Tổng hợp và thăm dò tác dụng sinh học của 5(mnnitro benzyliden) Thiazolidin2,4dio và dẫn chất

B ộ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
.................. 0

O

0

Dược HÀ

NỘI

.................

NGUYỄN THỊ THU PHƯƠNG

TỔNG HỢP VÀ THẢM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC
CỦA 5-(m-NITRO BENZYLIDEN)
THIAZOLIDIN-2,4-DION VÀ DAN CHAT
(KHOÁ LUẬN TỐ T NGHIỆP D ư ợ c SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 52 /1997-2002)

Người hướng dẫn

; TS. NGÔ TH Ị MAI ANH
: THS. ĐINH THỊ THANH

Nơi thực hiện

; BỘ MỒN HOÁ HŨU c ơ

Thời gian thực hiện

: 02/03/2002 ĐẾN 20/05/2002

HẢI


LỜI CẢM ƠN

~ C r o v \C Ị

¿ta

nkçm

quấ

đ iẨ Ợ a

I v ín h + k ự c kiẹ^A l< K o ấ
g iú p

s ự

¿tơ h ề í s ứ c

lu ç m ,

hận fm k

em

của

x s . A ' g ô X k ị ]v\a\ y \ n h , T K S . ĐìkvK T K ị T k c m h
f-l a i . /Kjkv c k o e.m ¿ f u ợ c d à k \K Kvhũrvg dòkA0 ¿ í a u tiếk\
t t à y d e b à y lo Iờ K 0

ì< (y \l\ i r ọ v \ g

tói s ự g i u p cfỡ to lcíkì

v à b i ế t ơia s a u s a c

đ ố ,

<£m x i n ch cvn t k ¿ i n h c ả m ơ n s ự g i w p cíơ c ủ a
TS.

C ao

V ăn

Tku

(B ộ

la m )/


to c m

|ị\e c ấ c

ik a ỵ

c ấ c + Kẩy c ồ

g iố o

m ổ h -H O Û “H u u

C 'ö }

+^uò?^\0 ¿ l a

ctiíầu k i ế n

tạ o

fk¿vrvk k k o ấ l u ạ n

¿Sổng

yX lgK iẹp

(T^Kò^gtk\ Vìgị\\ệyy\

Duợc),TS Bổ Mgọc
T rtm g

m ôn

fk u çm

lợ i

cổ

g iấ o

bộ

1*^0KV0 tociKv

¿te

e-m k o ¿ m

y \c \y .

H à nội n g à y 2 0 tk ấ n g 0 5 ^ am 2 0 0 2
SiVvk Viârv
J \]g u ỵ ẵ n T W \T U u ĩ-^hucMg


MỤC LỤC
^
Trâng
ĐẶT VÂN ĐỂ
1

PHẦN 1: TỔNG QUAN
2
1.1. Tác dụng sinh học, phương pháp tổng hợp và khả năng phản
2
ứng của thiazolidin-2,4-dion
1.1.1. Tác dụng sinh học của thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất
2
1.1.2. Các phương pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-đion
4
1.1.3. Khả năng phản ứng của các nhóm trong nhân thiazoliđin-2,46
di on
1.2. Phản ứng ngưng tụ củathiazolidin-2,4-dion với alđehyd thơm
7
1.3. Phản ứng Mannich
1I
1.3.1. Định nghĩa
11
1.3.2. ứng dụng trong tổng hợp dẫn chất base Mannich của một số
12
dãn chất của thiazolidin-2,4-dion
PHẨN 2: THỰC N G HIỆM VÀ K ẾT QUẢ
13
2.1. Hoá chất, phưưng tiện và phương pháp thực nghiêm
13
2.2. Tổng hợp hoá học
14
2.2.1. Sơ đồ tổng hợp hoá học
14
2.2.2. Tổng hợp thiazolidin-2,4-đion (I)
15

2.2.3. Tổng hợp 5-(m-nitro benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion (II)
16
2.2.4. Tống hợp một số dẫn chất base Mannich của 5-(m- nitro
17
benzyliden)- lhiazolidin-2,4-dion
2.3. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc
25
2.3.1. Sắc ký lớp mỏng
, 25
2.3.2. Phân tích quang phổ hồng ngoại và quang phổ tử ngoại
26
2.4. Thử tác dụng sinh học
28
PHẨN 3: K ẾT LUẬN CHUNG
33
TÀI LIỆU THAM KHẢO


ĐẶT VÂN ĐỂ
Thuốc dùng trong phòng và chữa bệnh có nhiều nguồn gốc khác nhau,
trong đó các thuốc được tạo ra bằng phương pháp tổng hợp và hán tổng hợp Inôn
rất được quan tâm. Hiện nay có hàng ngàn chất tổng hợp hoá học đã và đang
được sử dụng làm thuốc.
Với mong muốn nhanh chóng tạo ra các thuốc mới có lác dụng tốt hơn, ít
độc và hiệu quả cao hơn trong điều trị, các nhà tổng hợp hoá học thường dựa trên
cấu trúc của các chất có tác dụng sinh học có triển vọng để tao ra các chất mới.
Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới và trong nước đã công bố cho
íhấy thiazolidin-2,4-dion và dẫn chất base Mannich của nó có tác dụng sinh học
rất đáng quan tâm như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân
bào... [6,7,11,13,15]. Mặt khác sự có mặt của nhóm ni tro (-NO,) gắn vào nhân

thơm trong cấu trúc của một số hợp chất cho thấy nó có vai trò rất quan trọng đối
với hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các chất này [9].
Chính vì vậy trong khoá luận này chúng tôi đã đề ra các mục tiêu sau:
1- Tổng hợp một số dẫn chất của thiazolidin-2,4-đion mà phân lử của
chúng có chứa các yếu tố cấu trúc mang hoạt tính sinh học như nhóm celon-a,p
ethylenic, nhóm amino methyl...
2- Thử sàng lọc tác dụng sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm) với hy vọng
tìm được các chất có hoạt tính sinh học cao, hướng tới nghiên cứu sâu hơn về
sinh học và lâm sàng.
Với các mục tiêu trên, chúng tôi hy vọng khoá luận này sẽ góp phần nhỏ
bé vào việc nghiên cứu thiazoliđin-2,4-đion và các dẫn chất của nó.

1


PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Tác dụng sinh học, phương pháp tổng hợp và khả năng phản ứng
của thiazoỉidin-2,4-dion
1.1.1. Tác dụng sinh học của thiazoliđin-2,4-dion và dẫn chất
1.1.1.1. Tác dụng kháng khuẩn
Đây là tác dụng đáng chú ý nhất của dãy chất này. Nhiều dẫn chất có tác
dụng kháng khuẩn mạnh đã được công bố. Y.A. Ladnaya và N.M. Turkervich đã
lổng hợp một dậy chất có tác dụng kháng khuẩn mạnh là các chất ngưng tự của
5-nitroí'uríural với thiazoliđin-2,4-dion [14].

n — 0,1
Các chất này có tác dụng mạnh với các vi khuẩn đường ruột. Dãn chất 3D-ribofuranoryl lhiazolidin-2,4-dion và các dẫn chất aryliden của chúng có hoạt
tính với cả virut [25].
Tương tự như các chất có công thức trên, các tác giả Thụy điển (1973) đã
tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, chống nấm của các chất sau:

°^ì------ NR|

n = 0,1

Rị = alkyl

R2 = 0 , s

2


Chúng có tác dụng mạnh với Sta. aureus, ß-haem Síepíororms. ư.. coli. K
aerogenes, P. vulgaris. Một số chất có tác dụng mạnh hơn nitroluranloin gấp 60
lần [9]. Trong công trình này tác giả cũng đã đưa ra được mộl số nhận xét về mối
liên quan cấu trúc, tác dụng của dãy chất đáng quan tâm này.

1.1.1.2. Tác dụng chống nấm
Đây cũng là tác dụng mạnh của dãy chất này. Leopola

M. và Jadwiga s.

[15] đã tổng hợp và phát hiện tác dụng chống nấm của các chất sau:

a Ỵ :---- NH

R= m C1, R' = H
R = 2 - M e O , R' = 3 - M e O

Chúng có tác dụng với các loai nấm Fusarium ciilmomm, Alteniciria
lenuis, Botrytis cinerea.

Các dẫn chất do N.M. Turkevich và P.N. Stebluc [24] tổng hợp cũng có
tác dụng kháng khuẩn và chống nấm mạnh, chúng có cấu trúc của bis thiazolidin
-2,4-dion.
o=f------ N - X - N------ 1
Ar—

r°
=Ar

X = -CH 2CII2OCn2CM2
- C H 2 - C 6H 4 - C H 2
- C H 2C O C H 2

1.1.1.3. Tác dụng kháng lao [21]
Thiazohdin-2,4-dion được một sô tác giả phát hiên thây có tác dung kháng
lao, đồng thời các dẫn chất của chúng cũng có tác dụng với vi khuẩn lao.


Tác giả Liên xô [21] đã nhận thấy các dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion
như: aryliđen thiazolidin-2,4-dion, các hydrazon, semicarbazon, thiosemicarbazon có tác dụng với vi khuẩn lao đã kháng Streptomycin và Phthivazit.
Ngoài ra còn có một số dãn chất của thiazolidin-2,4-dion có tác dụng
kháng Mycobacterium turbeculosis, có công thức hoá học sau:

Q
n= 0,1
o

1.1.2. Các phương pháp tổng hợp thiazoIiclin -2,4- dion
Có nhiều phương pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-dion. Dưới đây chúng tôi
nêu một số phương pháp chính, đã được sử dụng nhiều.

1.1.2.1. Phản ứng đóng vòng của thioure vói acid monocloroacetic
Đây là phương pháp được áp dụng nhiều nhấl vì cho hiệu suất cao, đưn
giản, dễ làm. Phuơng pháp do E. Mameli và L. Zorgi tìm ra năm 1954 [17].
0

= c - NH
S

\

c= o

/
Cỉh

thiazolidin-2,4-dion

4


Phản ứng xảy rư llico 2 Ịịiíii đoạn:
Giai đoạn /: Tạo pseudothiohydanloin

IĨN =

c — NII'>

ĩũ

-||C |

♦

IIN = C I

w

K

HỌ
I

Nll
1

h

CII2

C 1 - C I I 2- C = ( )

pseudolhiohydanloin

Giai đoạn 2: Thuỷ phân pseudothiohydantoin dưới lác đụng của acid
clohydric mới sinh ra ở giai đoạn 1.
,.M_

() = c -

™ = C -N II
I
1
sv
c -o
\

+ HC1, H20

_ —

NII

I

1 *.= ».

s

- NH4C1

c= o

\

/

/
C II2

C II2

thiazolidin-2,4-dion
Dung mỏi là nước, không cần tác nhân loại aciđ.

1.1.2.2. Phản ứng đóng vòng của ethylthioxyanoacetat có mặt acid clohyđrỉc
Phương pháp do K.

c. Joshi

ị 121sử dụng đầu liên, tuy đơn giản nhưng cho

hiệu suất thấp nôn ít dùng.

/C = N
s

o=
COOEt

C -

NII

--------1

■

\

;

"

C II2

tlìiazoliiliiv2,4-dion

5


1.1.3. Khả năng phản ứng của các nhóm trong nhân thiazolidin-2,4-đion
1.1.3.1, Khả năng phản ứng của nhóm -N H trong nhân thiazoIidin-2,4-clion
Nhóin —NH imid trong nhân thiazolidin-2,4-dion có nguyên tử hydro rất
linh động dễ dàng bị thế bởi các gốc alkyl khi cho tác dụng với alkyl halogenua
hay Me2S 0 4 [20].

+RC1 >
-H C 1

3- alkyl thiazoliđin-2,4-dion

Nguyên tử hydro linh động có thể tham gia phản ứng Mannich. Đây là
tính chất rất đáng chú ý của nhân thiazolidin-2,4-dion. Trong khoá luận này
chúng tôi đã ứng dụng khả năng phản ứng của nhóm -N H để tạo ra các dãn chất
base Mannich với hy vọng tạo ra các dẫn chất mới có tác dụng dược lý. Điều này
sẽ được trình bày kỹ ở phần sau.

1.1.3.2. Khả năng phản ứng của nhóm methylen (>CH2)
a. Tham gia phản ứng thế:

Các nguyên tử hydro trong nhóm methylen rất linh động nên có thể bị
Ihay thế bởi các nhóm thế khác nhau. p. N. Bhargava cho thiazolidin-2,4-đion
phản ứng với PhN2Cl và thu được sản phẩm thế azo [10].

0 +

PhN

6


D. J. Taylor [19] cho thiazolidin-2,4-dion phản ứng với benzylclorua
trong môi trường amoniac lỏng tạo tlìành 5-benzyl-thiazolidin-2,4-dion .

+

P h - C H 2 - C1

5-benzyl-2,4-thiazoliđindion

b. Tham gia phản ứng ngưng tụ:
Khả năng phản ứng của nhóm methylen (-CH,-) đã nhiều công trình đề
cặp đến, các phản ứng của nó đã được Nguyễn Khang [3] nghiên cứu trong công
trình của mình.
Nhóm -CH2- có khả năng ngưng tụ với aldehyd, dẫn chất nitrozo và
íbrmamidin.
>CH2

+

OCH-R

>CH2

+

o —N

R

>GH2

+

R N — C H —N H R

-------- ►
--------------►
--------- ►

>C = CH -R

+

HoO

> C = N -R

+

H:0

> C = C H —N H R

+

RNH2

Căn cứ vào khả năng phản ứng của các nhóm trong nhân thiazolidin-2,4dion đã trình bày ở trên, trong khoá luận này chúng tôi dự kiến sẽ điều chế sản
phẩm ngưng tụ của aldehyd thơm vào vị trí 5 của nhân thiazolidin-2,4-dion, sau
đó sẽ tiến hành điều chế các dẫn chất base Mannich của sản phẩm ngưng tụ trên.

1.2. Phản ứng ngưng tụ của thiazolidin-2,4-dion vói aldehyd thơm
Như đã trình bày ở mục 1.1.3, thiazolidin-2,4-dion có nhóm mcthylcn

7


hoạt động ờ vị trí 5, ncn nó có khả năng tham gia phản ứng ngưng tụ với
aldehyd, dẫn chất ni trozo và 1'ormamidin. Trong khoá luận này chúng tôi đặc biệl
quan lâm lới phản ứng ngưng lụ của lhia/oliđin-2,4-đion với aklchyd iho'in, vì
theo một số lài liệu cộng bố sản phẩm ngưng lụ của thia/Ắ)lidin-2,4-dion với
aldchyđ iho'm và dẫn chất cổ hoại lính kháng khuẩn, kháng nấm rấl đáng quan
lâm 116|.
Có nhiều công Irình nghiên cứu đã công bố kết qua của phán ứng ngu'n¿ lụ
giữa aldehyd với thiazolidin-2,4-dion có nhóm melhylcn hoại động, có thể nêu ra
một vài ví dụ điển hình như sau:
+ Ngưng tụ 5- nitro furfural với íhiazolidin- 2,4- dion 14 ,7 1:
(

+
OoN

Ck

-Nil

I-—-■

O 'C I M O
I__

()2n

-N il

"O'

+ Ngưng tụ m-nilro benzaldehyd với tliiazolidin-2,4-dion 116|:
Ü,

c w = jo \

-N -H

T

(X

n o 2

:
H
=
S¡A>

N -H

s

AcOH, A c O N a
- H 20 ; t °

Ö

n o

2

Phán ứng ihường được liến hành trong mỏi trường acid acetic băng, có Na
acclal khan làm xúc tác.
Phản ứng ngưng tụ của aldchyd thơm với lhiazoliklin-2,4-dion xảy ra theo cơ
chế như sau [22 Ị:

8


Giai đoạn cộng hợp:
Nhóm methylen ở vị trí 5 rất hoạt động, các nguyên tử hydro ở đây dỗ dàng
tách khỏi carbon (đặc biệt khi có xúc tác kiềm) và anion (II) được hình thành là

một tác nhân ái nhân mạnh:

%

+

B

Rị

+

/R2

cúọ

ch

(I)

(II)

hb

Anion (II) tấn công vào carbon mang điện tích dương phần (+) của nhóm
carbonyl của aldehyd, hình thành sảnphẩm cộng hợp (IV).
V

/ 2
CH

8H M «
+

0 = C H -A r

\
X CH

I -O "
A r-CH
(II)

(III)

(IV)

lon alcolat ở đây lại lấy một proton của IiB trả lại xúc tác B “

R<

/ 2
ĨH

%
+

HB

-------------------- ►

/2
ỸH

A r-C H -O '

+

CH

/

Ar

(IV)

V

OH

(V)

Giai đoạn ngưng tụ (dehydrat)

9

B"


Dưới tác dụng của proton, một phân tử nước bị loại ra tạo thành dây nối

kép.

V./1
CH
+ H+_
CH
/
V

Ar

-H

Rl
CH

- H ?Q

CH
/
\+ /H

OH

Ar

CH

+1

+ H 20

ch

/

o.

\H

Rị

/2
-H+

-

V

+h+
/

R2

CH
Ar

Ar

Quá trình này xảy ra dễ dàng vì sản phẩm tạo thành có mức năng lượn

thấp hơn.
Mộl số phương pháp thường dược dùng để tổng hợp 5-arylidenlhiazolidin-2,4-dion là:
Phương pháp 1 :
Thuy phan 5-aiyliden-2-aryl-imino-4-thiazolidinon trong môi trường acid
phương pháp này đã được Y.A. Lạdnaya và N. M. Turkevich tổng hợp ra một số
dẫn cliấl có tác dụng dược lý ị 14].
Phương pháp 2:
Đây là phương pháp chính để điều chế 5-aryliden-thiazolidin-2,4-dion
bằng cách ngưng tụ thiazolidin-2,4-dion với aldehyd thơm, đây cũng là mục tiêu
của nhiều công trình nghiên cứu [14,18,23,24].

0 = c -- NH

0 = c ------N H

+
H2C

A r- CHO

=0

\,

\.

5-aryliden-thiazoiidm-2,4-đion

10

Dung môi cho phản ứng có thể là acid acetic [18], anhydrid acetic [5],
isopropanol [25], xúc tác thường dùng là piperidin [18] hoặc Na acetat khan
[23], nhưng dùng Na acetat có lợi hơn vì dễ loại đi bằng cách rửa với nước.
Trong 2 phương pháp kể trên trong khoá luận này chúng tôi lựa chon
phương pháp 2 để tổng hợp 5-aryliden-thiazolidin-2,4-dion vì nó đơn giản, dễ
làm và sử dụng dung môi rẻ tiền, dễ kiếm.

1.3.

Phản ứng Mannich

1.3.1. Định nghĩa
Phản ứng Mannich là phản ứng aminomethyl hoá các hợp chất hữu cơ có
nguyên tử H linh động bằng tác dụng của HCHO (hoặc các aldehyd khác) và
amin bậc 1 hoặc amin bậc 2 (hoặc NH3).
Sơ đồ:
ỉ

— C— H

/^ -1

+

HCHO

+

Hn '

ĩ

I

g

Rỉ

»

/R i

— c — CH2— N

' H2°

I

X R2

Phản ứng xảy ra dễ dàng trong dung môi alcol ở nhiệt độ không cao
(<100°C) với xúe tác acid (thường dùng acid clohydric).
Cơ ch ế phản ứng: phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn:
Giai đoan 1 : Amin phản ứng với formaldehyd với sự có mặt của acid tạo
thành một chất trung gian, chất này loại nước tạo thành tác nhân ái điện tử.

11

R

\ C

\

+

N H + C H 2= p H

R2

R.

R.

\

— ►

R.

^ ~t_

N H — C H 2— O H

N =CH 2

RV

\

+

N — CHo

R2

Giai đoan 2 : Các phân lử hữu cư có I I linh động phản ứng với lác nhân ái
điện tử tạo sản phẩm của phản ứng gọi là các base Mannich.
R.

\

+
n

-

c h

R,
2

H — C-

\
N

Ro'

C I I 2 — G-

H

Ró

1.3.2. ứng dụng trong tổng hơp dẫn chất base Mannich của một số dẫn
chất của thiazolỉ(lin-2,4-dion
Một số dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion có nguyên tử H linh động trong
phân tử có thể tạo ra các dẫn xuất base Mannich của chúng bằng cách cho tác
dụng với formaldehyd và các amin bậc 1, bậc 2 [4,7].
Có thể nêu một ví dụ điển hình: Tổng hợp các dãn chất base Mannich của
5-(5’-nitro-2,-furfuryliden)-thiazolidin-2,4-dion theo phương trình sau [7]:

A OA C HV= ^tS^ "0 *

0,N

Phản ứng này xảy ra dễ dàng trong dung môi ethanol, nhiệt độ phòng với
hiệu suất khá cao.

*

12


PHẦN 2: THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Hoá chất, phương tiện và plurơng pháp thực nghiệm
2.1.1. Iloá chất

Các hoá chất mà chúng tôi sử dụng thuộc loại hoá chất thí nghiệm Ihông
thường, bao gồm một số hoá chất sau:
Thoure

m-nitro benzaldehyd

Acid monocloróacetic

anilin

Acid acetic băng (CH 3COOH)

p-bromo anilin

Natri acetat khan (CH3COONa)

p-cloro an il in

Cồn tuyệt đối (ElOH)

o-cloro anilin

Methanol (MeOH)

p-fluoro anilin

Clorolorm (CHCI3)
Dimethyl 1‘o rmamiđ (DMF)
Formaldehyd (HCHO)

2.1.2. Phương tiện
- Bình ha cổ (V=100ml,500ml,1000ml), sinh hàn hồi lưu, nhiệt kế, máy khuấy
từ.

13


- Sắc ký lớp mỏng (SKLM) được tiến hành trên bản mỏng Kieselgel 60 F254
(Merck).
- Nhiệt độ nóng chảy đo trên máy Variable Heater.
- Phổ tử ngoại ghi trên máy Cary IE UV- Visible Spectrophotometer Varian.
- Phổ hồng ngoại ghi trên máy Perkin- Elmer, sử dụng kỹ thuật viên nén KBr ghi
ở vùng 4000- 500 cm*.

2.1.3. Phương pháp thực nghiệm.
- Ap dụng các quá trình biên đổi hoá học để tổng hợp các sản phẩm dự kiến.
- Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy.
- Xác định cấu trúc hoá học của các chất tổng hợp được dựa trên kết quả phân
tích phổ ƯV và IR.
- Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng hợp được dựa trên
phương pháp khuyếch tán trên thạch theo quy định của Dược điển Việt Nam.

2.2. Tổng hợp hoá học
2.2.1. Sơ đồ tổng hợp hoá học
Trong khoá luận này, chúng tôi đã tiến hành các phản ứng tổng hợp theo
sơ đồ sau đây:

14

0.

H—o

no2

T
H =c.

ọ>

—N -H

T
H2C^sA 0

A 0

AcOH, AcO Na
120°C; 5 h
NO;

(I)

(II)

o

^ -------- n -

1

HCHO; HN

—N—H

h= c-. sA

/ R|

no

I

c h 2- n

0

/,Ri
^ r2

2

( m-VII)

2.2.2. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion (I)
Chúng tôi chọn phương pháp của Mameli và Zorgi [16] là tác dụng thiourc
với acid mono cloroacetic:

*Tiến hành:

Trong bình cầu 1 lít, cho vào 50g (0,65 mol) thioure, 62g (0.65 mol) acid
monocloroacetic và 500 ml H^o. Đun hồi lưu sôi 4 giờ. Để yên 24 giờ. Tủa tạo
thành. Lọc hút. Rửa tủa bằng nước lạnh. Kết tinh lại trong nước. Sấy khô. Thu
được 57 g chất kết tinh hình kim, mầu trắng. Kiểm tra độ tinh khiết bằng
SKLM, hê dung môi aceton-benzen (1:4), Rf = 0,33.
Hiệu suất: 74%
N hiệt độ nóng chảy: 126°c (tài liệu 124-126°c [14]).

15


Độ tan: Tan dễ trong aceton, cloroíorm, tan nhiều trong ethanol nóng, ít tan
trong ethanol lạnh, tan nhiều trong nước nóng và hầu như không tan trong nước
lạnh.

2.2.3. Tổng hợp 5-(m-nitro benzyliden)-thiazoIidin-2,4-dion (II)
Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp chất (II) theo quy trình tổng hợp của tài
liệu [16].

*Phương trình phản ứng:
° ^ Ị --------- N - H

A cO II, A cO N a

C i 0H 6O 4N 2S; M = 2 5 0

*Tiến hành:
Trong hình cầu dung tích 500 ml, cho vào đó 1l,5g (0,075 mol) m-nitro
benzaldehyd, hoà tan trong 150 ml acid acetic băng ở nhiệt độ 25-30°C, cho đến
đồng nhất thì ihêm 8,7g (0,075 mol) thiazolidin-2,4-dion và lOg Na acetat khan.

Đun hồi lưu cách dầu, khi hỗn hợp sôi thì tính giờ và theo dõi bàng SKLM với hô
dung môi CHCl3:MeOH (40:1). Xác định được thời gian của phảri ứng là 5 giờ.
Sau đó đem ngâm lạnh, tạo tủa. Lọc rửa tủa bằng Et0H:H-,0 (1:1), để khô tự
nhiên, thu được 12,5 g tủa thô. Kết tinh lại trong acid acetic, thu được 10,8g tủa
màu vàng, óng ánh. Kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM, hô dung môi cloroĩorm:
methanol (40:1) cho vết gọn rõ dưới ánh sáng đèn tử ngoại, Rf = 0,45.
Hiệu s u ấ t: 57,6%

16


N hiệt độ nóng chảy: 211,5- 213°c.
Độ tan: Khó tan trong nước, MeOH, EtOH, cloroíbrm ở nhiệt độ phòng,
dễ tan hơn trong MeOH, EtOH, cloroíbrm nóng, tan trong aceton, DMF.

2.2.4. Tổng hợp một sô dẫn chất base Mannich của 5-(m-nitro benzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Dựa vào tính chất của nguyên tử H linh động trong nhóm -NH kẹp giữa 2
nhóm carbonyl của nhân thiazolidin -2,4- dion trong phân tử chất (II), chúng tôi
đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất base Mannich của chất (II), bằng cách cho
chất (II) tác đụríg với ibrmalđehyd và amin thơm.

*Phương trình phản ứng:


Cl

-

ú

^ 0 ^ Br

VII

Tất cả các phản ứng đều tiến hành trong môi trường ethanol, nhiệt độ 75-

80°c.
2.2.4.1. Tổng hợp 3-(anilino methyl)-5-(m-nitro benzyliden)-thiazolidin-2,4dion (III)
*Công thức:

C17 H13 O4N3 S; M=355.

*Tiến hành:
Trong bình cầu 100 ml, cho vào đó 0,63g (0,0025 mol) chất (il), 15 ml
ethanol, vừa khuấy vừa đun nhẹ cho tan. Cho tiếp 0,28 ml (0,00275 moi) anilin
mới cất, 0,30 ml formol (0,00375 mol HCHO). Sau 5 phút tủa vàng xuất hiện.
Tiếp tục khuấy 1 giờ ở 75 -80°c trên cách thuỷ. Lọc hút, rửa tủa bằng ethanol
lạnh. Kết tinh lại trong EtOH:CHCl3 (2:1), thu được 0,8g chất kết tinh màu vàng.
Kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM, hệ dung môi CHCụMeOI I (30:1), Rf =
0,48.
Hiệu suất: 90, 14%.

18


Nhiệt độ nóng chảy: 129-130,5°c
Độ tan: Khó tan trong nước, tan ít trong elhanol, methanol ở nhiệt độ
phòng, dỗ tan trong ethanol, methanol nóng, accton, cloroform, DMF.

2.2A.2. Tổng hợp 3-(p-fluoro anilino methyl)-5-(m-nitro benzyliden)

thiazolidin-2,4-dion (IV)
*Công thức:

N 02
C 17 H12 O4N3 SF; M=373.

*Tiến hành: như 2.2.4.1, nhưng thời gian phản ứng là 2 giờ.
Hỗn hợp phản ứng gồm 0,63g (0,0025 mol) chất (II), 0,27 ml (0,00275
mol) p-Fluoro anilin, 0,30 ml formol (0.00375 mol HCHO), 15 ml ethanol.
Kết tinh lại trong ElOH :CHC1, (2:1). Thu được 0,76g chất kết tinh màu
vàng cam. Kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM, hệ dung môi CHCl3:MeOH
(30:1), R í- 0,43.
Hiệu suất: 81,5%.
Nhiệt độ nóng chảy: 150- 151,5°c

19


Độ tan: Khó tan trong nước, tan ít trong ethanol, methanol ở nhiệt độ
phòng, dễ tan trong ethanol, methanol nóng, aceton, cloroform, DMF.
2.2A.3. Tổng hợp 3-(p-cloro anilino methyl)-5-(m-nỉtro benzyliden)-

thiazolỉdin-2,4-dion (V)
*Công thức:

N02
C17 ĨĨPO4N3 SCI; M- 389,5.

*Tiên hành : như 2.2.4.1, nhưng thời gian phản ứng là 2 giờ.

Hỗn hợp phản ứng gồm 0,63g (0,0025 mol) chất (II), 0,352g (0,00275
mol) p-cloro anilin, 0,30 ml fonnol (0,00375 mol HCHO), 15 ml EtOH.
Sản phẩm kết tinh lại trong dung môi EtOH:CHCl3 (2:1), thu đươc 0„81g
chất kết tinh mầu vàng chanh. Kiểm tra độ tinh khiết bàng SKLM, hệ dung môi
CHCl3:MeOH (30:1), Rf= 0,35.
Hiệu suất: 83,51%
N hiệt độ nóng chảy: 176 - 177,2 °c.
Độ tan: Khó tan trong nước, tan ít trong ethanol, methanol nhiệt độ
phòng, dễ tan trong ethanol nóng, aceton, cloroform, DMF.

20


2.2.4A. Tổng hợp 3-(o-cloro anilino niethyI)-5-(m-nitro benzyliden )-

thiazolidin-2,4- dion (VI)
*Công thức:

Cl

no2
Ci7H12 0 4N3 SCl;M= 389,5.

* Tiến hành: như 2.2.4.1.
Hỗn hợp phản ứng gồm 0,63g (0,0025 mol) chất (II), 0.3 ml (0,00275
mol) o-cloro anilin, 0,30 ml formol (0,00375 mol HCHO), 15ml EtOH.
Sản phẩm kết tinh lại trong dung môi EtOH:CHCl3 (2:1) thu được 0,79g
chất kết tinh màu vàng nhạt, bông xốp. Kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM, hệ
dung môi CHCỈ3 :MeOH (30:1), Rf= 0,42.
Hiệu suất: 81,44%

Nhiệt độ nóng chảy: 143,7- 144,3°c.
Độ tan: Khó tan trong nước tan ít trong ethanol, methanol ở nhiệt độ
phòng, dễ tan trong elhanol, methanol nóng, aceton, cloroform, DMF.

2.2.4.5. Tổng hợp 3-(p-bromo aniỉino methyl)-5-(m-nitro benzyliclen)thiazolidin-2,4-dion (VII)

21


*Công thức:

no2
Ci7 H120 4N3 SBr; M= 434.

*Tiên hành: như 2.2.4.1, nhưng thời gian phản ứng là 2 giờ.
Hỗn hợp phản ứng gồm 0,63g (0,0025 mol) chất (II), 0,473g (0,0027mol)
p-bromo anilin, 0,30 ml íormol (0,00375 mol HCHO), 15 ml EtOH.
Kết tinh lại trong dung môi EtOH:CHCl3 (2:1), thu được 0,94g chất kết
linh mẩu vàng sáng. Kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM, hệ dung môi CHC13
:MeOH (30:1), R f= 0 ,4 4 .
Hiệu suất: 86,64%
N hiệt độ nóng chảy: 190,3- 191,3°c.
Độ tan: Khó tan Uong nước, tan ít trong ethanol, methanol ở nhiệt độ
phòng, dỗ ían trong ethanol, methanol nóng, aceton, clorolbrm, DMF.

22