Nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài

BOY TE
T R l/Ô N G DAI HOC D l/O C HÀ NÔI
0303 £Q SOgO

NGUYÊN VÜ HIÊN LIÎONG

NGHIÊN CÜ'U BÀO CHÉ VIÊN NÉN
IBUPROFEN
TAC DUNG KÉO DÀI
(KHOA LUÂN TOT NGHIÊP DlTOC SÏ KHOÂ 1998 - 2003)

Q lgztài Im'âiuf date.

QL&i thjuje. kiîm,'.
ÇJfajô’i t/iau tliiïe hièti

PGS.TS. VÔ XUÂN MINH
ThS. NGUYÊN TRAN LINH
Bô mon Bào chê
Tù 3/2003 dên 5/2003

HA NÔI, 5 — 2003

x

_________________________ ____________\ c N


LÔICÂM ON

Em xin bày tô long kfnh trong và biet on sâu sàc toi nhîrng ngu'ài thây dà

tân tinh huông dân em hoàn thành khoâ luân này:
PGS.TS. Vô Xuân Minh
ThS. Nguyên Trân Linh
Em cüng xin chân thành câm on câc thây cô giâo trong bô mon Bào ché Trucmg Dai hoc Diroc Hà Nôi, gia dïnh, ban bè dâ dông viên giüp dô em trong
quâ trînh thuc hiên dê tài tôt nghiêp.

Hà Nôi, thâng 5 nâm 2003
SV. Nguyên Vü Hiên Lircmg


MUC LUC
Trang
DAT VAN DE.........................................................................................................1
PHAN 1 - TễNG QUAN...................................................................................... 2
1.1. Dai ctrong vờ thuục tac dung kộo di....................................................2
1.1.1. Khõi niờm................................................................................................... 2
1.1.2. Phõn loai..................................................................................................... 2
1.1.3. ĩu nhuoc diởm cỹa thuục tac dung kộo di............................................ 3
1.1.4. Cõc hờ giõi phụng kộo di......................................................................... 4
1.1.5. Cụt thõn nirục.............................................................................................4
1.2. p dung mụ hinh dụng hoc bõc 0 trongxỷ l dft lieu ho tan........6
1.3. Phuong phõp toi uu hoõ cụng thirc boche dua trờn hm mue
tiờu bõc h a i............................................................................................... 7
1.4. Ibuprofen.............................................................................................. 10
1.4.1. Cụng thuc v trnh chõ't l h o õ...............................................................10
1.4.2. Tac dung duoc l v chợ dinh................................................................10
1.4.3. Liờu dựng............................................................................................... 11
1.4.4. Tac dung phu v chong chợ dinh.......................................................... 11
1.4.5. Duoc dụng h o c ...................................................................................... 11
1.4.6. Cõc chộ phõm ibuprofen tõc dung kộo d i.......................................... 12

1.4.7. Kờt quõ cõc cụng trùnh nghiờn crợu vố dang thuục Ibu TDKD...........12
1.5. Gụm xanthan..........................................................................................13
PHAN 2 - THUC NGHIấM V KET QU...................................................... 15
2.1. Nguyờn võt lieu v phuong phõp thuc nghiờm .................................15
2.1.1. Nguyờn liờu ............................................................................................. 15
2.1.2. Thiột bi nghiờn cỹ*u................................................................................. 15
2.1.3. Phuong phõp thuc nghiờm ..................................................................... 16
2.2. Kờt quõ thuc nghiờm v nhõn xột....................................................... 17
2.2.1. Xõy dung duụmg chudn biởu thi mụi tuong quan giựa nụng dụ
ibuprofen trong mụi trucmg ho tan v mõt dụ quang..........................17
2.2.2. Lua chon cụng thỷc co bõn cho viờn nộn hờ cụt.................................. 19
2.2.3. Thiột kờ' thi nghiờm v tụl uu hoõ cụng thu:c viờn nộn Ibu TDKD.... 22
PHN 3 - KấT LUN V DE XUAT...............................................................35
TI LIấU THAM KHO..................................................................................36


CHÜ GIÂICHÜ VIÉT TÂT

AIC
DCP
DDVN
EC
GX
HPMC
Ibu
LGVV
MH
TDKD
TN
USP24

: Tiêu chu an thông tin Akaike
: Dicalci phosphat
: Diroc diën Viêt Nam
: Ethyl cellulose
: Gôm xanthan
: Hydroxypropyl methyl cellulose
: Ibuprofen
: Luc gây vô viên
: Mô hînh
: Tac dung kéo dài
: Thi nghiêm
: Duçfc diën Mÿ 24


DAT VAN DE

Trong nhûng nâm gàn dây, thuôc TDKD dâ phât triën mot câch nhanh
chông do nhûng ûng dung rông râi cüa dang bào ché này trong phông và chûa
bênh, dâc biêt vôi nhûng càn bênh mân tfnh càn phài diêu tri dài ngày nhu :
viêm xuong khôp, bênh tim mach, hen phé quân...
Trên thi truông nuôc ta hiên nay dâ co khâ nhiêu ché pham TDKD
nhirng chu yéu là thuôc nhâp ngoai. Duoc diën Viêt Nam cüng chira co tiêu
chuan vë ché pham này.
Thuôc TDKD co khâ nàng duy tri nông dô duoc chat hûu hiêu trong
mâu mot thôi gian dài và tien dùng cho nguôi bênh. Ibuprofen là mot thuôc
khâng viêm, giâm dau, ha sot, thôi gian bân huÿ ngân ( t l/2 = 2 giô ), néu bào
ché dang thuôc qui uôc thi hiêu quâ không cao do duoc chat duoc giâi phông
nhanh và hâp thu vào tuàn hoàn ngay và bênh nhân phài uô'ng nhiêu lân trong
ngày co thë gây ra tac dung không mong muôn.

Vôi nhûng uu diëm cüa dang thuôc TDKD thi viêc bào ché dang thuôc
ibuprofen TDKD là mue tiêu cüa nhiêu công trinh nghiên cûu nhâm dâp ûng
nhu eau cap thiét cüa bênh phông.
Trong pham vi khoâ luân này, chüng tôi tién hành dê tài “ Nghiên ciru
bào ché viên nén ibuprofen tac dung kéo dài ” vôi nhûng mue tiêu chmh
s au:
1. Lua chon duoc công thûc co bân cho viên nén hê côt.
2. Thiét ké và tôi uu hoâ công thûc viên nén ibuprofen TDKD giâi
phông duoc chât theo mô hînh dông hoc bâc 0.

1


PHN 1-TễNG QUAN
1.1. DAI CĩONG VE THUOC TDKD
1.1.1. Khõi niờm
Thuục TDKD l nhung chộ phõm cụ khõ nõng kộo di quõ trợnh gii
phụng v hõp thu dirỗfc chat tir dang thuục nham duy tri nụng dụ diroc chat
trong mõu trong vựng diởu tri mot thdi gian di vụi mue dợch kộo di thụi gian
dieu tri, giõm so ln dựng thuục cho nguụi bờnh, giõm tac dung khụng mong
muụn, nõng cao hiờu quõ diờu tri cỹa thuục [3],[5].
1.1.2. Phõn loai

Hinh 1. Dụ thi giõi phụng cõc dang thuục TDKD.

1 : Dang quy uục .

3 : Dang gii phụng nhõc l a i .

2 : Dang giõi phụng kộo di.

4 : Dang giõi phụng cụ kiởm soõt.

MEC : Nụng dụ toi thiởu cụ tac dung diởu tri.
MTC : Nụng dụ tụi thiởu gõy dục.
Cụ thở chia thuục TDKD thnh cõc loai sau ( Hinh 1) :

2


- Thuoc giâi phông kéo dài (Sustained-release, prolonged- release, extendedrelease).
- Thuoc giâi phông c6 kiëm soât ( controlled-release).
- Thuoc giâi phong theo chuong trinh ( programmed-release, time-release).
- Thuoc giâi phong nhâc lai ( repeat-release).
- Thuoc giâi phong tai dich ( target-release, site-specific release) [5].

1.1.3. Uii nhirac diëm cüa thuoc TDKD
*lfu âiêm
- Duy tri nong dô duoc chat trong mâu trong vùng diëu tri nên trânh duoc dao
dông nong dô thuoc trong mâu dân dén giâm tac dung phu, tac dung không
mong muôn cüa thuoc.
- Giâm duoc so lân dùng thuoc nên trânh hiên tuong quên thuoc, bô thuoc vôi
ngu'ôi bênh mân tmh phâi dùng thuoc trong thôi gian dài.
- Nâng cao SKD cûa thuoc do hâp thu dêu dân, triêt de hon. Trong nhiêu
truông hop thuoc tâp trung toi da tai noi diêu tri nên nâng cao hiêu quâ diêu

- Giàm luong thuoc cho câ dot diêu tri do do tuy giâ thành mot don vi thuoc
cao nhung giâ thành câ dot diêu tri thâp hon giâ quy uôc.
*Nhuoc âiêm
- Nêu cô hiên tuong ngô dôc, tâc dung phu, di ûng thï không thâi trù ngay ra

khôi co thé.
- Dôi hôi kÿ thuât bào chê' cao, khi uông quâ trînh giâi phông thuoc phu thuôc
vào râ't nhiêu yéu tô' trong duông tiêu hoâ, néu cô sai sot trong kÿ thuât bào
ché hay thay doi sinh lÿ nguoi bênh dêu cô thë dân dén thâi bai trong dâp üng
lâm sàng so vôi ÿ dô thiêt kê' ban dàu.
- Chî cô ît duoc chat ché duoc duôi dang TDKD.

3


1.1.4. Câc hê giâi phông kéo dài
Co nhièu dang bào ché vôi co ché giâi phông khâc nhau nham kéo dài
khà nâng giâi phông thuôc nhu [5]:
+ Hê giâi phông theo co ché khuéch tan:
- Hê côt tro khuéch tan.
- Hê màng bao khuéch tan.
+ Hê giâi phông theo co ché hoà tan:
- Hê màng bao hoà tan.
- Côt thân nuôc.
+ Hê giâi phông theo co ché trao doi ion.
+ Hê giâi phông theo co ché âp suât thâm thâu.
Trong câc hê trên, hê côt là dang thuôc dê bào ché do dô chüng tôi dâ
chon hê côt thân nuôc dé bào ché viên nén ibu TDKD.

1.1.5. Côt thân nirôc
+ Nguyên tac câu tao: Duoc chât duoc phôi hop polymer thân nuôc,
dông vai trô nhu côt mang thuôc. Khi uông côt së hoà tan trong duông tiêu
hoâ dé kéo dài su giâi phông duoc chât.
Côt

Duoc chât chua giâi phông

Hînh 2. Hê côt thân nuée.

4


+ Phuang phõp bo chộ: Cụ thộ chộ tao cụt thõn ntroc bng phu'ang
phõp tao hat õm hoõc phuong phõp dõp thang.
+ Tõ duoc lm cụt: L keo thõn nuục cụ khõ nõng truong nụ v ho tan
trong nuục nhu natri alginat, gụm adragant, gụm xanthan, dõn chat celullose
nhu HPMC, CMC.
+ Quõ trợnh giõi phụng thuục:
Sau khi uụng, duoc chat trong cot duoc giõi phụng theo cõc birac sau:
- Cụt thõm nuục v ho tan duoc chat bờ mõt cụt.
- Polymer trirong no tao thnh hng ro gel kiởm soõt quõ trinh giõi
phụng duoc chat.
- Mụi truụng ho tan khuộch tõn theo lụp gel, thõm vo trong cụt ho
tan duoc chat v cụt.
- Dung dich duoc chat khuộch tõn qua lụp gel ra bờn ngoi.
Quõ trợnh gii phụng duoc chat cỹa hờ khụng chợ phu thuục vo su ho
tan cỹa cụt m phu thuục rõt nhiờu vo su khuộch tõn cỷa duoc chat qua lụp
gel. Su khuộch tõn ny duoc biởu thi theo phuong trinh Noyộs-Whitney:

D : Hờ sụ khuộch tõn cỷa duoc chat.
h : Bờ dy khuộch tõn.
A : Bờ mõt tiộp xỹc cỹa hờ vụi mụi truong ho tan.
Cs : Nụng dụ bõo ho duoc chat.
C : Nụng dụ duoc chat trong mụi trucmg ho tan.
Trong quõ trợnh giõi phụng thù bờ dy lụp khuộch tõn v diờn tfch lụp

khuộch tõn thay dụi trong quõ trợnh giõi phụng thuục nờn toc dụ giõi phụng
thuục khụng tuõn theo dụng hoc bac 0, do dụ khụ dat nụng dụ hng dinh trong
mõu. Tuy nhiờn vụi mot sụ tõ duoc v phuong phõp bo chộ dc biờt cụ thộ
chộ tao duoc dang cụt cụ toc dụ giõi phụng thuục tuõn theo dụng hoc bõc 0.

5


+ M ot so y eu toõn h huụng dộn su giõi phụng thuoc:
- Su gii phong cựa cot thõn nuục chỷ yộu phu thuục vo ban chat
polymer, vụi polymer cụ dụ nhụt cng cao cng lm chõm toc dụ gii phụng
thuục, su kột hop cõc polymer cụ dụ nhụt khõc nhau sở diờu chợnh duoc toc dụ
giõi phụng nhu mong muụn. Nhtrng polymer cụ dụ hydrad hoõ cao cng dờ õn
mon do dụ cng tõng toc dụ giõi phụng.
- Su giõi phụng phu thuục vo t lờ duoc chõt - ta duoc.
- Su thõm dung mụi khụng phu thuục vo dụ xụp cỷa cụt m phu thuục
vo chmh bõn thõn polymer vi võy lue nộn ft õnh huụng tụi toc dụ giõi phụng
duoc chõt [5].
1.2. P DUNG Mễ HINH DễNG HOC BC 0 TRONG Xĩ L Dĩ LIEU
HO TAN
Viờc xõc dinh toc dụ v mire dụ gii phụng bng trõc nghiờm ho tan l
mot yởu tụ quan trong nhõt trong quõ trợnh nghiờn cỹu thiởt kở cụng thỹc xõy
dung quy trợnh v tiờu chun dụi vụi thuục tac dung kộo di dựng qua duụng
uụng. Dụ ho tan thuục tự dang thuục rõn duoc mụ t bng cõc mụ hinh dụng
hoc dua vo luong thuục ho tan Q (hay % duoc chõt ho tan C) l mot hm
sụ theo thụi gian thỹ nghiờm t hay Q = f(t) (hoõc C=f(t)). Mot vi mụ hùnh
dụng hoc hay duoc sỹ dung de phõn tich hm sụ Q(t) (hoõc C(t)) nhu' mụ hinh
dụng hoc bõc 0, Weibull, Higuchi, Korsmeyer - Peppas. Mụ hinh dụng hoc
bõc 0 l mot mụ hinh l tuụng cho quõ trợnh gii phụng thuục tự dang thuục
giõi phụng kộo di.

Phuong trợnh giõi phụng duoc chõt cỹa dụng hoc bõc 0 cụ dang :
C ( 0 = ^ - ( e + ^ 0 (% ) .
Trong dụ :
C(t) : Phn trõm duoc chõt giõi phụng ụ thụi diởm t.
W() : Tong luong duoc chõt cụ trong mõu.

6


Q() : Lirong duoc chõt giõi phụng ban du cỹa chộ pham.
K() : Hng sụ giõi phụng bõc 0.
Mụ hinh ny thirng duoc dựng de mụ t sur giõi phụng cỹa mot sụ' dang
thuục nhu : hờ giõi phụng qua da, viờn nộn dang cụt chỹ'a duoc chõt tan chõm,
viờn bao, hờ thm thõu qua mng bao... Nhỷng dang thuục tuõn theo mụ hinh
ny giõi phụng nhỷng luong duoc chõt nhu nhau trong mot don vi thụi gian.
Dõy l mụ hinh l tuụng cho dang thuục tac dung kộo di [12].

1.3. PHUONG PHP TễI UU HO CễNG THĩC BO CHẫ DUA TRấN
HM MUC TIấU BC HAI
Phuong phõp tụi uu ny gụm nhỷng buục co bõn sau:
- Xõc dinh cõc yộu tụ dõu ra(biộn phu thuục) cn tụi uu hoõ.
- Xõc dinh cõc yộu tụ du vo(biộn dục lõp) nh huụng dộn cõc yộu tụ dõu ra.
- Thiột kộ cõc thi nghiờm nhm phõn tợch õnh huụng cỹa cõc biộn dục lõp lờn
cõc biộn phu thuục.
- Tiộn hnh cõc thi nghiờm theo cõc thụng sụ dõ thiột kộ.
- Tỷ cõc kột quõ thi nghiờm xõy dung cõc phuong trùnh hụi quy dang da thuc
bõc hai biởu diờn quan hờ giỷa cõc biộn phu thuục v cõc biộn dục lõp. Nhỷng
phuong trinh ny cho phộp du doõn giõ tri cỹa cõc biộn giõ tri khi biột giõ tri
cỹa cõc biộn dục lõp m khụng cn lm thờm thi nghiờm.
- Tụi uu hoõ cõc biộn phu thuục dua trờn cõc phuong trợnh hụi quy (hm mue

tiờu) bõc hai dộ tợm cõc giõ tri tụi uu cỹa cõc biộn dục lõp.
- Lm thi nghiờm theo cõc giõ tri tụi Uu cỹa cõc biộn dục lõp vựa tim duoc de
kiởm tra v diờu chợnh nộu cn.
Nhu võy võn dờ tụi uu duoc mụ tõ mot cõch toõn hoc l tợm eue tiởu
(hoõc eue dai) cỹa hm mue tiờu f(x) vụi nhỷng rng buục dang phuong trinh
hoõc bõt phuong trùnh:
Gj (X) > 0 i = l,2,3...m

(1) (Rng buục dang bõt phuong trùnh)

7


Hj (X) = 0 j = l,2,3....n

(2) ( Rng buục dang phuang trinh)

Thụng thung, rat khụ giõi quyột van dờ toi uu cụ rng buục m khụng
thay doi vộ mõt toõn hoc, vi võy võn dờ toi uu cụ rng buục duoc chuyờ'n sang
toi uu khụng rng buục bng cõch thờm cõc hm sụ bự nhu sau:
T(X ,r) = F(X) + r-'ậ O i [Gj(X)f + r Ht [Hi(X)f
i=l

Trong dụ:

j=l

(3)

Khi Q.{X) < 0,(J>. = 1

Khi G,.(X)> 0,0,. = 0

Hm T(X,r) l hm mue tiờu khụng rng buục dõ chuyởn doi, trong dụ r
l hờ sụ' nghich do cỹa T(X,r). Sụ hang thỷ 2 v 3 trong phuong trinh 3 dụng
vai trụ l hm sụ' bự vi giõ tri cỷa chỹng sờ tng manh khi giõ tri cỹa Gj(X) õm
hoõc giõ tri cỹa Hj(X) lờch khụi khụng vụi r l mot sụ' duong dỷ nhụ.
Trong trung hop thuc tờ', giõi phõp tụ'i uu khụ dat duoc khi su dung cõc
phuong phõp tụ'i uu thụng thung do quõ trinh tim eue tri thung bi "tõc" tai
cõc eue tri dia phuong. De tim ra gii phõp cho võn dờ ny, mot k thuõt sụ'
ngõu nhiờn (phuang phõp Monte Carlo) dõ duoc sỷ dung. Dõu tiờn mot sụ'
luong lụn cõc diởm tim kiờ'm (vecto X) trờn mõt dõp duoc tao ra mot cõch
ngõu nhiờn. Sau dụ giõ tri T(X, r) dat duoc tir cõc diởm ny duoc so sõnh voi
nhau v 10 giõ tri cỹa vecto X cho T(X,r) nhụ nhõ't duoc nhõt ra. Khi sụ' luong
cõc diởm tim kiờ'm dỹ lụn thi cõc diởm cụ T(X,r) nhụ nhõ't sở cụ vi tri gõn eue
tiởu. Diờu dụ cụ nghợa l nhỹng diởm ny rõ't gõn vụi nhau trong khụng gian
nhiờu chiờu. Phuong trợnh sau dõy cỹa Andrews cụ thở ỷng dung dở lõp ban dụ
hinh hoc khong cõch trong khụng gian nhiờu chiờự giỷa cõc diởm tim kiờ'm
trờn dụ thi hai chiờu:
A (X,t) = X 1 /V 2 + x 2sin(t) + X 3Cos(t) + x 4sin(2t) + x 5cos(2t) +... (4)
Theo phuong trinh 4, mot tõp hop cõc diởm tim kiờ'm (vecto X) trong
khụng gian nhiờu chiờu duoc thở hiờn nhu cõc duụng cong Andrews trờn dụ
thi hai chiờu m dụ t thay doi tir - n dờ'n n. Khi cõc diởm kiởm tra ụ xa nhau

8


thi câc duông cong Andrews biëu diên chüng cüng à xa nhau và ngirac lai.
Bàng câch tâng so luong câc diëm tim kiém cho tôi khi câc duôfng cong
Andrews tâp hop lai cô thé chon mot giâ tri bât dâu (tâp hop câc vecto X) trên
mât dâp truôc khi âp dung nhûng phuong phâp toi uu hoâ chung. Do dô, giâi

phâp toi uu cô thë dat duoc bâng câch két hop kÿ thuât sô ngâu nhiên, duông
cong Andrews và phuong phâp tôi uu thông thuông [2].
Hinh 3 tôm tât câc buôc cüa quâ trinh tôi uu hoâ dua trên hàm mue tiêu
bâc hai.

Hinh 3. Sa dô tôi iru hoâ dông thoi nhiéu bién phu thuôc sur dung hàm
mue tiêu bâc hai.

9


1.4. IBUPROFEN
1.4.1. Công thifc và tinh chât lÿ hoâ
. Công thûc phân tü :C13H l80 2
. Khôi luong phân tü : 206,29
. Công thüc câu tao:

- Tên khoa hoc: Benzen acetic acid, oc- methyl-4(2- methylpropyl)
Hoâc ± p.isobutyl hydratropic acid
Ibuprofen duoc tong hop tù isobutylbenzen.
- Tmh chât lÿ hoâ :
+ Ibuprofen là bôt két tinh trâng hoâc câc tinh thé không màu.Thuc té không
tan trong nuôc, tan trong 1,5 phân côn, trong 1 phân cloroform, trong 2 phân
ete và trong 1,5 phân aceton. Tan duoc trong dung dich kiém loâng cüa
hydroxyd và carbonat. Nhiêt dô nong chày 75-77°C.
+ Ibuprofen là mot acid hûu co yéu.
1.4.2. Tac dung duac lÿ và chî dinh
- Ibuprofen là duoc chât cô tâc dung chông viêm, giâm dau và ha sot do no üc
ché tong hop prostaglandin.
- Ibuprofen duoc sü dung dé làm diu con dau do dau nüa dâu, dau sau phâu

th u â t, dau thâp khôp....
- Chi dinh trong câc truông hop viêm: Viêm nhiêu khôp mân tién triën, viêm
xuong khôp, chüng hu khôp, bién dang khôp, hu khôp hâng, câc chüng viêm
quanh khôp, viêm bao hoat dich, viêm gân, chüng dau lung, dau dây thân
kinh, bong gân.

10


1.4.3. Lieu dựng
Liờu tõn cụng trong rợiờu tri viờm : 2400 mg/ngy, chia 3-4 ln, co thở
tng lờn nhirng khụng quõ 3200 mg/ngy.
Liờu duy tri : 1200-1600mg/ngy.
Trờ em: 400 mg/ngy vụi trờ < 20 kg.
600 mg/ngy vụi trố 20 - 30 kg.
800 mg/ngy vụi trờ 30 - 40 kg.
Trờ em > 40 kg liờu dựng nhu nguụi lụn.
Truụng hop dau vựa v nhe: 200-300 mg/lõn, mụi lõn cõch nhau 6 giụ.
1.4.4. Tac dung phu v chụng chù dinh
* Tõc dung phu:
+ T le <1%: gõy loột da dy, tõ trng, chõy mõu duụng tiờu hoõ, phõt
ban ngoi da, phiờn muụn, mõt ngỷ, nhin mụ, giõm kh nõng nhùn, tõng thụi
gian dụng mõu v lm tng huyột õp.
+ T le >1%: Buụn non, o nụng, ia chõy, dau bung, khụ tiờu, tõo bon, dau
do chuụt rut, chụng mõt, choõng võng, dau dau, phõt ban, noi mun ụ d a...
* Chụng chợ dinh:
- Mõn cõm vụi thuục.
- Suy tộ bo gan nõng, suy thõn nõng.
- Phu nỹ cụ thai v cho con bỹ.
- Trố em duụi 12 tuoi.

1.4.5. Duoc dụng hoc
* Hõ'p thu: ibuprofen duoc hõp thu nhanh sau khi uụng v dinh nụng dụ
dat duoc sau khi uụng 1 - 2 giụ
* Phõn bụ: ibuprofen vo vụng tuõn hon v liờn kột vụi protein huyột
tuong cao (99%). Thở tfch phõn bụ: Vd = 0,15 l/kg
* Chuyởn hoõ: ibuprofen duoc chuyởn hoõ nhanh chụng qua gan thnh
dang hydroxyl v carboxyl.

11


*

Thài tri*: thâi trû qua thân theo nuôc tiëu, 24 giô sau khi uông thâi trCr

gân nhu hoàn toàn. Khoâng 1% thài trû duôi dang không bién doi và khoâng
14 % duôi dang liên hop. Thôi gian bân thâi t 1/2= 2h [8],[15],[18],[19].
1.4.6. Câc che pham ibuprofen TDKD
Thuôc TDKD dâ duoc nghiên cûu tù nhûng nâm 50 và phât trién nhanh
chông trong nhûng nâm gân dây. Câc dang bào ché này co pham vi ûng dung
rông trong phông và chûa bênh. Hiên nay chua cô co sô nào trong nuôc sân
xuât duoc thuôc ibuprofen TDKD nhung trên thi truông dâ cô mot sô ché
pham sau :
- Nicholas,UK: Femafen(viên nang 300 mg), Suspren(viên nang 300 mg).
- Smith Kline & French, UK: Fenbid (300mg ).
- Ciba, UK: Proflex (viên nang 300 mg ).
- Upjohn, US: Motrin IB ( viên nén bao phim 200 mg).
- Wyeth, US : Advil tablets (viên nén bao phim 200 mg ).
- Kanoldt, German : Brufen Retard ( viên nén bao phim 800 mg ).
1.4.7. Kêt quâ câc công trinh nghiên cihi vë dang thuôc ibuprofen

TDKD
Nhiêu công trïnh nghiên cûu ché thir dang thuôc Ibu TDKD bàng câc
phuong phâp khâc nhau dâ cô nhûng két quâ nhât dinh :
*Nuoc ngoài
- Ché tao vi nang tû hôn hop tinh bot và sâp microcrystalline de kéo dài
su giâi phông thuôc [10].
- Phât trién và dânh giâ dang thuôc Ibu TDKD dùng qua duông uông vôi
côt thân nuôc là gôm xanthan, gôm Karaya, HPMC cùng vôi mot trong câc tâ

12


duoc lactose, dicalci phosphate, Avicel PH101, talc và Lubritab dâ hoàn thiên
ô mure in vitro( Ché phàm và quâ trînh giâi phong ) [13].
- Nghiên ciru ânh huông cüa lactose, tinh bôt, Avicel PH101, carbomer
dén toc dô giâi phông cüa viên nén Ibu TDKD vôi côt thân nuôc [14].
- Nghiên ciru ânh huông cüa magnesi stearat, bôt talc, carbomer, lactose,
tinh bôt dén khâ nâng giâi phông in vitro cüa viên nén Ibu TDKD [16].
- Nghiên cüu ché tao vi nang Ibu TDKD vôi tâ duoc là EC, Eudragit
L100 -55 dâ hoàn thiên à mûc in vitro [20].
* Trong nuôc
- Nghiên ciru bào ché pellet ibuprofen TDKD vôi câc tâ duoc EC,
HPMC, Tween 80 [6].
- Ché tao vi eau Ibu vôi chât mang EC bàng phuong phâp bôc hoi dung
môi tù nhü tuong cô khâ nâng kéo dài su giâi phông Ibu [7].
- Nghiên cùu bào ché viên nén Ibu TDKD vôi câc tâ duoc Eudragit, EC,
carbopol, HPMC [8].
Théo câc nghiên cüu trên dây vê dang thuôc ibuprofen TDKD thî dô thi
giài phông duoc chât tù câc dang thuôc này chua tuân theo mô hinh dông hoc
bâc 0. Nhûng nghiên cüu vê gôm xanthan cho thây tâ duoc này cô tinh thân

nuôc và àn mon, thich hop cho viêc ché tao dang thuôc giâi phông kéo dài. Do
vây, mue tiêu cüa khoâ luân dâ duoc dât ra nhàm thiét ké mot dang thuôc
ibuprofen TDKD giâi phông duoc chât tuân theo mô hinh dông hoc bâc 0 vôi
tâ duoc tao côt là gôm xanthan.
1.5. GÔM XANTHAN
Gôm xanthan là mot polysaccharid cô khôi luong phân tü lôn, duoc sân
xuât tù quâ trînh lên men vi khuàn Gram âm Xanthomonas campestris. Câu
truc co ban cüa sân phâm tu nhiên bât nguôn tù cellulose này nhu sau :

13


M 'OOC

\
H,C/

CH2

o >
H
OH

M+ = Na<-, K+, I /2C&+
HO
H

H

GX l bụt mu kem hoc trng ng, khụng rợục v khụng kich ỷng,

khụng mựi, tron chy tụt. GX dụng vai trố l tõ duoc lm ben, tõ duoc tao hụn
dich, tõ diroc lm dốo, duoc dựng rụng ri trong cõc cụng thỷc bo chộ thuục
dõc tri dựng duụng uụng, m phm v thuc phm. GX duoc dõnh giõ l mot
chat mang thuục hiờu quõ bụi tmh tro v tuong duong sinh hoc cỷa no. Dụ pH
v nhiờt dụ rat iù õnh hu'ụng dộn dụ nhụt cỹa gel GX.
GX l mot tõ duoc tao cụt hiờu quõ dựng de bo chộ dang thuục giõi
phụng kộo di. Vụi nhợmg duoc chõ't tan ( nhu clorpheniramin maleat ) thi quõ
trinh giõi phụng duoc chat chỹ yộu qua su khuộch tõn cụn vụi duoc chõ't ợt tan
hoõc khụng tan ( theophylin, ibuprofen) duoc giõi phụng chỷ yờ'u qua su an
mon. Do GX vựa l cụt thõn nuục vựa cụ tợnh dờ bi n mon theo thụi gian nờn
thuụ'c gii phụng tự cụ't GX nhanh chụng v dờu dn hon. Vù võy, dang thuục
bo chờ' dang cụ't GX cụ khõ nõng giõi phụng duoc chõ't theo mụ hinh dụng
hoc bc 0. Tuy nhiờn nhuỗrc diộm l su giõi phụng thuụ'c tự cụ't GX phu thuục
vo nụng dụ ion trong da dy-ruụt [9],[19].

14


PHAN 2-THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ

2.1. NGUYÊN VÂT LIÊU VÀ PHlTONG PHÂP THlTC NGHIÊM
2.1.1. Nguyên liêu (Bâng 1)
Bâng 1 : Nguôn gôc và tiêu chuân chât luong cüa câc nguyên liêu.
Nguyên liêu

Nguôn gôc

Tiêu chuân chât luong

Ibuprofen

Trung Quôc

USP24

Gôm xanthan

Trung Quôc

USP 24

Dicalci phosphat

Trung Quôc

USP 24

Lactose

Mÿ

USP 24

Tinh bôt mi

Phâp

USP 24

Avicel PH101

Nhât

USP 24

Talc

Nhât

USP 24

Ethanol 96%

Viêt Nam

DDVN III

Natri hydroxyd

Trung Quôc

Tinh khiét hoâ hoc

Kali dihydro phosphat

Trung Quôc

Tinh khiét hoâ hoc

2.1.2. Thiét bi nghiên cihi

- May dâp viên ERWEKA (Dü’c).
- May do LGVV và duông kmh viên TBH 200 (Duc).
- May thü dô mài mon ERWEKA TA 10 (Dü’c).
- May thü dô hoà tan Vankel VK 7010 (Mÿ) , gân vôi bô phân bom
mâu tu dông và mây quang pho UV-Vis Cary 50 Tablet, duoc diêu
khiën bàng phân mêm Cary Win UV \Dissolution.
- Cân xâc dinh dô âm Satorius MA 30 (Dü’c).

15


2.1.3. Phiïong phâp thuc nghiêm
* Phuang phâp bào ché viên nén ibuprofen TDKD:
- Dùng phucmg phâp xât hat uôt vôi ethanol: ibuprofen, gôm xanthan và
tâ duoc tao côt duoc nghiên min, trôn dêu theo nguyên tàc trôn bôt kép, thêm
mot thé tich xâc dinh ethanol 50% vùa dù vào hôn hop bôt de hoà tan mot
phân gôm xanthan làm tâ duoc dmh, tao thành khôi àm, xât qua rây 1mm de
tao hat, sây hat ô nhiêt dô 50°C dén hàm àm 2-3%, sira hat qua rây 1mm, dâp
viên O 11mm.

* Phuang phâp khâo sât mot so ââc tinh cüa viên nén:
- Dô mài mon:
Theo USP 24, dô mài mon duoc xâc dinh bàng mây thu dô mài mon
ERWEKA TA 10 (Dtfc).
- Luc gây vô viên:
Sù dung mây do LGVV và duông kmh viên TBH 200 (Duc) dé xâc dinh
LGVV.

* Phuomg phâp âânh giâ khâ nâng giâi phông ibuprofen tù viên nén
TDKD:

Sir dung mây thù dô hoà tan Vankel VK 7010(Mÿ) theo USP 24 vôi câc
thông sô sau:
- Mây cânh khuây(Mây 2).
- Nhiêt dô môi truông thu* : 37 ± 0,5°C.
- Toc dô khuây : 100 ± 4 vông/phüt.
- Môi truông hoà tan: 900 ml dung dich dêm phosphar^H 7,2. ^
Luong ibuprofen dâ giâi phông tù nhûng thôi diém khâc nhau duoc xâc
dinh bàng phuong phâp do mât dô quang ô buôc sông thich hop, cô so sânh
vôi mot dung dich ibuprofen biêt truôc nong dô.

16


* Phuang phõp thiột k ộ v toi uu hoõ cụng thỷc viờn nộn ibuprofen
TDKD:
Thiột kộ diroc su" dung l thiột kộ mang don hợnh cụ dua thờm mot biộn
dục lõp(LGVV). Dỷ liờu duoc xỷ l bng phõn mờm Modde 5.0.

* Phuang phõp mụ hinh hoõ su giõi phụng ibuprofen tự viờn nộn :
Vụi su tro giỹp cỹa phõn mờm MathCAD, dỷ liờu ho tan duoc xỷ l
bng cõc mụ hinh: Wagner, Bac 0, Weibull, Higuchi, Hixon-Crowell,
Korsmeyer - Peppas, Hopfenberg, Quadratic, Logistic. Mụ hinh phự hop nhõt
duoc lua chon dua trờn tiờu chun thụng tin Akaike-AIC (dụ l mụ hinh cụ giõ
tri ny thõp nhõt) [12].

2.2. KẫT QU THUC NGHIấM V NHN XẫT
2.2.1. Xõy dutig dtfcmg chuõn biờu thi moi tifong quan gi&a nụng dụ
ibuprofen trong mụi trtfcmg ho tan v mõt dụ quang.
* Pho UV-Vis cỹa dung dich ibuprofen 200}iglml trong mụi trung
ho tan :

Nhm xõc dinh buục sụng thich hop dộ dinh luong ibuprofen giõi phụng
vo mụi trung ho tan, mot dung dich ibuprofen cụ nụng dụ 200|ag/ml trong
dung dich dờm pH 7,2(tuong duong nụng dụ ibuprofen giõi phụng tự viờn nộn
trong mụi trung ho tan) duoc quột pho UV-Vis.
Kột quõ biởu diởn trờn hợnh 4.

Nhõn xột: Trờn pho UV-Vis cụ mot eue dai hõp thu buục sụng 262 nm
vụi giõ tri D = 0,289. Chon buục sụng ny dở xõy dung dung

chun

ibuprofen trong mụi trung ho tan.

17

>U M jù'y


t

Graph 6 - Ibuprofen 200 pg_ml

X: 262.0444, Y: 0.289772

Hinh 4. Pho UV-Vis cüa dung dich ibuprofen 200 [~ig/ml.

* Xây dung âuàng chuan cüa ibuprofen trong môi tricùng hoà tan.
Pha câc dung dich chuan ibuprofen cô nông dô xâc dinh, do mât dô
quang cûa dung dich này. Vë dô thi biëu diên môi tuong quan giùa mât dô
quang và nông dô dung dich.

Két quâ thu duoc à bâng 2 và hinh 5.

Bâng 2: Su phu thuôc cüa mât dô quang(D) vào nông dô (C) cüa
ibuprofen trong môi truôfng dêm pH 7,2.

C(|ag/ml)
D

20
0,036

40
0,065

80
0,128

18

120
0,190

160
0,247

200
0,305


C(ng/ml)

Hinh 5. Ducmg chuân ibuprofen trong môi trucmg dêm pH 7,2.
Nhân xét : Dùng phuong phâp phân tich hôi qui duoc R2 = 0,999001 )
chu'ng tô su phu thuôc giûa hai dai luong là tuy en tmh trong khoâng khâo sât.

2.2.2. Lua chon công thirc ca bân cho viên nén hê côt.
Trong khoâ luân này, viên nén ibuprofen TDKD duoc bào ché theo câu
truc hê côt truong nô hoà tan vôi tâ duoc kéo dài giâi phông là gôm xanthan,
theo lÿ thuyét công thûc co bân cho hê côt truong nô hoà tan thuông bao gôm
: Duoc chât, tâ duoc kéo dài, tâ duoc tao côt, tâ duoc tao kênh khuéch tân.
Dé lua chon tâ duoc tao côt và kênh khuéch tân, chüng tôi dâ khâo sât
lân luot câc tâ duoc sau : lactose, tinh bôt mï, dicalci phosphat (DCP), Avicel
PH101. Trong dô, tinh bôt mï và Avicel PH101 giâi phông duoc chât theo co
ché vi mao quân, lactose giâi phông duoc chât theo co ché hoà tan, côn dicalci
phosphat giâi phông duoc chât theo co ché khuéch tân.

19


2.2.2.1. Bào chê viên.
Viên nén duac bào chê' theo phuang phâp mô tà a mue 2.1.3. Môi mé
dâp 300 viên.
Thuc nghiêm duac tiê'n hành vôi câc công thirc bào chê' à bàng 3.
Bâng 3: Công thirc viên nén Ibu 200mg voi câc tâ duoc tao côt khâc nhau.
Công

Ibuprofen

Gôm

Lactose

Tinh

DCP

Avicel

thûc

xanthan(mg)

(mg)
100

bôt(mg)

(mg)

PHlOl(mg)

1

(mg)
200

-

-

-

2

200

100

-

-

-

3

200

100

-

-

4

200

100

-

-

100

100

100
-

-

100

2.2.2.2. Dânh giâ dô bên ca hoc và khâ nâng kéo dài gidi phông duac chat
cüa viên.
-

Dô bên ca hoc cûa viên duac xâc dinh qua viêc do LGVV theo

phuang phâp mô tà à mue 2.1.3. Kê't qua duac biëu thi a bàng 4.

Bâng 4: Két quâ do LGVV cüa 4 công thirc dâp viên.
Công thirc

Luc gây vô viên(kP)

1

7,21

2

4,03

3

7,05

4

7,60

Nhân xét: Kê't quà duac trinh bày à bàng 4 cho thây công thûc 2 (tâ
duac don là tinh bôt mi ) cô khâ nâng chiu nén kém(«4kP), không dâm bào dô
bên ca hoc cûa viên nên không dùng duac cho viên TDKD.

20


-

Khâ nâng kéo dài giâi phông duoc chât cüa viên duoc biëu thi qua

dô hoà tan (tien hành theo mô tâ à mue 2.1.3). Két quâ thu duoc à bâng 5 và
hinh 6.
Bâng 5: Két quâ thü dô hoà tan cüa 3 công thü’c dâp viên.
^ '^ \ C ô n g thü'c
t(p h ù tO ^ \^ _

1
(Lactose)

3
(Dicalci phosphat)

4
(Avicel PH101)

0
60
120
180
240
300
360
420
480

0
3,6
4,5
6,9
9,9
13,3
17,6
22,5
27,3

0

4,0
5,5
8,0
10,7
13,8
17,2
21,3
26,0

0
3,0
4,1
6,3
8,3
11
13,9
17,2
20,1

Thôfi gian(phut)
Công thü'c 1 —

Công thûc 3 —

Công thuc 4

Hinh 6. Do thi giâi phông duoc chât cüa câc công thûc 1,3,4.

21