Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
so fflc a

NGUYỄN HŨU LONG

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT sô DUNG MÔI TỚI
KHẢ NĂNG GIẢI PHÚNG VÀ HẤP THU QUA DA
CỦA IBUPROFEN
(KHOÁ LUẬN TỐT N G H ỆP DUÖC s ĩ KHOÁ 1997-2002)

- Người hướng dẫn
- Nơi thực hiện
- Thời gian thực hiện

:TS Nguyễn Văn Long
DS Lê Thị Thu Hoà
: bộ môn Bào chế
: 5/3 -28/5/2002.

Hà Nội, 5-2002
C'

T.biì


LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà

DS. Lê Thị Thu Hoà
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong
suốt quá trình thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn các
thầy các cô trong bộ môn Bào chế, gia đình, bè bạn đã động
viên và tạo điều kiện giúp em hoàn thành khoá luận đúng thời
hạn.
Hà Nội, ngày 28 tháng 5 năm 2002.
Sinh viên
Nguyễn Hữu Long


MỤC LỤC
Trang

Đặt vấn đ ề ............................................................................................................. 1
1. Tổng quan........................................................................................................ 2
1.1. Ibuprofen....................................................................................................... 2
1.1.1. Công thức hoá h ọ c .......................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất...........................................................................................................2
1.1.3. Độ ổn định....................................................................................................... 2
1.1.4. Tác dụng dược lý............................................................................................. 2
1.1.5. Dược động h ọ c ................................................................................................3
1.1.6. Chỉ định.................................................. .........................................................3
1.1.7. Liều d ù n g ........................................................................................................ 3
1.1.8. Tác dụng phụ, chống chỉ định........................................................................3
1.1.9. Tương tác thuốc.............................................................................................. 4
1.1.10. Một số dạng bào chế.................................................................................... 4

1.2. Một sô yếu tô ảnh hưởng tới khả năng giải phóng
và hấp thu qua da của dược chất...................................................................... 5

1.2.1. Ảnh hưởng của dược chất...............................................................................5
1.2.2. Ảnh hưởng của tá dược ................................................................................... 7

1.2.3. Ảnh hưởng của chất phụ.................................................................................8
1.2.3.1. Ảnh hưởng của chất diện h o ạ t...................................................................8
1.2.3.2. Ảnh hưởng của dung môi............................................................................ 9
1.2.3.3. Ảnh hưởng của terpen.............................................................................11
1.2.3.4. Ảnh hưởng của acid béo........................................................................... 12

2. Thực nghiệm và kết quả.............................. ................................................13
2.1. Nguyên yật liệu và phương pháp thực nghiệm.......................................13
2.1.1. Nguyên vật liệ u ..........................................................................................


2.1.2. Phương tiện - dụng cụ thí nghiêm.................................................................14
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu...............................................................................14
2.1.3.1. Phương pháp điều chếemugel ibuprofen.............................................. 14
2.1.3.2. Phương pháp nghiên cứii khả năng giải phóng
của ibuprofen ra khỏi tá dược emugeỉ...............................................................
2.1.3.3. Phương pháp nghiên cứii sự hấp thu của ibuprofen
qua da chuột cống dựa trên mô hình gây viêm thực nghiệm................................ 19

2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét............................................................ 21
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ
giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang..............................................................21
2.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ dimethyl sulfoxyd
đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược.......................................22
2.2.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn hợp dimethyl sulfoxyd và isopropyl
myristat đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược........................ 24
2.2.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của propylen glycol và isopropyl myristat

đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược..................................... 26
2.2.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của hai thành phần propylen glycol và nước
đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược...................................... 29
2.2.6. Nghiên cứu khả năng hấp thu qua da của ibuprofen
trên mô hình gây viêm thực nghiệm......................................................................31

3. Kết luận và đề xuất...................................................................................... 35
Tài liệu tham khảo


CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

BP 98

: Bristish Pharmacopoeia 98
( Dược điển Anh 98,1998)

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

DMF

: Dimethyl formamid

DMSO

: Dimethyl sulfoxid

IPM

: Isopropyl myristat

PEG

: Polyethylen glycol

PG

: Propylen glycol

USP24

: United State Pharmacopoeia
( Dược điển Mỹ 24,2000).


ĐẢT VẨN ĐỂ

Nhóm thuốc chống viêm phi steroid được sử dụng khá rộng rãi trên thế
giới. Đây là những thuốc điều trị có hiệu quả bệnh viêm khớp và một số bệnh
lý về khớp khác. Tuy nhiên, khi dùng dạng uống chúng thường gây ra những
tác dụng phụ cho đường tiêu hoá như : viêm loét dạ dày tá tràng, xuất huyết
tiêu hoá.
Ngày nay, dưới ánh sáng của sinh dược học, các chế phẩm dùng ngoài
da nói chung và thuốc mỡ nói riêng được biết đến với những ưu điểm hơn hẳn
dạng uống như: khu trú tác dụng tại đích, hạn chế tác dụng không mong muốn
toàn thân, giúp thuốc tránh được chuyển hoá qua gan ...Với các ưu điểm trên,
nghiên cứu thuốc sử dụng qua da sử dụng cho nhóm thuốc chống viêm phi
steroid hiện là một xu hưáng có triển vọng để hạn chế tác dụng phụ của

chúng.
Trong phạm vi của khoá luận tốt nghiệp, chúng tôi thực hiện đề tài với
mục tiêu: nghiên cứu ảnh hưởng của propylen glycoỉ, dỉmethyl suựoxyd,
isopropyl myristat và hỗn hợp tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của
ibuprofen

1


PHẢN 1- TỒNG QUAN
1.1. Ibuprofen:
Ibuprofen là một chất kháng viêm phi Steroid thuộc nhóm acid
propionic trong tập họp các dẫn xuất của acid arylcarboxylic có tác dụng: hạ
sốt, giảm đau, chống viêm.
1.1.1 C ôm thức hoá hoc: [25]
Công thức phân tử : C13H180 2
Khối lượng phân tử : 206.3
Công thức cấu tạo :
Tên khoa học

h 3c

2-(4-isobutylphenyl) propionic
: acid 2-(4-

1.1.2. Tính chất: [13], [25], [26]
Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng, trắng ngà hoặc tinh thể
không màu, mùi đặc biệt. Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần
ethanol, trong 1 phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton.
Tan được trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd và carbonat. Nhiệt độ

nóng chảy trong khoảng 75 -77 °c.
Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu .

1.1.3. Đô ổn đinh : [13], [26]
Ibuprofen ổn định trong môi trường không có oxy, ngay cả ở nhiệt độ
105-1100c ít nhất trong 4 ngày.
1.1.4. Tác dune dươc lý : [2], [12], [22]
Cũng như các thuốc chống viêm phi Steroid khác, ibuprofen có tác
dụng :
- Hạ n h iệ t.
- Giảm đau với liều thấp .
- Kháng viêm với liều cao .
Cơ chế tác dụng của ibuprofen là ức chế enzym cyclooxygenase, vì vậy
ngăn cản sự giải phóng hoặc tổng họp prostaglanđin.

2


1.1.5. Dươc đôns hoc: T221
Sau khi uống 1-2 giờ, ibuprofen đạt nồng độ tối đa trong máu. Thuốc
liên kết 90-99% với protein huyết tương. Thời gian bán thải 2-4 giờ. Ibuprofen
được thải trừ chủ yếu qua đường niệu dưới dạng chất chuyển hoá và sản phẩm
liên kết, khoảng 1% ibuprofen thải trừ nguyên dạng và 14% thải trừ dưới dạng
liên kết.
1.1.6. Chỉđịnh : [2], [12]
Ibuprofen được dùng để điều trị các trạng thái bệnh lý đau, sốt như: đau
nửa đầu, đau sau phẫu thuật.
Điều trị các bệnh lý do viêm: viêm khớp cấp, viêm khớp mạn, viêm
dính cột sống, viêm xương khớp, viêm đa khớp dạng thấp, viêm bao gân,
viêm bao hoạt dịch.Viêm sưng đau sau phẫu thuật.

1.1.7. Liều dùng : [7]
Liều tấn công trong tuần đầu: 1200mg/ngày, chia 3 lần, có thể tăng liều
nhưng không quá 3200mg/ngày. Sau dùng liều duy trì: ngày uống 3-4 lần, mỗi
lần 200mg, uống sau bữa ăn.
1.1.8. Tác dung phu và chôm chỉ đinh :
• Tác dung phu : [12]
Xảy ra với tỉ lệ <1%: Gây loét dạ dày tá tràng, chảy máu đường tiêu
hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng
nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng huyết áp.
- Xảy ra với tỉ lệ >1%: Buồn nôn, ợ nóng, đau bụng, khó tiêu, táo bón,
đau do chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da
• Chống chỉ đinh : [12], [22]
-H ội chứng polyp mũi, phù mạch hay phản ứng co thắt phế quản do
aspirin hay các chất chống viêm phi Steroid khác.
- Loét dạ dày tá tràng đang tiến triển.

- Suy gan hoặc suy thận nặng .

3


- Phụ nữ có thai
• Thân trong [2], [12], [22]
- Bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá.

- Bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, có khiếm khuyết đông máu nội
sinh.
- Bệnh nhân đang dùng các loại lợi tiểu, ức chế bêta, ức chế men chuyển.
- Phụ nữ đang cho con bú.
1.1.9. Tương tác thuốc: [2], [12], [22]

Không phối hợp với các chất chống viêm phi steroid khác, các
glucocorticoid, thuốc chống đông loại coumarin, lithium, methotrexat, các
sulfamid hạ đường huyết do nó làm tăng nồng độ thuốc trong máu của các
thuốc này nên làm tăng tác dụng hoặc tác dụng có hại của chúng.
Thận trọng khi phối hợp với các thuốc lợi tiểu, thuốc trị cao huyết áp,
digoxin ...
1.1.10. Môt số dans bào chế: [10], [13], [25]
• Thuốc dùng qua da:
- Thuốc mỡ 5%, 10%: Brufort, Ibudros.
- Kem 5%, 10%: Bufen, Dolgit, Proflex.
- Gel 5%, 10%,20%: Acril, Arfen, Artrene, Ibugel, Iprogel, Optifen,
Optifen Gel fort.
• Siró: Junifen, brufen (10mg/5ml).
• Hỗn dịch : 40mg/ml cho người lớn và 20 mg/ml cho trẻ em.
• Thuốc viên :
- Viên nhai : Motrin (50mg,100mg).
- Viên bao phim : Motrin, Advil, Genpril, Nurpin, Ibu (100, 200, 300,
400...).
- Viên kết hợp: Alaxan, Noxapan

4


1.2. Mốt sỏ yếu tố ảnh hưởng tới sư giải phóng và hấp thu qua da của
dươc c h ấ t:
Khả năng giải phóng và hấp thu qua da của dược chất chịu ảnh hưởng
của hai nhóm yếu tố là: yếu tố sinh học và yếu tố dược học. Trong đó, yếu tố
dược học có liên quan nhiều đến việc thiết kế công thức bào chế.
1.2.1.Ảnh hưởng của dươc chất:
Tính chất lý hoá của dược chất có ý nghĩa căn bản đối với quá trình giải

phóng của thuốc ra khỏi tá dược từ đó nó ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp
thu dược chất qua da. Dưới đây là một số thông số dược học quan trọng :
+ Đỏ tan của dươc c h ấ t:
Đây là yếu tố quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của dược chất ra
khỏi tá dược. Tuy nhiên trong thực tế, những dược chất để chế thuốc mỡ
thường có độ tan thấp như các chất chống viêm phi Steroid, corticoid dùng
ngoài, thuốc chống nấm ...
Để cải thiện độ tan của chúng người ta phải áp dụng các biện pháp kỹ
thuật n h ư :
Giảm kích thước tiểu phân đến mức tối đa: sử dụng nguyên liệu
dưới d.ạng bột mịn hoặc siêu mịn
Dùng các chất diện hoạt với mục đích làm tăng tính thấm tăng độ
tan của dược chất ít tan .
Dùng dung môi trơ như PG, DMSO, DMF...Các dung môi này
vừa làm tăng độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất vừa làm giảm tính
đối kháng của lớp sừng từ đó mà làm tăng sinh khả dụng của dược
c h ấ t.
Nghiên cứu chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn: Đó là hoà
tan hay phân tán dựơc chất vào các chất mang trơ thân nước hoặc cốt
trơ thân nước ví dụ: PEG, ß-cyclodextrin...

5


+ Khối lương phân tử ,hẽ sỏ khuvếch tán pKa, mức đỏ ion hoá, hê sỏ
phân bố:
Nghiên cứu của J.Plessis và cộng sự cho thấy :
-

Các phân tử nhỏ hấp thu qua da nhanh hơn các dựơc chất có phân tử

lớn. Tuy nhiên, với các phân tử có khối lượng nằm trong khoảng 200-500, ảnh
hưởng của kích thước phân tử đến tốc độ hấp thu không lớn [16].
-Hê số phân bố :
Có ý nghĩa rất quan trọng vì nó liên quan trực tiếp tới năng lượng để
dược chất đi từ pha này đến pha khác. Nó được coi là thước đo để lựa chọn tá
dược cho dạng thuốc hấp thu qua da. Do da người được cấu tạo bởi nhiều lớp
thân nước và thân dầu xen kẽ nhau nên để hấp thu tốt qua da dựơc chất cần có hệ số
phân bố ~ 1.
Trong các nguyên nhân gây cản trở hấp thu ở da thì tính kém thấm của
lớp sừng là nguyên nhân chính. Do vậy, hệ số phân bố của dược chất giữa lớp
sừng và tá dược rất quan trọng vì nó tạo ra nồng độ dược chất ban đầu cao ở
mặt ngoài lớp sừng tạo điều kiện cho sự hấp thu thuốc [18].
-Hê số khu vếch tán:
Thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang
vùng có nồng độ thấp, do đó, xác định khả năng đâm xuyên qua lớp sừng của
dược chất. Trong bào chế, để làm tăng hệ số khuếch tán của dược chất, người
ta sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và các biện pháp
bào chế thích hợp. Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hoá của dược
chất (Ka) và pH của hệ .
- pKa và pH của hê :
Các dược chất có tính acid yếu hoặc base yếu sẽ phân ly ở các mức độ
khác nhau tùy thuộc vào giá trị pH của môi trường và pKa hoặc pKb của dược
chất. Khi đó, dược chất tồn tại ở hai dạng ion hoá và dạng không ion hoá.
Trong đó, dạng không ion hoá dễ dàng đi qua màng lipid. Vì vậy, nó quyết
định sinh khả dụng của dược chất [18].

6

Nghiên cứu của J.Plessis đối với sự ảnh hưởng của pH lên sự hấp thu
qua da của piroxicam (pKa=5,3) ketoprofen (pKa=4,95) indometacin
(pKa=4,5) tại pH 4,8-pH của lớp acid hữu cơ trên bề mặt da -cho thấy sự hấp
thu giảm theo thứ tự sau piroxicam > indometacin > ketoprofen [16].
-Nồng đổ thuốc:
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ thuận với chênh lệch nồng độ
giữa trên màng và dưới màng. Do vậy, trong thiết kế công thức, người ta
thường dùng dược chất ở nồng độ cao nhằm tạo ra sự chênh lệch nồng độ lớn .
-Anh hưởng của dẫn c h ấ t:
Mỗi một dược chất có thể có nhiều dẫn chất khác nhau, chúng khác nhau
về lý tính (độ tan, dạng kết tinh, dạng thù hình, hệ số phân bố, hệ số khuếch
tán ...). Vì vậy, trong cùng một hệ tá dược như nhau nhưng tốc độ và mức độ
giải phóng dược chất ra khỏi tá dược khác nhau dẫn đến tốc độ và mức độ hấp
thu của dược chất qua da cũng khác nhau .

1.2.2. Ảnh hưởng của tá dươc :
Trong bào chế thuốc mỡ, tá dược được coi là môi trường phân tán dược
chất nó tiếp nhận bảo quản giải phóng và dẫn thuốc qua da. Do đó, nhiều công
trình nghiên cứu ảnh hưởng của tính chất và cấu trúc lý hoá của tá dược lên sự
hấp thu thuốc qua da đều cho thấy: đặc tính của tá dược có ỷ nghĩa rất lớn đến
tốc độ và mức độ giải phóng của dược chất cũng như tốc độ và mức độ hấp thu
dược chất qua da. Đó là do tá dược có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp
sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của thuốc lên da. Ngoài ra, tá dược còn
ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất, pH của
tá dược ảnh hưởng tối mức độ ion hoá của các acid, base yếu cũng như khả
năng hấp thu qua da của chúng. Kết quả, sự hấp thu thuốc qua da chịu ảnh
hưởng sâu sắc của tá dược .
Nhiều kết quả nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại tá dược khác nhau
lên mức độ giải phóng invitro của một số dược chất: fluocinolon acetonid,
metronidazol, ketoprofen cho thấy mức độ giải phóng tăng theo thứ tự sau: tá

dược thân dầu < tá dược nhũ tương < emulgel< gel
7


1.2.3. Ảnh hưởng của chất phu :
Là một thành phần trong công thức thuốc mỡ, chất phụ có vai trò quan
trọng trong giải phóng và hấp thu của dược chất. Dưới đây là một số nhóm
chất phụ hay gặp .
I.2.3.I. Chất diên h o a t:
Chất diện hoạt được sử dụng khá phổ biến trong bào chế thuốc mỡ với
mục đích làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm chất gây thấm, chất nhũ
hoá và làm tăng hấp thu dược chất qua da.
Các chất diện hoạt gồm hai nhóm chính :
•

Chất diên hoat khống ion hoá : ví dụ span (20,40,60,80...), tween ( 20,

40, 60, 80...) poloxamer, một số ether như polyoxyethylen alkyl ether ...
Các chất diện hoạt không ion hoá làm tăng hấp thu thuốc và giảm kích
ứng da. Do đó, chúng hay được sử dụng trong dược phẩm và mỹ phẩm .
Nghiên cứu của Tokimitsu và cộng sự cho thấy tốc độ hấp thu qua da
của indometacin tăng 16 lần so với mẫu chứng khi sử dụng 0.2% ccmonoisostearyl glyceryl ether và tăng 31 lần khi tăng nồng độ chất làm tăng
hấp thu lên 1%. Tác dụng tăng hấp thu oc-monoisostearyl glyceryl ether mạnh
hơn azone khi dùng ở cùng một nồng độ. Mặt khác ở nồng độ 1%, azone gây
kích ứng da sau khi dùng thuốc 10 giờ nhưng a-monoisostearyl glyceryl ether
không gây kích ứng da ở nồng độ này [15].
Nishihata và cộng sự đã chứng minh rằng: phospholipid hydrogel hoá
dưới dạng gel thân nước với nồng độ thích hợp có tác dụng làm tăng tính thấm
qua da của diclofenac do làm tăng khả năng xuyên thấm qua lớp sừng. Kết

quả cũng tương tự như ibuprofen [24],
•

Chất diên hoat ion hoá: gồm hai loại là chất diện hoạt anion và cation,

chất diện hoạt ion hoá có tương tác mạnh hơn với da và làm giảm khả năng
đối kháng của lớp sừng mạnh hơn so với chất diện hoạt không ion hoá. Trong
đó, loại anion có khuynh hướng làm tăng tác dụng mạnh hơn loại cation.
Một số chất diện hoạt ion hoá hay dùng :

8


Anion : natri laurat, natri lauryl sulfat
Cation: Benzalkonium clorid, cetyl trimetyl amoni bromid.
I.2.3.2. Ả nh hưởng của duns m ô i:
Một số nhà khoa học người Pháp đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của 6 dung
môi khác nhau lên sự hấp thu qua da của 4 dược chất: ibuprofen, indometacin,
phenylbutazone và acid mefenamic. Kết quả nghiên cứu cho thấy: ethanol là
dung môi hoà tan tốt nhất các dược chất trên và nó cũng cho khả năng thấm
cao. Tuy nhiên, trong một số trường hợp có hiện tượng đặc hiệu giữa dung
môi và dược chất. Ví dụ: transcutol làm tăng khả năng thấm của acid
mefenamic cao nhất nhưng khả năng làm tăng thấm của ba chất còn lại kém
so với các dung môi khác [20].
Tsai và cộng sự đã nghiên cứu sự hấp thu in vivo của piroxicam trên da
thỏ đã được xử lý trước bằng hỗn hợp 80% DMSO trong PG hoặc hỗn hợp
10% acid oleic trong PG với những khoảng thời gian xử lý khác nhau. Kết quả
AUC0.24h với da được xử lý 1 giờ bằng hỗn hợp 10% acid oleic trong PG tăng 8
lần so với mẫu chứng và tăng 22 lần với da được xử lý bằng hỗn hợp trên trong
24 g iờ .

Còn với da được xử lý bằng hỗn hợp 80% DMSO/PG thì AƯC0.2 4 h tăng
tuyến tính thèo thời gian da được xử lý [27].
Nimni và cộng sự đã sử dụng hỗn hợp 10% alcol benzyl, 40% aceton và
50% alcol isopropyl để làm tăng sự hấp thu và lưu giữ indometacin tại các mô
dưới da, các tác giả thấy rằng: nồng độ của indometacin ở các mô dưới da, mô
ở khớp cao hơn hẳn so với dạng uống và so với khi sử dụng hỗn hợp dung môi
ethanol và PG, trong khi indometacin chỉ có một lượng nhỏ trong máu và các
cơ quan nội tạng [21].
Như vậy ta có thể thấy: dung môi có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu qua
da của dược chất. Chúng được sử dụng như các chất mang để đưa thuốc qua da
vào tới hệ thống tuần hoàn. Dung môi làm tăng hấp thu dược chất theo nhiều
cơ chế như: làm giảm tính đối kháng của da do hoà tan các lipid trong da, làm

9


thay đổi cấu trúc các lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hoá của da. Chúng
còn làm tăng độ tan của các dược chất ít tan do đó làm tăng mức độ và tốc độ
giải phóng cũng như mức độ, tốc độ hấp thu qua da của dược c h ấ t.

Mốt số dung môi hay dùng:
■ Nhổm alkyl methyl sulfoxid : ví dụ

dimethyl sulfoxid ( DMSO),

dimethyl formamid (DMF). Đây là các dung môi phân cực mạnh hoà tan được
nhiều chất khác nhau. Chúng làm tăng khả năng thấm qua da của dược chất
nên làm tăng tác dụng của thuốc, do đó, được sử dụng làm dung môi trong các
chế phẩm dùng qua da. Ngoài ra, những dung môi này còn có các tính chất
dược lý khác như: chống viêm, giảm đau tại chỗ, kháng khuẩn yếu, lợi tiểu,

dãn mạch, chống gốc tự do ...[22].
■ Nhóm polyol:
- Các polyethylen glycol: PEG 300, PEG 400... đây là dung môi
có khả năng hoà tan tốt, giải phóng dược chất nhanh và mạnh nhưng chúng có
nhược điểm là không có khả năng gây thấm sâu. Do vậy, ta không nên lựa
chọn tá dược PEG cho thuốc mỡ cần khả năng thấm sâu .

- Propylen glycol: được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm
để làm dung môi cho các dược chất không ổn định hoặc ít tan trong nước.
Trong các chế phẩm dùng qua da, propylen glycol cũng được sử dụng làm
dung môi giúp dược chất thấm qua da [11]. Nó thường được phối hợp với các
dung môi khác như ethanol, và các chất gây thấm như acid oleic.
■ Nhổm este của acid béo : ví dụ isopropyl mysristat ( IPM )
Mikiko Fujii nghiên cứu trên 12 este acid béo có mạch carbon từ trung bình
đến dài (17 - 34) cho thấy: các este có số lượng nguyên tử carbon càng nhỏ
thì khả năng hoà tan dược chất càng tốt và tốc độ thấm của dược chất qua da
tỷ lệ thuận với khả năng hoà tan của dược chất. Như vậy, các este có mạch
carbon ngắn sẽ có tác dụng tăng thấm mạnh hơn este có mạch dài. Tuy nhiên,
các este có mạch carbon ngắn thường có xu hướng gây kích ứng da. Nghiên

10


cứu còn cho thấy khi tăng số nguyên tử carbon thì hằng số khuếch tán của
dược chất giảm nhưng hệ số phân bố lại tăng. Cơ chế làm tăng thấm của các
este là: Chúng tác dụng lên lipid của lớp sừng hoà tan loại bỏ lipid do đó làm
thay đổi tính thấm của lớp sừng. Ngoài ra, khi este phân bố với nồng độ cao
trong da (10 mg/g) nó sẽ làm thay đổi chức năng da, thay đổi sự phân bố và
khuếch tán dược chất qua da [19] .
2.3.3. Ảnh hưởns của Terpen:

Terpen là một hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isopren (C5Hg) có
nhiều trong tinh dầu. Đây là những hợp chất thân dầu với hệ số phân bố
octanol-nước lớn. Chúng có tác dụng làm tăng tính thấm của dược chất qua
da. Do đó, sử dụng terpen là một khuynh hướng có nhiều triển vọng để làm
tăng tính thấm của dược chất trong các chế phẩm dùng qua da.
Sự tăng cường tính thấm qua da của các terpen đã được nhiều công trình
nghiên cứu đề cập đến: Katayama và cộng sự thấy rằng khi thêm 1-menthol
1% vào dung môi ethanol 20%(v/v) trong dung dịch đệm đẳng trương
phosphat pH 6,0 đã làm tăng tốc độ thấm qua da của ketoprofen lên 300 lần so
với mẫu khồng có 1-menthol [17].
Nghiên cứu của F.El-kattan và cộng sự cho thấy nerolidol làm tăng tốc
độ thấm qua da của nicardipin HC1 lên 134,8 lần, của hydrocortison lên 32,7
lần, limonen làm tốc độ thấm của nicardipin H ơ lên 60 lần [9].
Tác dụng tăng thấm của terpen phụ thuộc vào tính chất lý hoá của dược
chất và của teipen đem dùng. Các terpen hydrocarbon chỉ có tác dụng với
dược chất thân dầu còn các terpen chứa oxy lại chỉ có tác dụng với dược chất
thân nước [14].
Nghiên cứu trên các monoterpen, sesquiterpen, diterpen, Takayama và
cộng sự thấy rằng : Các terpen có chỉ số thân dầu tương đối cao thì tác dụng
làm tăng hấp thu qua da tốt nhưng chỉ số này cao quá thì tác dụng lại giảm.

11


Có quan niệm cho rằng sự khác nhau về tác dụng làm tăng hấp thu của
các terpen là do giữa chúng có sự khác nhau về hoạt độ nhiệt động trong dung
m ô i.

1.3.4. Ảnh hưởng của các acid béo :
Sau phát hiện của Bettly (1961) về khả năng làm tăng tính thám qua biểu

bì của kali oleic, acid béo ngày càng được nghiên cứu sâu để sử dụng làm chất
tăng cường hấp thu trong các chế phẩm dùng điều trị qua da .
Các acid béo làm tăng tính thấm qua da do đó cải thiện mức độ xuyên
thấm qua da của dược ch ất.
Nhiều kết quả nghên cứu cho thấy cả dược chất thân nước và thân dầu
đều được tăng tính thấm qua da khi sử dụng acid béo. Tác dụng này phụ thuộc
vào loại acid béo sử dụng, tỷ lệ dùng, dung môi và loại da .
Cấu trúc của acid béo ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng làm tăng tính thấm
qua da :
Trước hết là độ dài mạch hydrocarbon khi mạch hydrocarbon càng dài
thì tác dụng làm tăng hấp thu giảm đi do khi đó nhiệt độ chảy của acid béo
cao hơn và độ tan trong PG thấp hơn. Tuy nhiên, mạch hydrocarbon của acid
béo quá ngắn thì tác dụng của nó lên lớp sừng cũng kém hơn acid béo có
mạch hydrocarbon trung bình.
Mức độ không no của acid béo cũng ảnh hưởng đến tác dụng hấp thu
của acid béo. Nói chung, acid béo càng có nhiều liên kết đôi thì khả năng làm
tăng hấp thu dược chất qua da càng tốt như :
Acid linolenic (18:3) > acid linoleic(18:2) > acid oleic(18:l) còn acid
stearic là acid béo no lại không có tác dụng làm tăng hấp thu [14].
Cấu hình của dây nối đôi trong mạch hydrocarbon cũng ảnh hưởng đến
tác dụng của acid béo. Theo Golden và cộng sự, đồng phân cis tác dụng làm
tăng tính thấm qua da của acid salicylic và naloxon tốt hơn đồng phân trans.

12


PHẨN 2 - THƯC NGHIẺM VẰ KẺT QUẢ

2.1. NGUYÊN VÂT LIÊU VẢ PHƯƠNG PHÁP THƯC NGHIÊM

2.1.1. Nguyên vát liêu:
2.1.1.1. Hoá chất:
Bảng 1: Hoá chất sử dụng trong nghiên cứu

Nguồn gốc

Tên nguyên liệu

STT

Tiêu chuẩn chất
lượng

1

Ibuprofen

Trung Quốc

USP24

2

Alcol cetylic

Pháp

USP24

3

Carbopol 934

Pháp

USP24

4

Dimethyl sulfoxid (DMSO)

Bỉ

USP24

5

Caragenin

6

Isopropyl myristat (IPM)

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

7

Kali dihydro phosphat (KH2P 0 4)

Trung Quốc

BP 98

8

Natri hydroxyd (NaOH)

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

9

Propylen glycol (PG)

Mỹ

USP24

10

Tween 80

Trung Quốc

BP 98

11

Span 80

Mỹ

BP 98

12

Triethanolamin (TEA)

Trung Quốc

BP 98

13

Nước cất

Việt Nam

DĐVNII, tập 3

13

1
1


2.1.1 -2.SÚC vât thí nghiêm:

Chuột cống trắng, thuần chủng, khoẻ mạnh, không phân biệt giống,
khối lượng cơ thể từ 90 -1 lOg.

2.1.2. Phương tiên, dung cu thí nghiêm:
-

Các dụng cụ để chế thuốc mỡ như: chày, cối, bát sứ, đũa thuỷ tinh, đèn
cồn, lọ nhựa y.v...

-

Thiết bị nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi thuốc mỡ

Hình 1: Cấu tạo thiết bị nghiên cứu khả năng giải phóng của
dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ
- Thiết bị đo thể tích chân chuột (tự thiết kế).
-

Máy đo quang phổ

2.1.3. Phương pháp nghiên cứu:
2.1.3.1. Phương pháp chế emugel ibuproíen:
Dạng thuốc dùng để nghiên cứu được điều chế dưới dạng emugel, thành
phần công thức được biểu thị qua các bảng sau:

14


Bảng 2: Thành phần công thức emugel chứa 5% ibuproíen
sử dụng DMSO và hỗn hợp DMSO-IPM

Khối lượng cần lấy (g)
STT

Nguyên liêu
CTl.l

CT1.2

CT 1.3

CT 1.4

CT 2.1

CT 2.2

CT 2.3

CT 2.4

CT 2.5

1

Ibuprofen

5

5

5

5

5

5

5

5

5

2

Alcol cetylic

8

8

8

8

8

8

8

8

8

3

IPM

0

0

0

0

1

2

3

4

5

4

DMSO

5

10

15

20

14

13

12

11

10

5

Tween 80

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

6

Span 80

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

7

Carbopol 934

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

8

Triethanolamin

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

9

Nước cất vđ

100

100

100

100

100

100

100

100

100

15


Bảng 3: Thành phần công thức emugel chứa 5% ibuproíen
sử dụng hỗn hợp IPM-PG
Khối lượng cần lấy (g)
STT

Nguyên liêu
CT 3.0

CT3.1

CT3.2

CT 3.3

CT 3.4

CT 3.5

CT3.6

CT3.7

CT3.8

CT 3.9

1

Ibuprofen

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

2

Alcol cetylic

8

8

8

8

8

8

8

8

8

8

3

IPM

0

1

2

3

4

5

3,3

3,7

4,3

4,7

4

PG

20'.

19

18

17

16

15

16,7

16,3

15,7

15,3

5

Tween 80

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

1,5

6

Span 80

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

7

Carbopol 934

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

8

Triethanolamin

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

9

Nước cất vđ

100

100

100

100

100

100

100

100

100

100

16


Bảng 4: Thành phần công thức emugel dùng để nghiên cứu ảnh hưởng
của tỷ lệ PG-H20
Khối lượng cần lấy (g)

Nguyên liêu

STT

CT4.1

CT4.2

CT4.3

CT4.4

CT4.5
5

1

Ibuprofen

5

5

5

5

2

Alcol cetylic

8

8

8

8

3

IPM

4,3

4,3

4,3

4,3

4

PG

5

10

15

20

5

Tween 80

1,5

1,5

1,5

1,5

6

Span 80

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

7

Carbopol 934

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

8

Triethanolamin

0,5

0,5

0,5

0,5

0,5

9

Nước cất vđ

100

100

100

100

100

8
--------------- i

4.3
--------------- ị

25
1,5
-------------- -1

Phươns pháp điều chế:

- Cân các thành phần theo công thức cần bào chế.
- Dùng nước cất để ngâm trương nở hoàn toàn carbopol 934. Sau đó,
trung hoà bằng triethanolamin thu được gel carbopol.
- Cho pha dầu gồm alcol cetylic và span 80 vào một bát sứ đun chảy ở

nhiệt độ 65°c - 70° c.
- Cho pha nước gồm ibuprofen, tween 80, các dung môi (DMSO, IPM,
PG) vào một bát sứ khác và đun đến nhiệt độ khoảng 75°c.
- Phối hợp pha dầu và pha nước vào một cối sứ đã sấy ở nhiệt độ 45°C50°c dùng chày phân tán 2 pha để thu được một nhũ tương đồng nhất phân
tán cho đến khi nhũ tương ở nhiệt độ 45°c thì cho gel carbopol vào đánh kĩ và
để nguội đến nhiệt độ phòng.
- Cho chế phẩm vào lọ nhựa sạch khô, đậy kín, dán nhãn.

17

v>.
N 'V-

- J ế
V

ầ

A
7
c y


2.1.3.2. Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng của ibuprofen ra
khỏi tá dươc emugel.

+sử dụng thiết bị khuếch tán qua màng cellulose acetat được mô tả chi tiết
ở mục 2.1.2., thiết bị hoạt động với các thông số sau:
-Môi trường khuếch tán: 120ml đung dịch đệm phosphat pH 7,2 (được
pha theo dược điển Mỹ ửísp 24)
-Nhiệt độ môi trường khuếch tán: 37°c ± 2
-Diện tích bề mặt màng khuếch tán: 3,46cm2
-Tốc độ khuấy từ: 50 ± 5 vòng/phút.
-Khối lượng mẫu đem thử: lg.
+ Cách lấy mẫu: Cứ sau 30 phút lấy mẫu 1 lần, mỗi lần lấy 5ml môi
trường khuếch tán và bổ sung ngay 5ml môi trường mới. Đo mật độ quang của
dung dịch ở bước sóng X = 221nm. Sau đó dựa vào đường chuẩn để xác định
lượng ibuprofen đã giải phóng.
+ Cách tính lượng ibuprofen đã giải phóng:

Lượng ibuprofen đã giải phóng từ các chế phẩm tại thời điểm được xác
định theo công thức sau:
Q = Ct . V + v . J

Ci

/=l

Trong đó:
Q: tổng lượng ibuprofen đã giải phóng đến thời điểm t (mg)
V: thể tích môi trường khuếch tán
v: thể tích mỗi lần lấy mẫu
Ct: nồng độ ibuprofen trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t.
Ci: nồng độ ibuprofen trong môi trường khuếch tán tại các thời
điểm lấy mẫu trước đó.
Mỗi mẫu tiến hành giải phóng ít nhất ba lần và kết quả được báo cáo
dưới dạng:

Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn

18


2.I.3.3. Nghiên cứu sư hấp thu của ibuprofen qua da chuốt cống dưa trẽn
mỏ hình gây viêm thưc nghiêm.
Mức độ hấp thu của ibuproíen qua da chuột cống được đánh giá qua tác
dụng chống viêm của thuốc dựa trên mô hình gây viêm thực nghiệm chân
chuột theo phương pháp của Chi và Jun năm 1990 được mô tả bởi z. Guzol
[28],
* Cách tiến hành:

+Chia 42 chuột cống trắng một cách ngẫu nhiên thành 6 lô, mỗi lô 7
con.
+Nhổ sạch lông trên vùng lưng chuột với diện tích xấp xỉ diện tích
màng đã dùng nghiên cứu in vitro.
+Đo thể tích bàn chân chuột trước khi gây viêm (Vo). Sau đó gây viêm
bằng cách tiêm vào gan bàn chân, chuột 0,1 ml hỗn dịch caragenin 1% cho mỗi
chuột.

ckP'-

'

+Đặt vào vùng lưng đã nhổ lông lg thuốc sau đó dùng gạc băng kín lại.
+Đo thể tích chân chuột tại các thời điểm 3 giờ, 17giờ, 24giờ.
Các mẫu được bố trí thử trên các lô chuột như sau :

- Lô chứng : emugel không có ibuproíen.
-

Lô số 1 : CT 3.0 emugel chứa 5% dược chất, 20% PG.

-

Lô s ố 2 : CT 3.8 emugel chứa 5% dược chất, 15,7% PG và 4,3%

IP M .
- Lô s ố 3

: CT 4.3 emugel chứa 5% dược chất, 15% PG và 4,3%

IPM.
-

Lô s ố 4 : CT 1.3 emugel chứa 5% dược chất, 15% DMSO.

-

Lô s ố 5 :CT 2.5 emugel chứa 5% dược chất, 10% DMSO và 5%

IPM.
*Đánh giá mức đô chống viêm:
-Mức độ chống viêm ibuproíen từ các công thức thuốc mỡ trên thực
nghiệm bằng cách:
So sánh mức tăng thể tích chân chuột trung bình (AV) tính theo công
thức:

19


AV = ——— xioo
Vo

Với Vo: thể tích chân chuột lúc ban đầu.
Vt: thể tích chân chuột sau khi đặt thuốc ò thời điểm t.
Và mức độ giảm phù chân chuột (1%) tính theo công thức:
Ạ
AVc

Trong đó:

+ ÀVc : mức tăng thể tích chân chuột trung bình của nhóm chứng (%).

+ AVt : mức tăng thể tích chân chuột trung bình nhóm thử (%).
*Xử lý kết quả:
-Mức giảm phù chân chuột (I) của các lô thí nghiệm được xử lý thống
kê [4] và báo cáo dưới dạng:
I = I,„ ± t (a ,f) X S/n1B

20