tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline 4 carboxylic

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HCM
----------

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Đề tài:

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công
Người thực hiện: Sv Đặng Thùy Trinh
Niên khóa: 2008- 2012

Thành phố Hồ Chí Minh
Tháng 4- 2012


LỜI CẢM ƠN

Lời cảm ơn đầu tiên em xin gửi đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy đã hướng
dẫn và giúp đỡ em tận tình trong quá trình em thực hiện đề tài.
Em cũng chân thành cảm ơn các thầy cô trong tổ Hóa hữu cơ, thầy cô quản
lý Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ và tất cả các thầy cô trong khoa Hóa học đã hỗ trợ
cho em rất nhiều để hoàn thành khóa luận.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị khóa trên đã chỉ bảo em rất
nhiều. Gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ em những lúc khó khăn.
Em xin gửi đến tất cả mọi người lời chúc sức khỏe, thành công và hạnh
phúc.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 5/4/2012
Sinh viên

Đặng Thùy Trinh


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ...................................................................................................... 0
MỤC LỤC ............................................................................................................ 1
LỜI MỞ ĐẦU ...................................................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN............................................................................... 4
I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE .................................................................................... 4
I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC......... 4
I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone ........................................................................................... 7
I.2.2Phản ứng với cetoacid .................................................................................................... 9
I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone ........................................................................................ 9
I.2.4 Phản ứng với cetone vòng ........................................................................................... 10

I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID
QUINOLINE-4-CARBOXYLIC ................................................................................ 11

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ....................................................................... 20
II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM ..................................................................................... 20
II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT .................................................................................... 20
II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ ...................... 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 27
III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) .......... 27
3.1.1 Phương trình phản ứng ............................................................................................... 27

3.1.2 Cơ chế phản ứng ......................................................................................................... 27
3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng ............................................................... 28
3.1.4 Sản phẩm..................................................................................................................... 29

III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) ... 30
III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) .......... 33

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 1


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4CARBOHYDRAZIDE (4)........................................................................................... 36
III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE3-THIOL (5) ................................................................................................................. 40
III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE5-THIONE (6) .............................................................................................................. 44

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................... 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 50
PHỤ LỤC ........................................................................................................... 52

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 2


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

LỜI MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “ Tổng hợp hữu cơ” đóng một
vai trò vô cùng to lớn. Số lượng các chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng dụng
của chúng vào thực tế ngày càng đa dạng và phong phú. Trong đó, các hợp chất dị
vòng ngày càng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu bởi những
ứng dụng quan trọng của chúng đối với khoa học và kỹ thuật, cũng như trong các lĩnh
vực khác của đời sống. Việc nghiên cứu, tổng hợp, ứng dụng chúng vào thực tiễn cuộc
sống và sản xuất trở thành yêu cầu lớn đối với các nhà khoa học hóa học.
Dị vòng quinoline và dẫn xuất có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực thực
phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện... Đặc biệt là những giá trị quý
báu trong y học và dược học như trị sốt rét, trị ho, chống giun sán, diệt khuẩn, diệt
virut, chống nấm, trị ung thư, HIV... Các dẫn xuất của acid chứa dị vòng quinoline
cũng có những hoạt tính sinh học tương tự, đặc biệt là các hydrazide và hydrazide
N-thế của chúng thường thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng lao mạnh.
Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị
vòng quinoline, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu:
“ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE,
DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC”
Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích:
Từ isatin và acetone tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, từ đó tổng
hợp các dẫn xuất ester, hydrazide và các dị vòng.
Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ
nóng chảy, dung môi kết tinh và phổ IR, 1H-NMR.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 3


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE
Quinoline còn có các tên gọi khác như Benzo[b]pyridine, 1-benzazine,
leucoline, chinoleine. Quinoline xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona
mọc ở Nam Mỹ, có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200
năm. Quinoline được Rounge tách ra từ nhựa than đá năm 1834. Từ đó cho đến nay,
hóa học các hợp chất dị vòng quinoline phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng
quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược.

N

Công thức phân tử của quinoline là C 9 H 7 N, khối lượng phân tử: 129.16
Xét về mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các
nguyên tử carbon cũng như nguyên tử nitơ đều ở trạng thái lai hóa sp2. Các orbital p
của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm cũng xen phủ với
các orbital p của vòng benzene, tạo thành một hệ liên hợp khép kín trong toàn bộ phân
tử phẳng. Tổng số điện tử π trong hệ liên hợp này là 10, thỏa mãn điều kiện 4n+2 cho
nên hệ liên hợp có tính thơm. Trên nguyên tử nitơ, ngoài đôi điện tử π của liên kết
C=N tham gia vào hệ liên hợp nói trên vẫn còn một đôi điện tử tự do phân bố trên
orbital sp2 và nguyên tử nitơ này sẽ thể hiện tính base.
I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC
Mặc dù quinoline được tách từ nhựa than đá, nhưng các hợp chất của nó như

acid quinolinecarboxylic lại không phải là sản phẩm của tự nhiên mà là sản phẩm của
quá trình tổng hợp.
Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinoline, đa số xuất phát từ các
arylamine và hợp chất carbonyl, thực hiện quá trình tạo vòng bằng cách hình thành hai
liên kết a,d; song cũng có khi hình thành các liên kết a,c hoặc chỉ a hay chỉ d [4]:
Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 4


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
c

d

C

d C

c
C

C

b
N a

N a

C

C

N a

d C
C

N a

C

C

C

C
N

Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline được biết như phương pháp
Combes, Conrad-Limpach, Doebner, Friedlander, Gould-Jacobs, Pfitzinger ...
Với mục đích tổng hợp dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic,
chúng tôi sử dụng phương pháp Pfitzinger.
Isatin (indoline-2,3-dione) và dẫn xuất chứa nhân indole được chú ý đến rất
nhiều trong những năm gần đây bởi giá trị to lớn của chúng trong lĩnh vực y học do có
nhiều hoạt tính sinh học quý giá: diệt côn trùng, chữa trị ung thư, trị viêm khớp…
Isatin còn có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc trị nấm [13]. Isatin lại là nguyên
liệu khá dễ tìm, do đó hóa học về isatin ngày càng được các nhà khoa học hóa học

quan tâm, đặc biệt là điều chế các dẫn xuất acid quinolinecarboxylic từ isatin và dẫn
xuất của nó.
Dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic (acid cinchoninic) được tạo thành từ
phản ứng của isatin hoặc dẫn xuất của isatin với hợp chất cetone chứa nhóm-CH 2 COtrong sự hiện diện của natri hydroxide hoặc kali hydroxide được Pfitzinger thực hiện
lần đầu tiên vào cuối thế kỉ XIX, từ đó được biết đến trong hóa hữu cơ như là phản
ứng Pfitzinger. Phản ứng được nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu vì phương
pháp tổng hợp khá đơn giản, hiệu suất cao từ những nguồn nguyên liệu dễ tìm và hoạt
tính sinh học cao được ứng dụng trong y học và dược học.
O

R4

N
H

O

R6

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

COOH

R4
O

R5

R3

R2

R3

R2

R1
R5

N
R6

R1

(1)

Trang 5


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic
không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp và chuyển hóa tiếp
theo tạo thành các hợp chất giống quinoline về mặt cấu trúc và nghiên cứu ứng dụng
trong hóa dược.
Cơ chế của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline theo phương pháp
Pfitzinger đã được nghiên cứu thông qua sự phân lập và xác định cấu trúc của các sản
phẩm trung gian hình thành trong quá trình phản ứng với sự trợ giúp của các phương

pháp phổ hiện đại. Cơ chế tóm tắt của phản ứng ngưng tụ đóng vòng được đề cập
trong nhiều tài liệu tham khảo[3,21]:
R3

R3

R2

COOH

O

R4

R4

KOH,H2O
R5

N
H

O

O
R5

R1

O

-H2O

NH2
R6 (2)

R6
R3

COOH

R4

R3

COOH

R4

O

R2

R2

-H2O

R5

N

R6

R5

N

R1

R1

(3)

R6

(4)

Đầu tiên là sự thủy phân dẫn xuất isatin trong môi trường base mạnh như KOH
để hình thành sản phẩm trung gian họ anilinic amine (2). Tiếp theo là sự tấn công của
nguyên tử nitơ chứa đôi điện tử chưa tham gia liên kết vào nguyên tử carbon mang
một phần điện tích dương của nhóm carbonyl, hình thành sản phẩm trung gian dạng
base Schiff (3). Cuối cùng là phản ứng đóng vòng nội phân tử kiểu Claisen giữa nhóm
benzylic carbonyl và nhóm α -methylene hoạt động của imine để hình thành dẫn xuất
quinoline chứa nhóm –COOH ở vị trí C4 trong phân tử dị vòng.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 6


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

Dựa vào cấu trúc ban đầu của cetone tham gia phản ứng, người ta phân loại
phản ứng Pfitzinger thành các loại như: isatin tác dụng với dialkyl cetone, cetoacid,
alkylarylcetone, alkylhetarylcetone, cetone vòng...[21]
I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone

Pfitzinger đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic từ isatin và acetone
trong dung dịch kiềm lần đầu tiên vào năm 1886 [21].
COOH
O

O

+
N
H

Me

C

Me

OH-

O

Me

N

(5)

Tác giả đã thực hiện phản ứng trong điều kiện dung dịch NaOH 33%, đun hồi
lưu hỗn hợp phản ứng trong 8 giờ ở nhiệt độ 1000C thu được sản phẩm (5) với hiệu
suất 80%, trong khi ở cùng điều kiện nhưng với dung dịch NaOH loãng hiệu suất chỉ
đạt 50- 53%.
Pfitzinger cũng nghiên cứu phản ứng của 5-methylisatin với acetone trong dung
dich NaOH 5% (đun sôi vài giờ) và thu được acid 2,6-dimethylquinoline-4-carboxylic
với hiệu suất 80%.
Cũng theo tài liệu [21], khi isatin phản ứng với một cetone đối xứng chỉ tạo một
sản phẩm duy nhất:
COOH
O

+ RH2C
N
H

R

O
C

CH2R

OH-

O

N

CH2R

(6)

Nhưng với một cetone không đối xứng sẽ tạo hai sản phẩm theo sơ đồ sau:
COOH
O

+R1H2C
N
H

O
C

COOH
R1

CH2R2

O

OH-

+
N

(7)
Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

CH2R1

CH2R2

N

R2

(8)

Trang 7


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

Phản ứng cũng cho một sản phẩm trong trường hợp cetone không đối xứng có
dạng MeCOCHR1R2 hoặc RCH 2 COCHR1R2 do phản ứng Pfitzinger chỉ xảy ra với
điều kiện cetone phải chứa một nhóm methyl hoặc một nhóm methylene ở bên cạnh
nhóm carbonyl. Chẳng hạn như:
COOH
O

R1

R1

O
+

N
H

Me

KOH,H2O-EtOH

C

t0

O

N

R2

R2

(9)

Hoặc
COOH
O

R1

+

N
H

O
RH2C

C

R

R1
CH(OEt)2

KOH,H2O-EtOH
t0

O

N

R2

CH(OEt)2

R2

(10)

Trong tài liệu [22] cũng dựa trên phản ứng Pfitzinger, tác giả đã tổng hợp acid
2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 91%), acid 2,6-dimethylquinoline-4carboxylic

(hiệu

suất:

94%),

acid

6-bromo-2-methylquinoline-4-carboxylic

(hiệu suất: 93%). Hỗn hợp dung dịch KOH, dẫn xuất isatin và acetone được đun hồi
lưu cách thủy khoảng 8 giờ. Sau đó acid hóa bằng acid chlohydric 10% đến pH=5-6,
sản phẩm tách ra dưới dạng kết tủa.
COOH
O

R

R

N
H

O

(1)KOH
(2) Me2CO
N

R= H, Br, Me

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Me

(11)

Trang 8


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

I.2.2Phản ứng với cetoacid

Acid pyruvic (một α -cetoacid) tác dụng với dẫn xuất isatin tạo hợp chất có
hoạt tính sinh học cao và có khả năng chống sốt rét. Phản ứng được nhiều tác giả thực
hiện và đã được báo cáo tổng quan trong tài liệu [21].
R1

R1

COOH

O

R2

O
Me

+
R3

N
H

C

NaOH/KOH
H2O

R2

COOH
R3

O

N
R4

R4

COOH

(12)

R1 , R2 , R3 , R4

Điều kiện phản ứng

Hiệu suất

H, H, H, H

KOH 33%, H 2 O,200C, 48 giờ

_

H, OMe, H, H

KOH, K 2 CO 3 , 200C, 2 ngày

_

H, OMe, OMe, OMe

KOH, H 2 O, 950C, 6 giờ

_

H, Cl, H, H

KOH, H 2 O, 370C, 48 giờ

62

H, H, Cl, H

NaOH, H 2 O, đun sôi 8 giờ

95

Cl, H, H, H

NaOH, H 2 O, đun sôi 48 giờ

30

H, H, H,Cl

KOH, H 2 O, 370C, 48 giờ

54

H, Cl, H, Cl

KOH, H 2 O, 370C, 48 giờ

97

I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone

Alkylarylcetone rất thường được sử dụng trong phản ứng Pfitzinger. Tác giả
Pfitzinger đã thực hiện phản ứng của isatin với acetophenon trong dung dịch
kiềm- rượu đun ở nhiệt độ 1000C trong 6 giờ tạo sản phẩm là acid 2-phenylquinoline4-carboxylic (cinchophen) với hiệu suất 65%. Sau đó, nhiều dẫn xuất của isatin với các
nhóm thế trong vòng benzene được thực hiện tương tự:

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 9


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

R1

R1

COOH

O

R2

R2

O

KOH,H2O-EtOH
Me

+
R3

N
H

Ph

C

boiling
R3

O

Ph

N
R4

R4

(13)

Các acetophenon có một, hai hay ba nhóm thế trong vòng benzene cũng cho
phản ứng tương tự.
Tài liệu [19] đề cập phương pháp tổng hợp, trình bày những đặc tính và hoạt
tính sinh học của các hợp chất flour của acid quinoline-4-carboxylic và dẫn xuất:
R

COOH

F

O

R

O

N
H

Cl

OH-, H2O

+ Cl

CH3

O

N

Cl
Cl

(14)

F

R=H, Br

I.2.4 Phản ứng với cetone vòng

Phản ứng Pfitzinger cung cấp phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các
dẫn xuất acidquinoline-4-carboxylic từ những nguyên liệu dễ tìm, cetone vòng và
dicetone đã được nghiên cứu cụ thể. Theo tài liệu [21], kích thước của nhóm thế kề
bên nhóm carbonyl trong cetone (15) có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu suất tạo thành sản
phẩm ngưng tụ. Do đó, trong trường hợp 2-methylcyclopentanone tạo acid (16)
(R1= Me, R= H) với hiệu suất 78%; nhưng với 2-ethylcyclopentanone hiệu suất chỉ có
1%; và với 2-propylcyclopentanone phản ứng không xảy ra.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 10


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
COOH
O

R

R

NaOH/KOH,H2O-EtOH

+
N
H

R1
O

boiling
O

(15)

N

(16)

R1

I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID
QUINOLINE-4-CARBOXYLIC
Tài liệu [12] trình bày chi tiết về chứng bệnh Leishmaniasis.Theo đó,
Leishmania là loài trùng roi kí sinh ở đường máu và hệ lưới- mô bào, có ba giống
Leishmania gây bệnh ở người là Leishmania tropica, Leishmania brazilinensis và
Leishmania donovani. Hiện nay, bệnh đang phân bố rộng trên thế giới, đặc biệt là các
nước nhiệt đới và cận nhiệt đới.
Leishmania tropica: Kí sinh trùng xâm nhập hệ lưới- mô bào ở da, gây viêm da,
sần, sau đó loét kéo dài 2-10 tháng mới lành. Thường gặp ở vùng Tiểu Á, Trung Á và
Tây Nam Á.

Leishmania brazilinensis: Gây bệnh ở da và niêm mạc, vết loét ngoài da giống
bệnh trên, ngoài ra còn có những vết loét ở miệng, hầu quản, tai và mũi, các vết loét ăn
sâu, phá hủy xương và sụn. Thường gặp ở Trung Mỹ và Nam Mỹ, Nam Châu Phi.
Leishmania donovani: Còn gọi là bệnh Kala azar (bệnh “sốt đen”), kí sinh
trùng xuất hiện rất nhiều trong gan, lách, hạch bạch huyết, não, tủy xương, nêm mạc
ruột... Bệnh nhân sốt 39-400C, ngày 2 lần sốt, tiêu chảy, sụt cân, gan to, lách to. Hồng
cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong máu đều giảm, tuyến thượng thận bị suy khiến da sạm.
Nếu không trị, bệnh nhân chết trong vòng 2 năm, nếu điều trị không triệt để, bệnh
chuyển sang hậu Kala azar, trên da có những vùng trắng, nổi cục, chứa đầy kí sinh
trùng. Bệnh này đã gặp ở Việt Nam lần đầu tiên năm 2001 và còn phát hiện loài muỗi
cát Phlebotomus ở vùng châu thổ sông Hồng gây bệnh này.
Bệnh có thể được điều trị bằng các chất như antimonine, diamidine,
amphoterian B.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 11


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

Tác giả [12] đã điều chế 13 dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic được trình
bày bên dưới, các acid được kiểm tra hoạt tính trị bệnh Leishmania trong đó acid (a3)
và (a7) có khả năng trị bệnh tốt nhất.
COOH
O

O

R

+

N
H

KOH

CH3

t0, 6h

N

O

HO

H3C

OCH3

R=

(a2)

(a1)

OH

(a3)

OCH3
OH

CH3

(a7)

HO

Ph

Cl

(a10)

(a5)

(a4)

HO

CH3

(a6)

R

(17)

(a11)

OCH3

(a8)

(a9) OCH3

CH3

(a12)

(a13)

Acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (atophan, cinchophen) được tổng hợp
được dùng làm thuốc hạ nhiệt, chống mệt mỏi và chữa nhiều bệnh khác[19].
Trong tài liệu [7] các acid 3-(3-substituted-indon-1-yl)-2-phenylquinoline-4carboxylicđược tổng hợp và nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, chống các nấm như
Escherichia và Bacillus cereus.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 12


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
CH2R1/R

R= H

N
COOH

R 1=

HN
HN

NH

NH
N
O

MeN

(18)

Theo tài liệu [11], acid (19) 2-methylquinoline-4-carboxylic được tổng hợp từ
phản ứng của isatin và acetone trong dung dịch kiềm. Acid (19)được chuyển hóa thành
acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic monohydrate (20) khi cho phản ứng với
benzaldehyde ở 110-1200C. Acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic (21) thu được từ phản
ứng của acid (20) với anhydride acetic ở 1400C. Ester hóa (20) trong ethanol với xúc
tác H 2 SO 4 đậm đặc cho ra ethyl 2-styrylquinoline-4-carboxylate (22). Xử lý (21) với
KMnO 4 trong K 2 CO 3 ở 4-60C sẽ tạo thành acid quinoline-2,4-dicarboxylic (23).
Decarboxy hóa (23) dưới tác dụng của nitrobenzene thu được acid quinoline-4carboxylic (24)...

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 13


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
COOH

COOH
O

R

C6H5-CHO

CH3COCH3
dd NaOH
N
H

O

(19)

N

CH=CH.H2O

N

CH3

(20)

C6H5

COOC2H5

t 0C
C2H5OH

(CH3CO)2O
COOH

CH=CH C6H5

N

(22)

COOH
OH
N
N

(21)

CH=CH C6H5

CH2 CH

(20a)

C6H5

KMnO4
K2CO3
COOH

COOR

COOH

ROH
N

COOH

(23)

(24)

N

N

(25)

CH3

Hydrazide được biết rộng rãi trong nhiều hợp chất dị vòng, chúng có nhiều ứng
dụng trong y học và lâm sàng.Các dẫn xuất hydrazide được rất nhiều nhà nghiên cứu
tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học của chúng, một số hoạt tính sinh học được xác
định như: khả năng trị ung thư, trị HIV, chống giun sán, chống nấm, chống viêm,
kháng vi sinh vật, diệt Trypanosoma, trị sốt rét...
Metwally và cộng sự (2006) [9] đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất
hydrazide/ hydrazone của acid 2-arylquinoline-4-carboxylic và kiểm tra hoạt tính
kháng sinh vật của chúng: chống vi khuẩn cầu Staphylococus, vi khuẩn Escherichia
coli và Candida albicans. Ngoài ra, còn tổng hợp 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-N’(4-nitrobenzylidene)quinoline-4-carbohydrazide.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 14


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

N
OCH3

Cl
NO2
O

NH
N

(26)

Hydrazide của acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (cinchophen) được tác giả
[15] tổng hợp và chuyển hóa thành các dẫn xuất 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole
theo sơ đồ được trình bày bên dưới. Cinchophen được ester hóa, sau đó chuyển hóa
thành 2-phenylquinolyl-4-formylhydrazide (28). Đun hồi lưu (28) với isocyanate trong
dung môi ethanol sẽ thu được hợp chất 1-cinchophenyamino-5-phenylcarbamide (33).
Hợp chất (33) được chuyển hóa thành 2-arylamino-5-cinchopheny-1,3,4-oxadiazoline
(34) trong POCl 3 . Cho (28) phản ứng với CS 2 /KOH trong dung môi ethanol nguyên
chất, thu được 2-phenylquinolyl-4-potassium formylhydrazino dithioformate (29). Đun
hồi lưu (29) trong lượng dư hydrazine hydrate để tạo thành 3-(2-phenylquinolyl-4-yl)4-amino-5-thio-1,2,4-triazole (30). Đun hồi lưu (30) với các dẫn xuất của acid benzoic
trong POCl 3 sẽ thu được một dãy các hợp chất 32a-j.
Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole có nhiều hoạt tính sinh
học quý báu, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh. Tác giả cũng đã
nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Trong đó, nhận thấy
các hợp chất 32b, 32f và 32g kháng khuẩn tốt nhất.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 15


Khóa luận tốt nghiệp

N

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

COOH

C2H5OH
N

H2SO4

N2H4.H2O

COOC2H5

N

CONHNH2

(28)
(27)
CS2, KOH

N

S

O

N
N

PhNCO

CONHNHCSK

N
SH

NH2

(29)

N

CONHNHCONHPh

(30)
(33)
Ar-COOH
POCl3
N

N

N
N

S
N
N

N

N

(31)

N
O

N
N

NHPh

S

(34)

N

(32)

N

N

R

32aR= p-Cl, 32b R= p-F, 32c R= p-I, 32d R= p-CH 3 , 32e R= p-Br
32f R= m-F, 32g R= m-Cl, 32h R= m-CH 3 , 32i R= m-Br, 32j R= o-Cl
Ngoài ra, tác giả [18] cũng đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn,
kháng nấm của các dẫn xuất 2-arylquinoline-4-carboxamide theo sơ đồ bên dưới: Phản
ứng giữa aryl methyl cetone với isatin trong KOH tạo acid 2-arylquinoline-4carboxylic (35). Cho (35) phản ứng với diazomethane để tạo ra (36). Tiếp theo, cho

(36a) tác dụng với hydrazine hydrate để tạo thành hợp chất hydrazide của acid 2-(2pyridyl)quinoline-4-carborxylic (38). Phản ứng của 1-methyl-5-nitroimidazole-2carboxaldehyde với (38) trong ethanol sẽ tạo thành hợp chất (39).
Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 16


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
O

COOH

O

Ar-C-CH3

KOH

+

O
N
H

Ar

N

(35)

CH2N2

COOCH3

CONH(CH2)nNR2

H2N(CH2)nNR2

(36)

(37)

N
O

Ar

N

Ar

N

CONHNH2

N

C-NH-N=CH
N

NO2

CH3

NO2

N

CHO

CH3

N
N
N
N

(38)

(39)

Ar =
N

a)

c)

b)
N

2-pyridyl

N

4-pyridyl

N

2-pyrazinyl

37a 1 : n=3, R=CH 3 , Ar= 2-pyridyl; 37a 2 n=3, R=C 2 H 5 , Ar= 2-pyridyl; 37b: n=3, R=CH 3 , Ar=
4-pyridyl; 37c 1 : n=2, R=C 2 H 5 , Ar= 2-pyrazinyl; 37c 2 : n=3, R=CH 3 , Ar= 2-pyrazinyl;
37c 3 :n=3, R=C 2 H 5 , Ar= 2-pyrazinyl.

Đặc biệt, tài liệu [10] đã trình bày phương pháp tổng hợp acid
2-methylquinoline-4-carboxylic, ester ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylic, hydrazide
Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 17


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

2-methylquinoline-4-carbohydrazide và một loạt các dẫn xuất hydrazide N-thế: Một
hỗn hợp isatin, acetone và dung dịch kiềm NaOH 20% được đun sôi trong 8 giờ và sau
đó làm lạnh đến 00C, acid hóa bằng acid acetic, lọc kết tủa tách ra và kết tinh lại bằng
nước cất thu được hợp chất 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) với hiệu suất 75%, có

nhiệt độ nóng chảy 2430C. Nhỏ từ từ acid sulphuric vào dung dịch huyền phù của acid
2-methylquinoline-4-carboxylic (40) trong ethanol ở nhiệt độ 0-50C, sau đó đun sôi
hỗn hợp thu được trong 15 giờ. Cất bớt ethanol dư và trung hòa bằng dung dịch
Na 2 CO 3 để kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol thu được ester (41) với hiệu suất
70% có nhiệt độ nóng chảy 770C. Hợp chất hydrazide (42) được điều chế từ (41) với
hydrazine hydrate trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 1 giờ sau đó làm lạnh, phản
ứng đạt hiệu suất 98% và hợp chất (42) có nhiệt độ nóng chảy là 1780C. Từ hydrazide
(42), các tác giả đã chuyển hóa thành một dãy các dẫn xuất hydarazide N-thế bằng
cách đun nóng hỗn hợp (42) với lượng tương ứng dẫn xuất aryl aldehyde theo tỉ lệ mol
1:1. Hiệu suất tạo thành và nhiệt độ nóng chảy các hydrazide N-thế được trình bày ở
bảng 1 bên dưới. Tuy nhiên, các dữ liệu về phổ IR, 1H-NMR vẫn chưa được tài liệu đề
cập đến.
COOC2H5

COOH
O
C2H5OH

CH3COCH3
N
H

O

NaOH

N

(40)

CH3

H2SO4

(41)

CONHNH2
H2N

CH3

N
Ar

NH2

N

NH N

CHO
H3C

N

CH3

O

C

H

Ar

(43)

(42)

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 18


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

Bảng 1: Hiệu suất phản ứng và nhiệt độ nóng chảy các dẫn xuất N-thế (43)
Ar

Hiệu suất (%)

T0 nc (0C)

C6H5

89.9

269

p-NO 2 C 6 H 4

93.6

271

2’-furyl

91.9

262

5’-nitro-2’-furyl

93.3

265

2’-thienyl

90.6

268-269

5’-nitro-2’-thienyl

91.8

270

2’,2’’-bithienyl-5’-yl

93.6

258-259

5’’-nitro-2,2’-bithienyl-5’-yl

57.2

274

p-CH 3 OC 6 H 4

97.8

242-243

p-(CH 3 ) 2 NC 6 H 4

98.4

244

p-(ClCH 2 CH 2 ) 2 NC 6 H 4

65

205

Tài liệu [5] trình bày kết quả tổng hợp có hệ thống dẫn xuất N-thế của
hydrazide 2-methylquinoline-4-carboxylic và khảo sát phổ UV, IR, 1H-NMR, MS
cũng như thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các đối tượng E.coli,
Paeruginosa, B.subtillis, S.aureus, Asp.niger, E.oxysporum và C.albicans. Đa số các
chất được khảo sát đều thể hiện hoạt tính đối với một số loại khuẩn hay nấm nhất định.
Với mục đích phát triển hướng nghiên cứu về các hợp chất là dẫn xuất của acid
2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi tiến hành tổng hợp acid 2-methylquinoline4-carboxylic xuất phát từ isatin và acetone dựa trên phản ứng Pfitzinger. Từ đó,
chuyển hóa các bước tiếp theo thành ester, hydrazide và các dẫn xuất hydrazide N-thế,
dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole với mong muốn các hợp chất thu được có nhiều
hoạt tính sinh học có giá trị.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 19


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM
Các hợp chất được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng:
COOC2H5

COOH
O
C2H5OH

CH3COCH3

N
H

O

N

CH3

(1)

H2SO4

N

CH3

(2)

CHO
N
NH N

OCH3

O

CONHNH2
H2N

N

SH

N

3) CH3COOH

CH3

N

N

2) N2H4
N

(4)

1) CS2/KOH

NH2

OCH3

C
H

H3C

NH2

H3C

(5)

(3)

N NH
NCS

N

2) NaOH
3) CH3COOH

H3C

1)

N

S

(6)

II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT
II.2.1 Tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)
 Phương trình phản ứng:
COOH

O
CH3

+
N
H

O

O

CH3

1) KOH

+ H2O

2) HCl

N

CH3

(1)

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 20

Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

 Hóa chất:
+24g isatin
+150ml kiềm- rượu 33% (C 2 H 5 OH: H 2 O = 2: 1)
+100ml acetone
+Dung dịch HCl (1:1)
 Cách tiến hành:
Cho vào bình cầu 500ml: 24 isatin, 150ml kiềm- rượu 33% và khuấy ở nhiệt độ
thường cho tan hết. Sau đó cho tiếp 100ml acetone. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy
khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C.
Để nguội, acid hóa hỗn hợp sản phẩm bằng HCl (1:1). Lọc kết tủa tách ra và
rửa lại bằng nước lạnh. Kết tinh lại trong ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu
trắng có nhiệt độ nóng chảy 238-2400C, tài liệu [22] 238-2400C.
Hiệu suất : 63%
II.2.2 Tổng hợp ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate ( 2)
 Phương trình phản ứng:
COOC2H5

COOH

H2SO4

+ H2O

+ C2H5OH
N

N

CH3

(1)

CH3

(2)

 Hóa chất:
+10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic(1)
+130ml ethanol
+13ml H 2 SO 4 đậm đặc
+Dung dịch Na 2 CO 3
 Cách tiến hành:
Cho vào bình cầu 500ml: 10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1), 130ml
ethanol. Đun nóng cho tan hết rồi để nguội và thêm từ từ 13ml H 2 SO 4 98% đồng thời
Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 21


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

giữ cho bình phản ứng không nóng lên. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ
trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C. Sau đó, cất bớt ancol dư.
Xử lý hỗn hợp bằng nước đá (bên ngoài cũng làm lạnh bằng nước đá), trung

hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na 2 CO 3 đến khi hết sủi bọt khí. Lọc kết tủa tách ra và rửa
lại nhiều lần bằng nước lạnh. Kết tinh lại sản phẩm bằng hỗn hợp ethanol: nước
(tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 76-770C,
tài liệu [10] 770C. Theo tài liệu [23] thì hợp chất này kém bền với nhiệt và phân hủy ở
152.90C.
Hiệu suất: 55%
II.2.3 Tổng hợp 2-methylquinoline-4-carbohydrazide ( 3)
 Phương trình phản ứng:
COOC2H5

CONHNH2

+ H2N
N

+ C2H5OH

NH2

CH3

(2)

N

CH3

(3)

 Hóa chất:

+7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)
+ 50ml ethanol
+5ml hydrazine 80% (d=1,03)
 Cách tiến hành:
Cho 7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)vào bình cầu 500ml. Thêm
dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Để nguội, thêm
ethanol lần hai để hòa tan hoàn toàn chất rắn.
Cho hydrazine vào bình cầu, lượng hydrazine cho vào gấp 3-4 lần lượng cần
dùng theo lý thuyết. Ở đây chúng tôi dùng 5ml; cho vào bình cầu 3 lần mỗi lần 1/3
lượng và cách đều thời gian. Đun cách thủy trong 8 giờ.

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 22


Khóa luận tốt nghiệp

Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công

Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol,
thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, tài liệu [10]
1780C.
Hiệu suất: 31%
II.2.4 Tổng hợp N’-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)
 Phương trình phản ứng:

CONHNH2

CHO

N

+
N

NH

CH3

(3)

N

H3C
OCH3

O

C
H

OCH3 +H2O

(4)

 Hóa chất:
+1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol)
+20ml ethanol
+0.67g p-methoxybenzaldehyde (5mmol)
 Cách tiến hành:

Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) vào bình cầu 50ml. Thêm
dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.67g
p-methoxybenzaldehyde và đun hồi lưu trong thời gian 4 giờ.
Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol,
thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 222-2230C, tài liệu [10]
225.20C, tài liệu [5] 228.50C.
Hiệu suất: 37.42%
II.2.5 Tổng hợp 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)
 Phương trình phản ứng:

Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh

Trang 23