bằng 1.
3.2.2

Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên nifedipin

TDKD có trên thị trường:
Viên nén Adalat retard 20mg, chứa 20mg nifedipin do hãng Bayer Đức sản xuất được chọn làm viên đối chiếu trong quá trình khảo sát các mẫu
viên nghiên cứu.

18


Viên Adalat retard 20mg dùng để đối chiếu có:
SỐ lô:

CAHAB1

Hạn dùng:

06-2000

Tiến hành trắc nghiệm hoà tan theo phương pháp đã nêu ở mục 3.1.2.C
kết quả thu được được ghi ở bảng 3 và hình 8 .
Bảng 3: Phần trăm niíedipin giải phóng của viên Adaỉat retard theo thời
gian
t(giờ)

0

1

2

3

4

% niíedipin

0

34.42 42.28 45.28 47.41

5

6

7

8

50.30

50.91

51.56

52.55

giải phóng

t(h)

Hình 8: Đồ thị giải phóng dược chất của viên Adalatretard


*Nhận xét;
.

Dược chất giải phóng nhanh sau 2 giờ đầu (42,28%) sau đó giải

phóng chậm dần, sau 8 giờ chỉ giải phóng được trên 50% do nồng độ niíedipin
đã bão hoà trong môi trường.
Q

.

Theo tiêu chuẩn hãng Bayer (Đức) công bố , chế phẩm Adaiat retard

20mg phải giải phóng 40-70% lượng dược chất sau 2 giờ và ít nhất 65% lượng
dược chất sau 6 giờ với điều kiện thử là thiết bị bơm tuần hoàn[15]. Do điều
kiện thử không giống với tiêu chuẩn nên viên thử chỉ đạt tiêu chuẩn về tỷ lệ
giải phóng dược chất sau 2 giờ.
.

Sự giải phóng dược chất của Adalat retard tuyến tính theo căn bậc 2

của thời gian (v=0 .3138VĨ +0.243; R2= 0.9147)
^

3.2.3. Nghiên cứu bào chê viên nén niíedipin TDKD:
Các mẫu viên nén niíedipm được tiến hành bào chế theo phương pháp
đã nêu ở mục 3.1.2.a .
Carbomer là tá dược TDKD, HPMC là tá dược có khả năng làm tăng
giải phóng của niíedipin, Lycatab được đưa vào để bù khối lượng các mẫu
viên không đổi (90mg).
Các thông số thay đổi là:
.

Khối

lượng Carbomer 934 (mg)

.

Khối

lượng HPMC (mg)

.

Khối

lượng tinh bột biến tính (Lycatab)(mg)

Tổng khối lượng của 3 tá dược trên luôn bằng 35mg trong 1 viên.Các tá
dược khác như PVP, avicel, magnesi stearat không thay đổi.

20