tổng hợp 1 (4 hydroxy 3 methoxyphenyl) 3 (8 hydroxyquinolin 5 yl)prop 2 en 1 one và 1 (4 hydroxyphenyl) 3 (8 hydroxy quinolin 5 yl) 2 methylprop 2 en 1 one từ 8 hydroxyquinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH


KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
NGÀNH CỬ NHÂN HĨA HỌC
CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ

TỔNG HỢP 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)3-(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE
VÀ
1-(4-HYDROXYPHENYL)-3-(8-HYDROXY
QUINOLIN-5-YL)-2-METHYLPROP-2-EN-1-ONE
TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE

GVHD :

Th.S Lê Văn Đăng

SVTH

:

Lê Thanh Long

MSSV

:

K34106031

Thành phố Hồ Chí Minh

Ngày 15 tháng 10 năm 2012


LỜI CẢM ƠN
Sau bốn năm học tại Trường Đại học sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh,
em đã hồn thành khóa luận tốt nghiệp khá sn sẻ và may mắn, em rất
hạnh phúc và vui mừng.
Với sự giúp đỡ của thầy cơ và bạn bè, em đã có những thành quả nhất
định.
Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến Thầy Lê Văn
Đăng – người Thầy tận tâm ln nhắc nhở và khích lệ em trong khi thực
hiện khóa luận.
Em xin cảm ơn gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này.
Em xin cảm ơn những thầy cơ khoa Hóa, đặc biệt là tổ bộ mơn Hóa hữu
cơ cũng như phịng thí nghiệm hữu cơ đã hỗ trợ em về dụng cụ và hóa chất.
Cảm ơn những người bạn đã có mặt và giúp đỡ em trong q trình làm
khóa luận.
Với thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi, khóa luận sẽ
khơng thể tránh khỏi những thiếu xót. Vì vậy, em xin tiếp thu những ý kiến
đóng góp của quý thầy cô và các bạn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Thành phố Hồ Chí Minh – 15.10.2012
Lê Thanh Long


MỤC LỤC
MỤC LỤC ....................................................................................................................... 2
LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................. 4
PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG .......................................................... 6
1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline ................................................... 6

1.2. Tổng quan về 8-hydroxyquinoline ........................................................................... 8
1.2.1. Giới thiệu chung ............................................................................................... 8
1.2.2. Tính chất cơ bản ............................................................................................... 9
PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT .................................................................................... 10
2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm .....
..................................................................................................................................... 10
2.2.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu ........................................................... 10
2.2.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile ............................................................ 11
2.2.3. Ảnh hưởng của dung mơi................................................................................ 11
2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm ............................................................... 11
2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann ............................................................................. 11
2.2.1.1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 12
2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng ........................................................................................ 15
2.2.1.3. Hạn chế ........................................................................................................ 15
2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng ..................................................................... 15
2.2.2. Các phản ứng forlmyl hóa khác ........................................................................ 15
2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch ................................................................. 15
2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman................................................................ 16
2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier ..................................................................................... 16
2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl chloride ............................................... 18
2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl alkyl
ether ............................................................................................................................. 18
2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl fluoride ......................................................... 19
2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime ..................................................... 19
2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate ........................................................... 20
2.2.2.9. Từ hợp chất cơ kim ...................................................................................... 20


2.3. Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β – không no ......................... 21
2.3.1. Phản ứng aldol hóa ........................................................................................... 21

2.3.1.1. Xúc tác base ................................................................................................. 22
2.3.1.2. Xúc tác acid ................................................................................................. 22
2.3.2. Phản ứng croton hóa ......................................................................................... 23
PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ ............................................. 25
3.1. Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy ........................................................... 25
3.1.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline .................... 25
3.1.2. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2en-1-one ......................................................................................................................... 29
3.1.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2en-1-one ......................................................................................................................... 33
3.2. Quy kết và biện luận phổ ...................................................................................... 35
3.2.1. Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline .................................................. 35
3.2.2. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5yl)prop-2-en-1-one......................................................................................................... 40
3.2.3. Biện luận phổ 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2methylprop-2-en-1-one ................................................................................................. 45
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 53
4.1. Kết luận................................................................................................................. 53
4.2. Đề xuất .................................................................................................................. 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 54
PHỤLỤC ....................................................................................................................... 55


LỜI MỞ ĐẦU
LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Hầu hết các chế phẩm y học hiện nay đều có nguồn gốc từ các hợp chất dị
vịng. Vì vậy, vai trị của hợp chất dị vịng ngày càng lớn và chiếm vị trí quan trọng
trong các ngành hóa học cũng như dược học. Trong ngành hóa học phân tích, hợp chất
dị vịng cũng có vai trị quan trọng vì là nguồn thuốc thử phổ biến. Các hợp chất dị
vịng đã và đang góp phần rất lớn vào quá trình phát triển của các ngành khác.
Trong các hợp chất dị vòng, hợp chất dị vịng chứa nitrogen có hoạt tính sinh
học cao. Vì vậy, nhóm hợp chất dị vịng này có vai trị quan trọng được quan tâm rất
nhiều để nghiên cứu và tổng hợp. Đặc biệt là các dẫn xuất của quinoline đã được sử
dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi…từ đó, các cơng trình nghiên cứu hoạt

tính sinh học của các dẫn xuất aldehyde và ketone chứa nhân quinoline phát triển và
trở nên đa dạng.
Điển hình cho hợp chất dị vòng chưa nhân quinoline là 8-hydroxyquinoline và
các dẫn xuất của nó. Chúng có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là
thuốc thử hữu cơ thường gặp trong hóa học phân tích do khả năng tạo phức với nhiều
cation kim loại, được ứng dụng rộng rãi trong thực tế để phân tích định lượng.
Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của 8hydroxyquinoline vì các lý do chính sau:
 Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong
hóa học phân tích.
 Các dẫn xuất α,β-khơng no là mơ hình tốt dùng để nghiên cứu sự ảnh hưởng
qua lại của các nguyên tử hay nhóm nguyên tử trong phân tử.
 Các dẫn xuất α,β-không no của chúng cịn có hoạt tính sinh học cao và các
đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược
phẩm chữa bệnh.
 Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao
kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này.


TÊN ĐỀ TÀI
“Tổng

hợp1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-

one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one từ
8-hydroxyquinoline”
MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI
Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân
formyl hóa là CHCl 3 , dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann.
Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid.

Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy,
dung mơi hịa tan.
Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất
tổng hợp được.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ
chế điều kiện tiến hành và hiệu suất…
Tiến hành thực nghiệm tại phịng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu,
quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế.
Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu
được.
Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu
được từ thí nghiệm rồi rút ra kết luận.


PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG
1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline
Quinoline được biết đến từ năm 1834, Runge đã tách được từ nhựa than đá, từ đó
đến nay, hóa học về các hợp chất chứa vòng quinoline phát triển mạnh. Từ những năm
1950, số lượng hợp chất này tăng lên nhiều cũng như phạm vi ứng dụng của chúng trở
nên đa dạng hơn, nhất là trong lĩnh vực y dược học.
Trong lĩnh vực hóa học tổng hợp, các methylquinoline có vai trị quan trọng, từ
chúng người ta có thể chuyển hóa và tạo thành các dẫn xuất có giá trị khác.
Người ta thường dùng phương pháp oxy hóa các methylquinoline bằng SeO 2
trong các dung môi để thu các aldehyde làm chất đầu cho các dẫn xuất khác:
Kaplan tiến hành oxy hóa 2-methylquinoline trong dung môi dioxane thu được
quinoline-2-carbaldehyde với hiệu xuất khá cao (1941).
SeO2
Dioxane
N

CH3

N

CHO

G.E.Kawarher đã oxi hóa 4-methylquinoline cũng bằng SeO 2 nhưng thay dung
môi dioxane bằng xylene đã thu được quinoline-4-carbaldehyde với hiệu suất khá tốt.
CHO

CH3

SeO2
Xylene
N

N

Sau đó, WithelmMath đã oxy hóa trực tiếp 4-methylquinoline không sử dụng
dung môi, phương pháp này không những áp dụng cho sự oxi hóa nhóm methyl ở nhân
dị vịng pyrridine mà cịn áp dụng cho cả nhóm methyl gắn vòng benzene với hiệu suất
khá cao và ổn định.
CH3

SeO2

CHO

N

N

CH3
N

(CH 3 - ở các vị trí 5, 6, 7, 8)

SeO2

CHO
N


Ngồi những phương pháp trên, có thể gắn trực tiếp nhóm –CH=O vào nhân
thơm và dị vịng. G.R.Clemo và R.Howe gắn nhóm –CH=O vào vị trí 5 và 7 của 8–
hydroxyquinoline bằng phương pháp tổng hợp Sen và Ray.
CH3

SeO2
Dioxane

N

CHO
N

OH

OH

(CH 3 - ở các vị trí 5 và 7)
Những thành tựu trong việc tổng hợp các dẫn xuất của quinoline đã mở ra những
ứng dụng thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực hóa học phân tích, nghiên cứu các đặc tính
phổ hồng ngoại , phổ electron, hoạt tính kháng khuẩn.
K.Matsumura đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-acetyl-8-hydroxyquinoline
và benzo[d][1,3]dioxide-5-carbaldehyde (piperonal) dùng kiềm xúc tác đã thu được
ketone chưa no tương ứng. Sản phẩm tạo thành có thể tạo phức màu xanh với in Fe 3+
và cho màu hồng thẫm trong H 2 SO 4 . Do đó những đặc điểm về mặt cấu trúc nên các
ketone α,β khơng no có nhóm C=O ở gần 8-hydroxyquinoline mang nhiều ý nghĩa về
mặt lý thuyết và ứng dụng thực tiễn. Vì thế cho đến nay người ta đã tổng hợp được
một số lượng đáng kể các ketone α,β không no loại này.
Năm 1941, K.W.Rosenmund và sau đó năm 1955, Nogradi-L đã thực hiện phản
ứng Gustapcon – Friedel – Crapfts gắn nhóm acethyl vào vị trí số 5 của 8hydroxyquinoline bằng hỗn hợp acetyl chloride khan với một lượng khá lớn xúc tác
acid Lewis AlCl 3 khan.
H3C

O

CH 3COCl
AlCl3 khan

N
OH

N
OH

Từ các sản phẩm đó, các tác giả đã tiến hành phản ứng ngưng tụ để tạo một loạt
dẫn xuất có cơng thức chung như sau:

N

N
CH3 O

HC CH

HO

HO
O

X

O

H
X

Nếu như các ketone α,β khơng no có nhóm C=O ở gần quinoline và nhóm 8hydroxyquinoline đã được nhiều người tổng hợp thì có thể cho đến nay loại ketone α,β
khơng no có nhóm C=O ở xa nhóm 8-hydroxyquinoline mới chỉ tìm thấy trong cơng
trình của G.R.Clemo và R.Howe.

1.2. Tổng quan về 8-hydroxyquinoline[6][10]
1.2.1. Giới thiệu chung
Quinoline là hệ vòng ngưng tụ kiểu benzo của pyrridine, về mặt cấu tạo chúng
tương tự như pyrridine và benzene và mặt khác chúng cũng tương tự như naphtalene,
trong đó các nguyên tử C và N đều ở trạng thái lai hóa sp2 và cùng nằm trên cùng một

mặt phẳng. Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa hai vòng pyrridine và benzene với nhau
nên sự phân bố mặt độ electron ở các vị trí khơng đồng đều. Chẳng hạn khi so sánh với
pyrridine ta thấy ở quinoline mật độ electron chuyển dịch về phía vịng benzene.
+0.050

N
-0.805

-0.011

+0.014

+0.068

-0.004

-0.003

-0.008

+0.077

+0.016

+0.104
-0.013

-0.036

+0.022

+0.162

+0.145

N

-0.051

N
-0.344

-0.784

-0.023
-0.050

+0.518
OH

Như vậy, điện tích âm chủ yếu tập trung ở nhân benzene, về mặt lý thuyết cho
phép dự đốn phản ứng thế electronphile xảy ra ở vị trí 5 hoặc 8 của vịng quinoline.
Tình hình nghiên cứu cấu tạo các dẫn xuất của quinoline, đặc biệt là dẫn xuất 8hydroxyquinoline cho thấy, trong các cơng trình các tác giả đã tính được sự phân bố
điện tích tại các vị trí trong vịng quinoline khi có mặt nhóm thế.
Điện tích âm tại các vị trí số 5 và số 7 trong 8-hydroxyquinoline tương đối lớn
hơn các vị trí khác. Như vậy có thể nhận thấy các phản ứng thế electronphile sẽ ưu tiên
định hướng vào vị trí số 5 và 7 trong vịng.
Ngồi ra các tác giả cũng đã nghiên cứu cho thấy 8-hydroxyquinoline tồn tại
dưới hai dạng cấu trúc: một dạng hydroxy và một dạng oxo.

Trong số các hydroxyquinoline thì đồng phân 8 được sử dụng rộng rãi nhất trong
lĩnh vực hóa phân tích. Do nó có khả năng tạo phức với hơn 40 cation kim loại (Zn2+,
Mg2+, Al3+...) nên được ứng dụng nhiều trong hóa học phân tích.
8-hydroxyquinoline thường được tổng hợp bằng hai cách: bằng phản ứng Scraup khi
đi từ o-aminophenol và bằng con đường kiềm chảy acid quinoline-8-sunfonic
OH

OH

OH
HO

OH

NH2

H2SO4

NO2

FeSO4, H3BO3

N
OH

1. KOH, t o

oleum 33%

2. H+

N

N

N

OH

SO3H

1.2.2. Tính chất cơ bản
Đối với 8-hydroxyquinoline có thể có hai cấu trúc dạng hydroxy và dạng oxo,
Seguin khi nghiên cứu các tính chất đã chứng minh rằng trong dung dịch có sự cân
bằng giữ hai dạng này (1/3 dạng oxo và 2/3 dạng hydroxy).

N

N

O

OH

Dạng hydroxy (2/3)

Dạng oxo (1/3)

8-hydroxyquinoline có những tính chất thơng thường của nhân quinoline:
- Tác dụng với Halogen : Cl, Br, I, dẫn đến sự tạo thành sản phẩm thế ở 5 và 5, 7.
Sự gắn Br có thể dùng để định hướng 8-hydroxyquinoline.

- Phản ứng Friedel – Crafts thực hiện với các cloride acid khác nhau dẫn đến sự
gắn một dây – COR ở vị trí 5.
- Phản ứng Reimer – Tiemann dẫn đến sự gắn nhóm CHO ở vị trí 5.


PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT[1][2][4][6][7]
Phản ứng giữa nhân thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩm ArE
và H+ xảy ra theo cơ chế S E 2(Ar) (tạo phức σ).
-

Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức π trung gian
E

H

H

hay

E

+ E

E

phức π

phức σ

Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm

obitan p nhưng kém bền hơn arene vì đã mất tính thơm.
H

E

H

E

H

E

H

E

hay

-

Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh proton H+ tạo sản phẩm.
H

E

E
nhanh

+

H

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong
vòng thơm[4][6][16]
2.1.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
Mật độ electron trong nhân benzene càng lớn thì khả năng phản ứng càng cao,
tác nhân E+ càng dễ tấn cơng. Vì thế, các nhóm có hiệu ứng +I và +R làm phản ứng
xảy ra dễ dàng và ngược lại.
Hơn nữa, do phức mang điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ
(+I, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược
lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +R cũng làm giảm khả năng phản ứng (-F, Cl, -Br…)
Như vậy:


- Nhóm đầyy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng
S E (Ar) xảy ra dễ dàng hơn.
- Nhóm đầy electron càng mạnh, phản ứng S E (Ar) càng dễ xảy ra.

2.1.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile
Trong phản ứng S E , chất ban đầu đóng vai trị là một base, nghĩa là tính base
hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân
electrophile E+ cịn quan trọng hơn.
Như vậy:
- Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene và
dẫn xuất thế nhiều hơn tác nhân E+ là acid mạnh.
- Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế
trên vịng benzene càng nhỏ.

2.1.3. Ảnh hưởng của dung mơi

Dung mơi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân.
Làm giảm entropy từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6
kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi.
Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng
đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ.

2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm [3][4][6][7][8][13][14]
Để gắn –CHO vào nhân thơm người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau, tùy
thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa, dung mơi cũng như xúc tác.
Trong khóa luận này, phản ứng chính được sử dụng là phản ứng Reimer –
Tiemann nên chúng ta sẽ tìm hiểu về phản ứng này rõ ràng.

2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann
Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol với chloroform và
NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hydroxyaldehyde thơm.


CH2+
+ CHCl3

ArOH

+

Ar

NaOH

+

NaCl

+

H2O

+

NaCl

+

H2O

OH
CH2+

CHO

Ar

+

2NaOH

Ar

OH

OH

OH

OH

OH
CHO

CHCl3/OH-

+

OH

2.2.1.1. Cơ chế phản ứng
Thực chất là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm với tác nhân electrophile
là carbene :CCl 2 .
O-

OH

O

O

O

OH-H2O
O

O

OH

O
H

C Cl2

H2O

:CCl2

CHCl 2

O

:CCl2

C Cl 2

H2O/OH

CHCl 2

-HCl
OH

O

OH

H2O

H2O/OH-

-OH-

-HCl

Cl2HC

CHO
-

-OHO

OH

H

CHCl2

CHO

Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến
khơng thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng khơng thể xảy ra.
Ví dụ:

OH

OH

CHO

H 3C

H 3C

OH

CHCl3/OH-

H3C

+
CH3

CH3

CH3
H 3C

CH3

CH3

CH3

2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng
Phản ứng xảy ra trường hợp khơng có nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para so với
nhóm –OH.
Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol
(pirocatechin, hydroquinol…) và naphthol.
 Từ pirocatechin sẽ tạo thành aldehyde pirocatechuic:
OH

OH

OH

OH
-

CHCl3/OH

CHO

 Từ hydroxyquinol sẽ được aldehyde gentizinic
OH

OH

CHO

CHCl3/OH-

OH

OH

 Từ napthalen-2-ol thu được 2-hydroxy-1-naphthaldehyde:
CHO
OH

OH
CHCl 3/OH-

 Từ acid 2-hydroxy-1-naphthoic sẽ cho 2 aldehyde với nhóm –CHO ở vị trí para
và ortho so với nhóm –OH:


COOH

COOH

COOH
OH

OH

OH

-

CHCl3/OH

+
OHC

CHO

Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp chất dị
vịng thơm:
 Pyrrol tạo thành 3-chloropyrridine hoặc 2-formylpyrrol hoặc cả hỗn hợp 2 sản
phẩm tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện phản ứng. Pyrrol phản ứng với
dichlorocarbene đều tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian:
Cl
C
CCl2

-

CHCl3/OH
N
H

+OH-

Cl
Cl
N

N
H

-H2O

N

H

CCl2 1.tautome/H+

2.+H2O/OHN
H

CHO

N
H

-2HCl

 Benzothiophene không tham gia phản ứng này.
 Indol có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline:
CHO
Cl
-

CHCl3/OH

+

N
H

N
H

N

• Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl 3 /NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α:
CHCl3/OH-

S

S

CHO

• Formyl hóa 8-hydroxyquinoline với chloroform và KOH làm xúc tác sẽ thu được
5-formyl-8-hydroxyquinolin:


CHO

CHCl3/OHN

N

OH

OH

2.2.1.3. Hạn chế:
Phương pháp này có hiệu suất khá thấp (khoảng 13-15%) và không cố định do các
nguyên nhân sau:
- Các hydroxyaldehyde được tạo thành trong môi trường kiềm phần nào bị nhựa
hóa.

- Một phần phenol tác dụng với cloroform tạo ester của acid octofomic
HC(OC 6 H 5 ) 3 , sau khi acid hóa sẽ tách ra trả lại dạng phenol ban đầu đến 20%.
- Các chất chứa nhóm ankyl trong nhân thơm ở các vị trí ortho và para so với
nhóm hydroxy có kết quả cộng hợp chloroform sẽ cho những chất kiểu quinone có
chứa chlo.

2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng.
- Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như ethanol, hỗn
hợp dung môi ethanol-nước.
- Xúc tác: kiềm mạnh.
- Nhiệt độ: phản ứng duy trì khoảng 70-80oC tránh bay hơi chloroform và dung
mơi nhanh chóng.

2.2.2. Các phản ứng formyl hóa khác
2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch
Tác nhân formyl hóa là formyl clorua. Dùng để điều chế andehyde đơn giản.
CO

+

HCl

Cu2Cl2

Cl

C

H

O
Cl

C

H

+

AlCl3

O

 Hạn chế: phương pháp này không dùng cho:

CHO +

HCl


- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu 2 Cl 2 không tan trong hỗn
hợp phản ứng.
- Các hợp chất dị vịng: do bị polymer hóa.
- Các dialkylaminobenzene: do khi dialkylbenzaldehyde tạo thành tham gia
phản ứng ngưng tụ.

2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman
Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành aldehyde
nhờ acid vô cơ.
+ HCN + HCl

ZnCl2

H
C

NH2 Cl

Iminium clorua
H
C

H2O/H+
NH2 Cl

-NH4+

CHO

Tổng hợp các aldehyde tương ứng từ các hydrocarbon thơm như: toluene,
xylene, mesitylene, benzene, anthrancene, biphenyl, naphthalene, acenaphthylene (sản
phẩm cho nhóm – CHO vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ
vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm.).
Điều chế các andehit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ether của
benzene và naphthalene và phenol ether.
Formyl hóa các dị vịng thơm như: pyrrol, thiophene, indole, furan, azulene,
benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng.
 Hạn chế: phương pháp này không thể áp dụng cho:
- Các hợp chất thơm khơng bị thế.
- Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa.

- Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ.

2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier
Tác nhân là các amide như formalilit và formamide hay N-formylpyrridine và Nformylindole. Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,Ndimethylformamide, N-methylformanilide và chất xúc tác thường dùng là photpho (V)
oxytricloride.
Có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu electron như:


- Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether.
- Các hydrocarbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như:
azulene, acenaphthylene, anthracene, pirene.
- Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrol, indole); chứa –O– (furan, benzofuran); chứa
–S– (thiophene); chứa –Se– (selenophene) cũng như các dẫn xuất của chúng.
- Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp
Gattermann, Gattermann – Koch.
• Phản ứng cịn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amit vào
nhân thơm để điều chế các aldehyde khơng no.
(CH3)3N-CHO, POCl3
R2N

R2N

CH=CHCHO

-(CH3)2NH

• Phản ứng cịn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh khơng nó của nhân thơm.
CH=CHCHO

CH=CH2

(CH3)3N-CHO, POCl3
(80%)
-(CH3)2NH

• Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng
vinyl của các amide, của các acid vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no.
R '2N-CH=CH-CHO, POCl 3

R2N

-R'2 NH

R2N

CH=CH-CHO

 Hạn chế:
Phản ứng Vilsmeier không dùng để điều chế các aldehyde từ benzene, các
alkylbenzene và naphthalene.
Phản ứng không thực hiện được đối với các phenol ether nếu vị trí para bị thế.

2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride
Điều chế các aldehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là folmyl
flouride với xúc tác BF 3 .
BF3


+

CHO

FCHO

+

HF

+

HF

BF3

Br

+

Br

OHC

FCHO

- Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ đơng đặc thấp thì hịa tan HCOF
vào chất phản ứng ở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF 3 .
- Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không
cần dụng môi).
Trong một số trường hợp, ta cho HCOF và BF 3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở
nhiệt độ phịng hay cao hơn.

Dung mơi thường dùng là carbondisulfua và nitroalkane.

2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl
alkyl ether
Wenzẽl cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoate và AlCl 3 tác dụng với
mesithylene. Sản phẩm thu được mang thủy phân trong acid cho mesithylaldehyde:
CH(OCOC6H5)2
H3C

CH3

H3C

+ (C6H5COO)2CHCl

CHO

CH3
H3C
H2O/H+

AlCl3
- HCl

CH3

-2C6H5COOH

CH3

CH3

CH3

Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là chloroalkyl ether
Cl

t oC

OR

CHO

-RCl
Xt Friedel - Craf ts
+ Cl 2CH-O-R

- HCl

CHO
H2O
-ROH, -RCl

R thường là: -CH 3 , n-C 4 H 9 - hay -CH 2 Cl.
Phương pháp này để formyl hóa các alnkyl benzene, hợp chất đa vịng ngưng
tụ, phenol và phenol ether.

2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl chloride

Ethyl oxalyl chloride tác dụng với benzene (hay các dẫn xuất) tạo ra ester
phenylglyoxalate, ester này bị thủy phân và decarboxyl hóa cho aldehyde tương ứng.
CHO

COOCOOC2H5

+

ClCOCOOC2H5

H2O/H+

AlCl3

70%

–CO2
–C2H5OH

Phương pháp này để điều chế các aldehyde từ alkylbenzene (toluene, các
xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol, dimethyl ether, picryl
phenyl ether, hydroquinon dimethyl ether) nhưng các phenol thì khơng thực hiện được.

2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime
Nef, Scholl và Boeseken đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách cho nhân
thơm tác dụng với thủy ngân cyanate và HCl trong hỗn hợp xúc tác AlCl 3 +
AlCl.6H 2 O + Al(OH) 3 .
CH=NOH

AlCl3

+

2

Hg(ONC)2

+

CHO

H2O

2HCl

2

–HgCl2

2

–NH2OH

Quá trình 2 giai đoạn: tạo benzaldoxim và thủy phân oxim.
Nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrate hóa như AlCl 3 khan thì sản phẩm chính
là nitrin:
CH=NOH
HC

CN

NOH

Cl

- H 2O

- HCl

Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các
andehit thơm.

2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate
Phương pháp này cho phản ứng formyl hóa với tác nhân alkyl octoformiate
trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts.
Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol
dùng AlCl 3 làm xúc tác:


HO

+ HC(OC2H5)3

AlCl 3

CH(C2H5)2
H2O

HO

- C2H5OH

- 2C2H5OH

CHO
HO

2.2.2.9. Từ hợp chất cơ kim
 Từ dẫn xuất cơ magnesium
Muốn điều chế aldehyde, người ta cho hợp chất cơ magnesium tác dụng với
alkyl formiate hoặc alkyl octoformiate sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành.
O
RMgBr + H

R

C
OC2H5
etyl formiat

C
H

OMgBr
+ H 2O
OC2H5

R
C
H

OC2H5
RMgBr + H

C

OC2H5

- C2H5OMgBr

OC2H5
+ H 2O

H
C

R

O + C2H5OH + MgBr(OH)

R

CHO + C2H5OH

OC2H5

OC2H5
etyl octof ormiat

Ngồi ra có thể điều chế các aldehyde dị vòng bằng các phản ứng với ester của
acid formic với N-magieioduapyrrol và ở nhiệt độ cao cho α-formylpyrrol.

O
NH

+ CH3MgI

N

MgI

N

CHO

+ HCOC2H5

H2O

NH

CHO

 Từ hợp chất cơ lithium
Cho hợp chất cơ lithium cộng vào N,N-dimethylformiate, sau đó thủy phân
trong môi trường acid.
Li

HO

+ H-CO-N(CH 3)2

H
C

N(CH3) 2

+ H2O/H+

CHO


2.3. Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β-khơng
no[3][6][7][16][17]
2.3.1. Phản ứng aldol hóa
Phản ứng aldol hóa (ngưng tụ aldol) xảy ra theo một trong ba phản ứng sau và
cho ra sản phẩm khác nhau:
• Aldol hóa hay cộng aldol:
C

H 2C

CO

HC

OH

• Croton hóa:
C

H 2C

CO

H 2O

C

Thực tế, phản ứng trên là sự cộng andol và dehydrate tạo thành liên kết đơi
C

O +

C

H2C

dehydrate
- H 2O

CH

C

C

HO

• Ngưng tụ ba phân tử:
Hợp phần carbonyl sẽ cộng hợp với 2 hợp phần methylene đã hoạt hóa
HC

H2C
C

CO

H 2O
HC

H2C

Đây là phản ứng Machael. Phản ứng này ít xảy ra trong thực tế so với 2 phản
ứng trên. Phản ứng này gồm các giai đoạn:

C

O +

H2C

HC

H2C

cộng aldol

C
HO

HC

dehydrate
- H 2O

C

C

C
HC

Phản ứng ngưng tụ aldehyde và ketone xảy ra được nhờ xúc tác acid hoặc base.
Tùy theo cấu trúc aldehyde và ketone, người ta sẽ dùng xúc tác base mạnh như base
của kim loại kiềm hoặc các base yếu như sodium carbonate, sodium hidrocarbonate,
amine, đơi khi có thể dùng sodium methylate hoặc ethylate trong alcol. Một vài trường


hợp người ta dùng các muối halogen (chủ yếu là cloride) có tính acid hoặc tao phức
acid.

2.3.1.1. Xúc tác base:
Đơn giản hóa, ta xét trên phản ứng giữa 2 phân tử aldehyde acetic:
OH- hoạt hóa hợp phần methylene, chuyển hợp phần này thành carbanion liên
hợp dễ dàng cho việc cộng vào nhóm carbonyl:
H
H 2C

OH-

CH

O

H 2C

CH

+ H2O

O

H
H 3C

CH

H2C

O

CH

H 3C

O

CH

C

O

H

CHO

Sau đó là sự proton hóa ion adolate:
H

H
ROH
H3C

CH

C

O

H

H3C

CHO

CH

C

OH

H

CHO

2.3.1.2. Xúc tác acid :
Đơn giản hóa, ta xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone
H+ hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và enol hóa hợp phần methylene.
C6H5
H 3C

CH
C

O

+

H

C6H5 +

H

C6H5
H 3C

O

C

CH

OH
H2C

C6H5

OH

C

C6H5

OH

Sau đó, 2 hợp phần được hoạt hóa sẽ cộng hợp và cho ra sản phẩm

C6H5

C6H5

H
C

OH

+

H

H

C

C

C

OH

H

OH

H2C

C

H

H

C6H5

C

C

C

H

H

OH

H

OH

C

C

C

OH

H

O

C6H5

OH
C6H5

C6H5

C6H5

C6H5

- H

2.3.2. Phản ứng croton hóa
Sản phẩm của phản ứng aldol hóa thường bền ở nhiệt độ thấp. ở nhiệt dộ cao,
chúng bị tách ra một phân tử nước từ nhóm -OH β và nguyên tử H α đối với nhóm


carbonyl cho ra liên kết đôi C=C, đây là hợp chất carbonyl α,β chưa no. Phản ứng này
là phản ứng croton hóa, phản ứng xảy ra khi đun nóng sản phẩm của q trình aldol
hóa, hoặc khi có mặt xúc tác là acid hay base vô cơ.
o Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
Trong đề tài, môi trường sử dụng là base nên ta sẽ xét quá trình croton hóa với xúc
tác là base.
Đơn giản hóa, ta xét sản phẩm của phản ứng aldol hóa giữa 2 phân tử aldehyde
acetic trong mơi trường base.
Sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa hay cịn gọi là sự croton hóa khơng phải đơn
giản là quá trình tách nước theo cơ chế E 2 một giai đoạn mà tiến hành theo cơ chế hai
giai đoạn.
+ OH- (xúc tác) tách H α linh động tạo carbanion, giai đoạn này xảy ra chậm:
H

H
OH

H 3C

CH

C

OH

H

H3C

CHO

CH

C

CHO

+ H2O

OH

+ Carbanion tương ứng sẽ loại nhóm -OH β tạo nối đôi C=C, giai đoạn này
xảy ra nhanh:
H 3C

CH

H
C

H3C

CHO

CH

HC

CHO

- OH
OH

Do nguyên tử H α trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là
C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene
ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc dộ nhanh-giai
đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng.

 Phản ứng Claisen-Schmidt
Q trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh, hầu như khơng dừng lại ở giai
đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde (ketone) thơm hoặc một
aldehyde khơng có H α với một aldehyde (ketone) mạch thẳng.
Cơ chế phản ứng là sự tổng hợp giữa phản ứng aldol hóa và croton hóa, trong đó,
hợp phần methylene là các aldehyde (ketone) mạch thẳng.


PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ
[1][3][5][6][9][10][11][12]

 Nội dung
Gồm các vấn đề sau:
- Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline bằng phản ứng formyl hóa theo phản
ứng Reimer-Tiemann từ 8-hydroxyquinoline. Sau đó lấy sản phẩm cho ngưng tụ với
các dẫn xuất acetophenone và propiophenone.
- Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp: nhiệt độ nóng chảy, đo phổ
hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR.
 Sơ đồ thực nghiệm
OCH3
H

OCH 3

HC C C
H 3C C

O

O
HCl, C2H 5OH

CH3Cl

OH

OH

N
OH

CHO

80oC
12h

N

CH3

N
OH

OH

C2H 5 C

HC C C

OH

O

O
HCl, C2H 5OH

OH

N
OH

3.1. Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy
3.1.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline
 Phản ứng tổng hợp
5-formyl-8-hydroxyquinoline được tổng hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline
theo phản ứng Reimer-Tiemann: