tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2 mercaptobenzimidazole

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM
KHOA HÓA HỌC


PHẠM XUÂN PHÚ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE
CHỨA DỊ VÒNG
2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE

Tháng 5 năm 2012


TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM
KHOA HÓA HỌC


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE
CHỨA DỊ VÒNG
2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE
GVHD:

TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

SVTH:

PHẠM XUÂN PHÚ

KHÓA:

34

Tháng 5 năm 2012


LỜI CẢM ƠN
Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành, ngoài sự cố gắng của bản thân, em còn nhận
được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè.
Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - đã tận
tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong
tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.
Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các
bạn cùng làm khóa luận.
Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm
vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích,
rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm…Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không
thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài được
hoàn thiện hơn .
Em xin chân thành cảm ơn.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm
2012

Sinh viên

Phạm Xuân Phú


MỤC LỤC
MỤC LỤC ............................................................................................................... 02
LỜI MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 05
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .................................................................................... 07
I.1 BENZIMIDAZOLE ........................................................................................... 08
I.1.1. Giới thiệu chung ............................................................................................. 08
I.1.2. Hiện tượng tautomer hóa trong vòng benzimidazole ..................................... 09
I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE ...................................................................... 10
I.2.1. Từ O-phenylenediamine.................................................................................. 10
I.2.2. Từ các benzimidazole khác ............................................................................. 15
I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác ................................................................ 16
I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole............................................................... 17
I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC BENZIMIDAZOLE .................................................. 19
I.3.1. Tính chất vật lí ................................................................................................ 19
I.3.2. Tính chất hóa học ........................................................................................... 22
I.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA BENZIMIDAZOLE ....................................... 28
I.5. ỨNG DỤNG CỦA BENZIMIDAZOLE ........................................................... 30
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM .............................................................................. 32
II.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM ................................................................................ 33
II.2. QUI TRÌNH THỰC HIỆN .............................................................................. 33
II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) .................................................. 33
II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole ................. 35
II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT .................................... 39
II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy ......................................................................... 39

II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ...................................................................................... 39
II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) ........................................................ 39
II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ........................................................................... 39
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................ 40
III.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) .................................................................. 42
III.1.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 42
III.1.2 Phân tích phổ ......................................................................................................................... 44

III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) .................. 46
III.2.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 46
III.2.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 47

III.3 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) ...... 50
III.3.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 50
III.3.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 50

III.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)………... 53
III.4.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 53
III.4.2. Phân tích phổ ........................................................................................................................ 53

III.5. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) ................................... 55
III.5.1. Cơ chế phản ứng .................................................................................................................. 55
III.5.2. Phân tích phổ ......................................................................................................................... 55

III.6. Hoạt tính sinh học........................................................................................... 58
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................... 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 62
PHỤ LỤC ................................................................................................................ 65

LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ.
Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà
hóa học. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học
đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong
số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole.
Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn
bởi dược tính, hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng. Theo một số báo cáo, các
dẫn xuất này có khả năng làm giảm đau, diệt giun sán, kháng khuẩn, chống lỡ loét và
viêm nhiễm của vết thương, chống tăng huyết áp, kháng virus HIV… Đặc biệt, dẫn
xuất 2–mercaptobenzimidazole

– một trong những dẫn xuất quan trọng của

benzimidazole – có hàng loạt những hoạt tính sinh học quý như: kháng khuẩn, kháng
histamine, giảm đau....

Mặt khác, các amide cũng là nhóm hoạt chất có nhiều

dược tính như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm nhiễm, là thành phần của thuốc
chống trầm cảm, rối loạn thần kinh và có tác dụng hạ sốt.
Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi đã chọn đề tài:

“TỔNG

HỢP

MỘT

SỐ

AMIDE

CỦA

DỊ

VÒNG

2-

MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”
Mục tiêu của đề tài là:
Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol

với

cacbonđisunfua và kali hidroxit để thu được 2–mercaptobenzimidazole. Tiếp tục, cho
hợp chất trên tác dụng với các cloroacetamide thế khác nhau để thu được dãy các amide
có chứa dị vòng 2- mercaptobenzimidazole.
Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng
chảy và các phổ IR, 1H-NMR. Sau đó, tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các
amide vừa tổng hợp được.


CHƯƠNG I:TỔNG
QUAN

I.1.. BENZIMIDAZOLE
I.1.1 Giới thiệu chung
Dị vòng benzimidazole có chứa 1 vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole.
N

N
H

Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6 –
dimetylbenzimidazole

nằm trong thành phần cấu trúc

của vitamin B 12 .

Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24].
Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 2-nitro-4metylacetanilide

H3C

NO2

H3C

Sn

NHCOCH3

NH2

-H2O

NHCOCH3

HCl

H
N

H
N

H3C

CH3

CH3

hay

N

N

H3C

Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu được cùng một hợp chất bằng phản ứng
ngưng tụ 3,4 – diaminotoluen với axit acetic
H3C

NH2

-H2O

H3C

NH2

+ CH3COOH
NH2

NHCOCH3

-H2O

II


Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những bazơ
khan nước [26,27,28].
Benzimidazole được biết đến là những dị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline.
Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2methylbenzimidazole

sẽ

được

gọi

là

ethenyl-o-phenylenediamine

Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole. Ví dụ:
Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine. Và 2 (3H) – benzimidazolone
(1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và ophenylenethiourea.
H
N

H
N

S

O

N
H

N
H

(1)

(2)

Quy tắc đánh số trên vòng benzimidazole như sau:
7

H

N

6

1

5

3

2
4

N

Đăc biệt, vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị trí –μ
I.1.2 Hiện tượng tautome hóa trong benzimidazole
Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 dễ bị tautome
hóa. Điều này được miêu tả như sau [18]:
N

H
N

N
H

N

Sự tautome hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công
thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất. Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) –
methylbenzimidazole.
H3C

N

4

5
6

3
2
1

7

H3C
6
5

N
H

(3)

H
N

7

1

2

3

4

N

(4)

Vì vậy, 5-methylbenzimidazole (3) là một tautome của 6-methylbenzimidazole (4)
và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất.
I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE
I.2.1. Từ O-phenylenediamine
I.2.1.1. Phản ứng với acid cacboxylic
a. Phản ứng với monoacid
O–phenylenediamine phản ứng dễ dàng với tất cả axit cacboxylic tạo thành
benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này hiệu suất rất cao. Phản ứng
được thực hiện bằng cách đun nóng hỗn hợp các chất phản ứng trong bình cầu được
lắp sinh hàn hay trong 1 ống kín. Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan.
H
N

NH2
+

RCOOH

NH2

R

+

H2O

N

Phản ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nếu nồng độ acid
fomic thấp (25%) thì vẫn thành công. Khi dùng acid axetic thì hợp chất tổng hợp được
là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13].
Acid acrylic không tạo được 2 –vinylbenzimidazole. Thay vào đó là sự hình thành
hợp chất vòng 7 cạnh.


H
N

NH2
+ CH2=CH-COOH

67%

CH2
CH2

NH2

N
H

CO

Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này. Khi cho acid
dithiobenzoic phản ứng với o–phenylenediamin sẽ thu được 2–phenylbenzimidazole
(H = 55%) [53].
H
N

NH2
+

C6H5 +

C6H5CSSH

2 H2S

N

NH2

b. Phản ứng với diacid
Khi diacid phản ứng với o-phenylenediamine các sản phẩm tạo thành phụ thuộc
vào tỷ lệ mol của các chất phản ứng và điều kiện tiến hành. Khi 2 hoặc nhiều mol ophenylenediamine đun nóng với 1 mol diacid, sản phẩm trong trường hợp này là
bisbenzimidazole [48].

H
N

NH2
+ (CH2)n(COOH)2

(CH2)n
N

NH2

Acid

N

β-(2-benzimidazole)propinoic

được

tạo

N
H

thành

bằng

cách

o-

phenylenediaminedihydrochcloride với acid succinic và Na 2 CO 3 ở 1800C [42].
NH2
. 2HCl

+

CH2COOH
CH2COOH

NH2

Na2CO3

H
N
CH2CH2COOH
N

I.2.1.2. Phản ứng với anhydric acid
a. Anhydric của monoacid
Phản ứng của anhidric acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole.
Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã


chứng minh chỉ có anhydric axetic là tổng hợp được benzimidazole. Ophenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyển hoàn toàn
thành 2-methylbenzimidazole [6].
H
N

NH2
+ 2 (CH3CO)2O

CH3 +

3 CH3COOH

N

NH2

b. Anhydric của diacid
Anhydric của diacid cho phản ứng như của monoacid. Ví dụ, anhydric của acid
acid

β-(2-

benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid

o-(2-

succinic

ứng

phản

với

o-phenylenediamine

sẽ

tạo

thành

benzimidazole)benzoic (6).
NH2

H
N

CH2CO
+

NH2

CH2CH2COOH

O
N

CH2CO

(5)

O
NH2

C
+

COOH

H
N
O
N

C

NH2

O

(6)
I.2.1.3. Phản ứng với nitrile
a. Phản ứng với cyanogen bromide
Cyanogen

bromide

aminobenzimidazole.

phản

ứng

với

o-phenylenediamine

tạo

thành

2-


H
N

NH2
+

BrCN

NH2 .HBr
N

NH2

b. Phản ứng với các nitrile khác
Các nitrile khi đun nóng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với
nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25].
Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro. Cơ chế phản ứng này như
sau:

NH2

NH2
.HCl

NH
+

+ RCN

NH2

R C Cl

NH2
o-C6H4(NH2)2

H
N
NH4Cl

NH2 .HCl

R

+
N

NHCR
NH

I.2.1.4. Phản ứng với andehyde
Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo
thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2.
NH2

N=CHR
+ RCHO

NH2

NH2

-H2

H
N
R
N


Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi
hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân
oxi hóa khác như đồng axetat. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen
[50].
NH2
.2HCl

+

RCHO +

2 (CH3COO)2Cu

NH2
H
N
R + Cu2Cl2

+

4 CH3COOH + 2 H2O

N

I.2.2. Từ các benzimidazole khác
Chúng ta có thể tổng hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác
nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic. Trong khi đó, những acid này có thể thu
được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng
kalipermanganat trong dung dịch kiềm [19].
H
N

H
N

KMnO4

SO3H

SH
N

N

Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng
cách nung nóng tại nhiệt độ 1500C trong vài giờ sau đó acid hóa bằng HCl sẽ thu được
axit benzimidazole-2-carboxylic
H
N

1500C
SO3Na + NaCN

+

H2O

N
H
N

HCl

H
N
COOH

COONa
N

N


Các hợp chất 2-benzimidazolone cũng có thể được tổng hợp từ các acid
benzimidazole-2-sulfonic [30]. Ví dụ, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bằng
dung dịch HCl 2% tại nhiệt độ 1500C sẽ thu được 2-hydroxybenzimidazole.
H
N

H2O

SO3H

H
N

HCl 2%

OH +

1500C

N

SO2

N

Từ acid benzimidazole-2-sulfonic và các amin bậc 1 hoặc bậc 2 sẽ tổng hợp được

2-aminobenzimidazole.
H
N

H
N
SO3H +

NRR' + H2O + SO2

HNRR'
N

N

I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác
I.2.3.1. Từ các o-aminobenzophenone oxime
Hợp chất 2-phenylbenzimidazole có

thể tổng

hợp

được

từ các

o-

aminobenzophenone oxime. Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng oaminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dịch cồn ở 130 –

1400C trong một bình kín [8].
NH2

NH2

H
N
C6H5

CC6H5

NHCOC6H5

NOH

I.2.3.2. Theo phương pháp của Guha và Ray [23]

N


NO2

Sn
HCl

NHN=CHC6H5

NH2

H

N

-NH3

C6H5
N

NHN=CHC6H5

I.2.3.3. Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [36]
NH2

N
+

HCl

NH4Cl

+
N

N=NCH3

CH3

I.2.3.4. Đi từ N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine [37]
Đun nóng N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine tại 180-200°C thu được
1-benzoylbenzimidazole.
CHO

NCH2OC6H5

180 - 2000C

N
+

C6H5COOH

N

NHCOC6H5

COC6H5

I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole
Các hợp chất 2-mercaptobenzimidazole và 2-benzimidazolthione là các tautome
của nhau.
H
N

H
N
SH

N

S

N

H


I.2.4.1. Đi từ o-phenylenediamine và CS 2
Phương pháp này rất dễ tổng hợp nên 2-mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao
NH2
+

CS2

NH2

C2H5OH
KOH

H
N
SH + H2S
N

I.2.4.2. Từ o-phenylenediamine và thiocarbamide
Đun o–phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 – 1800C. Hỗn hợp phản
ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng
kể [43].
NH2
.2 HCl + NH2CSNH2

170-1800C

H

N
SH +

2 NH4Cl

N

NH2

I.2.4.3. Từ o-phenylenediamine và thiophosgene
Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này. Tác giả đã tổng hợp nên
hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với
hiệu suất phản ứng là 78%.
H
N

NH2

SH +

+ CSCl2
NH2

2 HCl

N

I.2.4.5. Từ các hợp chất hidrazine với CS 2
Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tổng hợp nên hợp chất (7) bằng cách
cho các hợp chất hidrazine phản ứng với CS 2 ở 1500C.

R
R'
R"'

NH

R'

R"

HN

NH

R

NH2

R"

R

R"'

H
N

R'

CS2

SH
N

R"

R"'

(7)
I.3. Tính chất của benzimidazole
I.3.1. Tính chất vật lí
Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole đơn giản được liệt kê ở bảng bên
dưới. Từ bảng này, chúng ta có thể thấy rằng các benzimidazole có nhóm thế ở vị trí
số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp. Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên
giữa các benzimidazole không còn liên kết hidro liên phân tử.
Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan
trong dung môi hữu cơ. Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan
trong ether và khó hòa tan trong benzen. Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực
ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi
không phân cực tăng lên. Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan
trong ether. Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm


tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole
tan được trong nước.
Bảng – Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole
Nhiệt
Benzimidazole

Nhiệt

độ

Benzimidazole

nóng
chảy

độ
nóng
chảy

Benzimidazole

170

2,5-Dimethylbeneimidazole

203

1-Methylbensimidazole

61

2-Phenyl-5-methylbenzimida-

239

2-Methylbenzimidasole

176

zole

2-Phenylbenzimidazole

294

2(3H)-Benzimidazolone

308

1,2-Diphenylbenzirnidazole.

112

2(3H)-Benzimidazolethione

293

Benzimidazole là một bazơ yếu và yếu hơn cả imidazole. Theo đó, chúng có thể
hòa
tan trong axit.
Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit và thường hòa tan trong
dung dịch kiềm và dạng hợp chất N-kim loại. Tính axit của benzimidazole, giống
imidazole [45], dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng.
Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ
thể. Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít
bazơ như dung dịch kali cacbonat chẳng hạn. Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan

trong dung dịch NaOH. Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ
tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ. Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa
tan trong axit loãng một cách dễ dàng.
Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole
thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở những nồng độ khác nhau.
Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N


trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thế. Lực liên kết này được tăng cường
bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole. Những hợp chất được thay thế ở vị trí
số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao. Những hợp chất
như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên
phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1. Chúng xuất hiện
phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9).

(8)

(9)

Liên kết nội phân tử xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số
2. Kết quả này được ghi nhận trong phổ hấp thụ tử ngoại [51]. Moment lưỡng cực của
benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49].
I.3.2. Tính chất hóa học
I.3.2.1.Phản ứng của vòng benzimidazole
Vòng benzimidazole có độ ổn ổn định cao. Ví dụ, benzimidazole không bị ảnh
hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 2700C; cũng không tương tác mãnh liệt với
acid chlohidric nóng hoặc kiềm. Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra dưới
những điều kiện mãnh liệt. Vòng benzimidazole cũng khó khử. Tuy nhiên, vòng
benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác
cho sự khử trong những điều kiện nhất định.

a. Phản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3
Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối. Như vậy, nó dễ dàng tạo thành
monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate.
 Phản ứng alkyl hóa


Benzimidazole khi ankyl hóa với alkyl halogenua thường sản phẩm tạo thành là
1-ankylbenzimidazole

và

trong

điều

kiện

mãnh

liệt

sẽ

tạo

thành

1,3-

diankylbenzimidazolium.

R
H
N

RX

N

N

N+

RX

N

N

R

R

X-

Khi phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp với cùng tỉ lệ mol alkyl halogenua thì sản
phẩm chính là 1-alkylbenzimidazole.
Với benzimidazole có một nhóm thế, sẽ hình thành hỗn hợp các đồng phân.
Chẳng hạn khi cho 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole tác dụng với methyl iodua ở
nhiệt độ phòng sẽ tạo thành 1,2,5-trimethylbenzimidazole (10) và 1,2,6trimethylbenzimidazole (11) [21].
H3C

H3C

N
CH3 + CH3I
N
H

N

N
CH3
N

hay

CH3
N

H3C

CH3

CH3

(10)

(11)

Hai hợp chất trên nếu tiếp tục phản ứng với methyl iodua sẽ tạo cùng 1 sản phẩm

là 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3.6)-tetramethylbenzimidazolium iodua [22].


H3C

N

CH3I

CH3
N

CH3

CH3
H3C

N+

ICH3

N
N
CH3I

CH3

CH3

N

H3C

CH3

Phản ứng Auwers và Mauss [7]
C2H5
N+

I-

t0

N
+

N

N

C2H5

C2H5

C2H5I

Benzimidazole tác dụng với vinylcianua sẽ cho sản phẩm thế ở vị trí số 1 với hiệu
suất cao [31,32]
H
N

N
+

N

CH2=CHCN

N
CH2CH2CN

 Phản ứng acyl hóa
N-acylbenzimidazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa chloride acid hay
anhydric acid với benzimidazole. Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường
không có sự hiện diện của nước. Nếu có nước hoặc dung dịch kiềm có thể xảy ra sự
tách vòng imidazole [12].


H
N

N

(CH3CO)2O

+ CH3COOH + CO2

COOH
N

N

COCH3

 Phản ứng với hợp chất cơ magie [44]
H
N

N
+ C2H5MgBr

+ C2H6

N

N
MgBr

 Phản ứng Mannich
Bachman và Heisey [9] đã nghiên cứu benzimidazole dựa vào phản ứng Mannich.
Một hỗn hợp đồng tỉ lượng gồm benzimidazole, formaldehyde và piperidin phản ứng
với nhau tạo thành 1-(piperidinomethyl)benzimidazole với hiệu suất là 97%.
H
N

+

CH2O +

HN

N

N
N
CH2 N

b. Phản ứng hidro hóa
H
N
N

c. Phản ứng halogen hóa

H2
Pt

H
N
N
H


Khi 2,5-dimethylbenzimidazole trong dung dịch acid phản ứng với dung dịch
clorua vôi bão hòa ở 0 – 50C sẽ thu được 1-chloro-2,5-dimethylbenzimidazole.
H3C

N
CH3

H3C

CaOCl2

N
CH3

N
H

N
Cl

Khi 2,5-dimethylbenzimidazole tác dụng với brom trong dung dịch acid acetic sẽ
thu

được

4-bromo-2,5-dimethylbenzimidazole

hoặc

6-bromo-2,5-

dimethylbenzimidazole.
Br
H3C

H3C

N
CH3

N

Br2

N

Br

N
H

CH3 hay
N
H

N
H

H3C

CH3

I.3.2.2. Phản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole
Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole nói chung là chất ổn định và tan được trong
dung dịch kiềm loãng.
Phản ứng alkyl hóa dễ dàng thay thế hydro của mercapto tạo thành các dẫn xuất Salkyl. Ví dụ, khi cho 2-mercaptobenzimidazole tác dụng với acid chloracetic trong
dung dịch NaOH 2M [20].

H
N
N

H
N
SH

+ ClCH2COOH

NaOH

Phản ứng với dimethyl sunfat trong dung dịch kiềm [41]

N

SCH2COOH


N

N

(CH3)2SO4

SH

SCH3

NaOH

N

N

CH3CHCH2N(C2H5)2

CH3CHCH2N(C2H5)2

2-chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn với 2mercaptobenzimidazole

tạo

thành

2-(benzothiazole-2’-mercapto)benzimidazole

hydrochloride (H = 86%) [46].
H
N

H
N

N
Cl +

SH

S

N
.HCl

S

S

N

N

Acetyl hóa 1-phenyl-6-ethoxy-2-mercaptobenzimidazole bằng cách đun nóng với
anhidric acetic khi có mặt natri acetate sẽ tạo thành dẫn xuất 2-thioacetyl [34].
N
SH
C2H5O

N

(CH3CO)2O

SCOCH3

CH3COONa

N

N

C2H5O

C6H5

C6H5

Nhóm mercapto của vòng 2-mercaptobenzimidazole có thể bị loại bỏ khi xử lí
bằng iot trong dung dịch natri hidrocacbonate [16].
H
N

H
N

I2
SH
NaHCO3

N

N

2-mercaptobenzimidazole trong dung dịch iot tạo thành disulfide [17]
H
N

I2

H
N

SH

2
N

N
.HI

S S
H2O

N

N
H

Phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung
dịch kiềm cho sản phẩm là acid benzimidazole-2-sunfonic.