BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
ĐỀ TÀI:
TRẦN THỊ DƯỠNG
TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HÓA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
ĐỀ TÀI:
Giáo viên hướng dẫn:
TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện:
TRẦN THỊ DƯỠNG
TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012
Lời cảm ơn
Để hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu này em xin chân
thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận
tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài.
Bên cạnh đó em cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn
đối với các thầy cô đang công tác tại khoa Hóa, các thầy cô
phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư
phạm TP.HCM đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em hoàn
thành luận văn được thuận lợi.
Cuối cùng xin được cảm ơn các bạn sinh viên phòng
tổng hợp hữu cơ, các bạn lớp Hóa 4C đã giúp đỡ tôi trong
quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn.
MỤC LỤC
CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU ....................................................................................................7
CHƯƠNG II:TỔNG QUAN ...........................................................................................7
II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO.........................................................................................9
II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN ...............................10
II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin ...........................10
II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann ....................................10
II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig ..........................................11
II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE .......................14
II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch ......................................................14
II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron ....................................................................15
II.4.2. Phương pháp 3 .........................................................................................15
II.4.4. Phương pháp 4 .......................................................................................15
II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA
KHUNG COUMARIN ..................................................................................................16
CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM....................................................................................20
III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ............................................................................................20
III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) ....................................................21
III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) ..............................................22
II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) .................................23
II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) ..................24
II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6iodo-2H-chromen-2-one (D 1 ) ........................................................................................25
II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D 2 ) ......................................................................................................27
II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D 3 ) ......................................................................................................28
II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2Hchromen-2-one (D 4 ) ......................................................................................................29
II.9. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone……………….............................31
CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...............................................................33
IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) ....................................................33
IV.1.1. Phương trình phản ứng: .........................................................................33
IV.1.2. Cơ chế phản ứng: ...................................................................................33
IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................35
IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại...................................................................................35
IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR ......................................................................................36
IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) ..........................................37
IV.2.1. Phương trình phản ứng ..........................................................................37
IV.2.2. Cơ chế phản ứng: ..................................................................................37
IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................38
IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại....................................................................................38
IV.2.3.2. Phổ 1H-NMR .......................................................................................39
III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) ..........................40
IV.3.1. Phương trình phản ứng: .........................................................................40
IV.3.2. Cơ chế phản ứng.....................................................................................40
IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................42
IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại...................................................................................42
IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR .....................................................................................43
IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) ...........44
IV.4.1. Phương trình phản ứng: .........................................................................44
IV.4.2. Cơ chế phản ứng: ...................................................................................44
IV.4.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................45
IV.4.3.1. Phổ hồng ngoại.....................................................................................45
IV.4.3.2. Phổ 1H-NMR ........................................................................................46
IV.5. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone……………………………...48
IV.5.1. Phương trình phản ứng...........................................................................48
IV.5.2. Cơ chế phản ứng………………………………………………………48
IV.6. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin
với các dẫn xuất của semicarbazone ..........................................................................48
IV.6.1. Phương trình phản ứng ...........................................................................48
IV.6.2. Cơ chế phản ứng: ...................................................................................48
IV.6.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................49
IV.6.3.1. Phổ hồng ngoại.....................................................................................49
IV.6.3.2. Phổ 1H-NMR .......................................................................................51
CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................................60
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................61
CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU
Trong những thập kỷ gần đây ngành hóa học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có
những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được
tổng hợp và nghiên cứu. Trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương
pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này đã đạt được
thành tựu to lớn về các ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Trong những hướng phát
triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả
năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con
người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu trong cuộc sống. Các dị
vòng cumarin, thiazole và các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ
khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, do chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích
nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết
với các hợp chất khác. Hiện nay các hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt là dị
vòng thiazole gắn với khung cumarin đã và đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu
của nhiều tác giả bởi chúng mang những dược tính có khả năng ứng dụng trong ngành
dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đông tụ và chống dị ứng.
Ngoài ra một số dẫn xuất chứa dị vòng thiazole gắn với khung cumarin cũng được
thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn
chặn sự chuyển đổi canxi, ngăn chặn sự đông tụ máu và ảnh hưởng tới động mạch
vành… [1- 3]; các dẫn xuất này cũng còn được thấy có những ứng dụng khác trong đời
sống và sản xuất như dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo... [1].
Từ những ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu
thêm về cấu tạo và hoạt tính của dị vòng thiazol chứa khung cumarin chúng tôi quyết
định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocoumarin”.
Nhiệm vụ của đề tài là:
Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5iodobenzaldehyde. Tiếp tục vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one và 3-(2bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one. Sau đó tổng hợp nên các hợp chất chứa dị
vòng thiazole qua phản ứng của 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với
thioure hoặc các thiosemicarbazone.
Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp được thông qua
việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ
proton.
CHƯƠNG II: TỔNG QUAN
II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO
Thiazole là tên gọi của dị vòng 5 cạnh trong phân tử có chứa 1 nguyên tử nitơ
và 1 nguyên tử lưu huỳnh ở các vị trí 1,3 với nhau. Hợp chất thiazole có đồng phân
isothiazole (các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh ở các vị trí 1, 2 với nhau).
N3
N
2
S1
S1
isothiazole
thiazole
Theo tài liệu [4] dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng chứa 6 electron π liên hợp,
bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2 electron π của liên kết C=N và cặp electron p
của nguyên tử lưu huỳnh. Theo quan điểm của phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc của
dị vòng thiazole được xem như sự lai tạo cộng hưởng của một dãy các cấu trúc giới
hạn như sau:
N
S
S
S
S
S
N
N
N
N
Dưới đây đưa ra các dữ kiện về sự phân bố mật độ electron và độ dài liên kết trong
phân tử thiazole [4].
0.569
0.756
N
0.697
-0.070
0.590
-0.328
-0.103
N
S
0.589
Độ dài liên kết
+0.478
+0.023
S
Mật độ electron
Từ sự mô tả cấu trúc ở trên ta thấy trên dị tố nitơ của vòng còn một cặp electron
tự do không tham gia vào sự ổn định hóa vòng thơm. Chính cặp electron tự do này làm
cho thiazole có tính bazơ và tạo ra các liên kết mới.
Như đã trình bày ở phần mở đầu, trong khuôn khổ của đề tài này chúng tôi sẽ
tiến hành tổng hợp các hợp chất của dị vòng thiazole có nhóm thế chứa khung cumarin
ở vị trí số 4.
II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN
II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
Cumarin có thể được tổng hợp bằng phản ứng giữa Salicyaldehyde và anhidrit
axetic với xúc tác là natri axetat. Đây là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để
tổng hợp cumarin [5].
CHO
CH3COONa
(CH3CO)2O
CH3COOH
toC
O
OH
O
Phản ứng của anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5].
CHO
COOC2H5
+
COOC2H5
OH
COOC2H5
piperidine axetat
- C2H5OH, toC
O
O
Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của anđehit salixylic và
etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin dưới tác dụng của sóng điện từ cũng tạo thành
dẫn xuất cumarin [6].
CHO
R3
+
R1
OH
R2
R3
COOC2H5
piperidine
R1
O
O
R2
II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann
Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc
este chứa nhóm β-cacbonyl, thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới
tác dụng của axit sunfuric [5].
CH3
OH
COCH3
H2SO4
C2H5OH
o
COOC2H5
100 C
O
O
Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu
tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có
khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol [5].
CH3
COCH3
H2SO4
C2H5COOH
20oC, 24 h
HO
COOC2H5
OH
HO
O
O
( 85%)
II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig
Hai tác giả Mali và Yadav đã tổng hợp các dẫn xuất của cumarin theo phương
pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của salicyaldehyde phản ứng với
Ph 3 P=C(R 1 )(R 2 ) [7]:
R3
CO2R1
CHO
CO2R1
R3
Ph3P
OH
R2
R2
OH
R3
R2
O
O
R1 = CH3, C2H5
R2 = CH3, H
R3 = Cl, NO2, H
Theo tài liệu tham khảo [8] các tác giả Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke và
Venkatesh KB đã tổng hợp một số dẫn xuất của cumarin theo sơ đồ sau:
O
CHO
Piperidin, MeOH
COOEt
OEt
COOEt
OH
1
O
2
O
3
NH2NH2, MeOH
refluxed f or 4 hr
R
O
O
R
N
NH2
CHO
N
H
N
H
O
O
O
EtOH
O
4
5a-e
SHCH2COOH
ZnCl2 / DMF
O
O
N
S
R = H (a), -OCH3 (b), -Cl (c), -OH (d), -CH3 (e)
N
H
O
O
R
6a-e
Bảng 1.1: Kết quả thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e
Giới hạn ảnh hưởng (mm)
Hợp chất
Gram (+)
Gram (-)
S.aureus
B.subtilis
K.pneumoniaes
E.coli
6a
16
20
13
14
6b
14
12
11
09
6c
12
13
16
11
6d
07
05
09
06
6e
11
09
17
12
< 8 mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16
mm: tác động mạnh.
Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính
diệt vi khuẩn diệt nấm mốc [9].
O
CH2
Cl
CH2Br
CH2Br
O
O
O
O
NO2
3-(3-bromoprop-1-en-2-yl)6-chloro-2H -chromen-2-one
3-(2-bromoacetyl)-8-nitro2H -chromen-2-one
Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM và Venugopala KN đã tổng hợp, xác định
tính chất và hệ số phân bố của một số triazolothiadiazinyl bromocoumarin và dẫn xuất
của chúng có hoạt tính chống vi trùng cao [10].
S
N
N
N
Br
N
Ar
O
O
Ar = C6H5, 3-Br C6H4, 4-Br C6H4, 2-OH C6H4, 2-Cl C6H4
Hansch C tổng hợp thành công dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ
giun sán [11].
CH3
Cl
OC2H5
S
P
O
O
OC2H5
O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H -chromen-7yl)methylphosphonothioate
Kumar VP và Rao VR đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung
coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chống bệnh lao [9].
S
S
N
N
N
N
N
R
N
N
N
R2
O
R2
O
O
O
R1
R1
R = H, Cl, Br
R1 = H, OCH3, Cl, NO2
R2 = -CH2-SH, HS-CH-CH3, -CH2-CH2-SH
II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE
II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch
Đây là phương pháp đơn giản, hữu ích và toàn diện để tổng hợp thiazole, trong
phương pháp này phản ứng giữa một α-halogen cacbonyl với một thioamid. Phương
pháp này đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa
vòng thiazole có nhóm chức ở vị trí số 2 [4].
H3C
H
O
NH
H3C
C
H2C
Cl
N
C6H6
C
toC , -H2O
CH3
S
CH3
S
Khi dùng thioure thay cho thioamide (R= NH 2 ) phản ứng đóng vòng xảy ra
nhanh và thu được 2-aminothiazole có nhóm thế ở vị trí 4 và 5 với hiệu suất tốt cả
trong môi trường acid là môi trường mà thioamid không bền vững.
Theo tài liệu tham khảo [12] các tác giả đã điều chế được 2-aminothiazol với
hiệu suất tốt mà không cần sử dụng α-halogen cacbonyl mà dùng thẳng hỗn hợp ceton
và thioure với một chất oxi hóa bất kỳ để đưa halogen vào ( I 2 hay SO 2 Cl 2 ).
R
S
S
I2
R
COCH3
H2N
C
NH2
H2N
R= Ph, p-Cl-Ph, p-OCH3-Ph
N
II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron
Phản ứng xảy ra giữa α-aminonitril với carbon disulfide tạo thành 5-amino-2mercaptothiazole [13].
NH2
R
S
CS2
N
NH2
R
HS
N
II.4.2. Phương pháp 3
Phản ứng xảy ra giữa α-halogenoceton với thiocyanat kim loại (Na, K, Ba) tạo
ra α-thiocyanatceton là sản phẩm trung gian. Phản ứng đóng vòng nội phân tử hợp
chất trung gian này cho 2-aminothiazole trong điều kiện có NH 4 OAc và Al 2 O 3 làm
xúc tác trong benzen ở 80oC [13].
O
O
S
Br
Benzen, 80oC
R
N
KSCN/ SiO2
R
NH4OAc/ Al2O3
Benzen, 80oC
S
NH2
R= 4-OCH3, 3-OCH3, 2-OCH3, 4-Cl
N
R
II.4.4. Phương pháp 4
Đóng vòng hóa các hợp chất 1,4-đicacbonyl mà giữa 2 nhóm đó là dị tố S. Về
nguyên tắc phương pháp này tương tự tổng hợp các đơn dị vòng 5 cạnh 1 dị tố theo
phương pháp Paal-Knorr [4].
HN
H3C
CH2
O
O
N
P2S5
CH3
CHCl3 , toC
H3C
S
CH3
II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE
CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN
Theo tài liệu [2] hai tác giả Deepthi Kini và Man Junath Ghate đã tổng hợp
thành công và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarin cho thấy chúng có tác dụng giảm mỡ. Công
trình nghiên cứu của hai tác giả trên được thực hiện theo sơ đồ sau:
O
O
Br
Br2
CH3
R
C
H
CH3COOH
O
O
O
N
N
H
S
C
NH2
Ethanol
O
R
HC
R
N
N
HN
HN
SH
N
S
OH
H3C
O
N
S
O
S
CH3
ZnCl2 / Dioxan
O
O
O
O
R = 4-Cl , 4-OH , 4-F, 4-NO2
Theo tài liệu tham khảo [14] ba tác giả người Ấn Độ là Nadeem Siddiqui,
M.Faiz Arshad and Suroor A. Khan tiến hành tổng hợp một số hợp chất mới của vòng
cumarin kết hợp với thiazolyl semicarbazones có hoạt tính chống co giật. Việc tổng
hợp các chất trong công trình nghiên cứu này được thực hiện theo như sơ đồ sau:
O
CHO
piperidine
COCH3
ethanol
COOC2H5
OH
CH3
O
O
1
Br2 /CHCl3
NH2
S
O
N
Br
S
H2N
NH2
O
O
O
O
2
3
NaCNO
NHCONH2
NHCONHNH2
N
N
S
S
NH2-NH2 / H2O
O
O
t oC
O
O
5
4
aromatic /
heteromatic aldehydes
and ketones
R1
NHCONHN
R2
N
S
a : R1 = C6H5 ,
R2 = CH3
b : R1 = 4-Cl.C6H4 , R2 = CH3
c : R1 = 2,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3
d : R1 = 3,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3
O
6 a-d
O
Bảng 1.2: Kết quả thử hoạt tính chống co giật của các hợp chất 6a-d
MES
Hợp
scPTZ
Neurotoxicity
%Mortality
chất
0.5h
4h
0.5h
4h
0.5h
4h
6a
100
(-)
100
(-)
300
(-)
33
6b
(-)
(-)
X
X
X
X
X
6c
100
300
300
(-)
100
300
66
6d
30
300
100
(-)
(-)
(-)
33
Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất của dị vòng thiazole có chứa
khung cumarin. Các hợp chất này đã được thử hoạt tính sinh học và cho kết quả về khả
năng diệt vi khuẩn và diệt nấm mốc cao [9].
S
S
N
CH3
CH3
N
O
O
O
O
NO2
3-(2-methylthiazol-4-yl)-8-nitro2H -chromen-2-one
3-(2-methylthiazol-4-yl)-2H -chromen-2-one
S
S
Br
N
O
CH3
N
O
O
CH3
8-methyl-3-(2-methylthiazol-4-yl)
-2H -chromen-2-one
CH3
O
Br
6,8-dibromo-3-(2-methylthiazol-4-yl)
-2H -chromen-2-one
Venugopala KN và Jayashree BS tổng hợp thành công các bazơ Schiff dùng
làm thuốc giảm đau, tác nhân chống cháy là dẫn xuất của aminothiazolyl
bromocumarin [15].
R
R1
S
Br
N
O
N C
H
R2
R3
O
R = R1 = R2 = R3 = H, Cl, NO2, OCH3, N(CH3)2
Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl
semicarbazone có hoạt tính chống co giật [16].
O
S
N
N
O
N
H
R2
N
H
R1
O
R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4
R2 = CH3
Từ những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole
ngày càng được tổng hợp nhiều và có ứng dụng rộng rãi đặc biệt là trong nghành dược
phẩm. Với mong muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole và những
nhóm thế khác nhau góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc cũng như hoạt tính của
chúng, chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ
3-acetyl-6-iodocoumarin.
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM
III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG
Các hợp chất của dị vòng thiazole có gắn khung chromen và dẫn xuất của nó
được chúng tôi tiến hành tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau
CHO
OH
O
1.KI, NaClO
2.HCl
I
CHO
0-50C
Ethyl acetoacetate
piperidine
I
CH3
OH
O
O
(B)
(A)
Br2 / Dioxan
NH2
O
S
N
S
I
I
H2N
Br
NH2
O
O
O
O
(C)
( D)
S
X
C
H
N
N
H
H
C
HN
N
X
N
S
I
O
O
(D1)X = o-OH, m-Br
(D2) X = o-NO2
(D3) X = p-Cl
(D4) X = p-OCH3
C
NH2
III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A)
Hợp chất (A) được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả trong tài liệu [17].
Phương trình phản ứng:
CHO
I
+
KI
CHO
+ NaClO
+
0-50C
OH
KOH
+
NaCl
OH
2-hydroxybenzaldehyde
2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất
Khối lượng phân tử
Khối lượng
Mol
1
Salicyladehyde
122 (d= 1.17 g/cm3)
14 ml
0.134 mol
2
KI
166
22.24 g
0.134 mol
3
NaClO
74.5
90ml
4
HCl 2N
36.5
400 ml
5
CH 3 OH tuyệt đối
32
365 ml
6
NaOH 5N
40
10 ml
7
Na 2 S 2 O 3 10%
158
180 ml
Cách tiến hành
Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 365 ml CH 3 OH, sau đó
cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp
phản ứng vào thau (đá + muối) và đặt trên máy khuấy từ khuấy khoảng 15 phút cho
hỗn hợp xuống 0-5oC. Sau đó vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen vào đến
khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch (từ màu nâu sang màu vàng rơm nếu
cho tiếp nước Javel vào mà dd không mất màu vàng rơm thì dừng lại). Nếu lâu mất
màu có thể cho thêm từng lượng nhỏ NaOH 5N vào. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng
thêm 1 giờ nữa.
Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0-5oC. Loại bỏ NaClO dư
bằng Na 2 S 2 O 3 10% (khoảng 180ml). Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N đến
môi trường acid (khoảng 400ml), khuấy mạnh thu được chất rắn. Kết tinh lại trong hỗn
hợp rượu: nước thu được 14.95g sản phẩm màu vàng nhạt có to nc = 98.2oC (Theo [18]
to nc = 98-100oC). Hiệu suất 45%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc
Vàng nhạt
Công thức phân tử
C 7 H 5 IO 2
Khối lượng phân tử
248
Nhiệt độ nóng chảy
98.2oC
Khối lượng thực tế
14.95 g
Khối lượng lý thuyết
33,23 g
Hiệu suất
45%
Dung môi kết tinh
Rượu : nước
III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B)
Quy trình tổng hợp chất (B) được phỏng theo tài liệu tổng hợp 3acetylcoumarin được mô tả trong tài liệu [19].
Phương trình phản ứng
O
I
CHO
+
OH
COCH3
I
CH3
piperidine
+ C2H5OH + H2O
COOC2H5
O
O
3-acetyl-6-iodo-2H -chromen-2-one
Hóa chất sử dụng
Khối lượng phân tử
Khối lượng
Mol
248
6.2 g
0.025 mol
2 Ethyl acetoacetate
130 (d= 1.02g/cm3)
3.19 ml
0.025 mol
3 Piperidine
85 (d= 0.862g/cm3)
2.47ml
0.025 mol
Tên hóa chất
1 2-hydroxy-5-iodosalicyaldehyde
Cách tiến hành
Cân 6.2 gam chất (A) cho vào cốc 150ml, cho thêm 3,19ml dung dịch ethyl
acetoacetate, lắc đều hỗn hợp. Sau đó cho tiếp khỏang 2.47ml piperidine lắc lên (hỗn
hợp tỏa nhiệt), chất rắn ban đầu tan ra sau đó đặc lại và chuyển sang màu đỏ cam. Cho
cốc vào lò vi sóng 450W công suất máy 50% trong vòng 90 giây.
Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 6.2g sản phẩm màu vàng nâu
có to nc = 203.2oC. Hiệu suất 78.98%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc
Vàng nâu
Công thức phân tử
C 11 H 7 IO 3
Khối lượng phân tử
314
Nhiệt độ nóng chảy
203.2oC
Khối lượng thực tế
6.2 g
Khối lượng lý thuyết
7.85 g
Hiệu suất
78.98%
Dung môi kết tinh
Dioxan : nước
II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C)
Quy trình tổng hợp chất (C) được phỏng theo quy trình tổng hợp 3-(2bromacetyl)coumarin được mô tả trong tài liệu [2].
Phương trình phản ứng:
O
O
I
I
Br
CH3
Br2
O
HBr
O
O
O
3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H -chromen-2-one
Hóa chất sử dụng
Khối lượng phân tử
Khối lượng
Mol
1 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2one
314
3.14g
0.01mol
2 Brom
160
1.6g
0.01mol
3 Dioxan
88
45 ml
Tên hóa chất
Cách tiến hành
Cân 3.14g chất (B) cho vào bình cầu dung tích 250 ml, thêm 30ml dioxan đun
hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn sau đó để nguội. Cho 10 ml
dung dịch dioxan vào bình tam giác nhỏ, thêm vào đó 1.6 g brom vào lắc cho tan. Cho
từ từ từng lượng nhỏ dung dịch brom vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, vừa
cho vừa lắc bình cầu đến khi dung dịch brom nhạt màu. Thực hiện như trên đến khi hết
dung dịch brom trong bình tam giác tiếp tục lắc bình cầu trong vài phút. Đậy kĩ bình
cầu để yên qua đêm. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 1.82g sản
phẩm màu vàng rơm có to nc = 189.4oC. Hiệu suất 46.32%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc
Vàng rơm
Công thức phân tử
C 11 H 6 IO 3 Br
Khối lượng phân tử
393
Nhiệt độ nóng chảy
189.4oC
Khối lượng thực tế
1.82 g
Khối lượng lý thuyết
3.93 g
Hiệu suất
46,32%
Dung môi kết tinh
Dioxan : nước
II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D)
Quy trình tổng hợp chất (D) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
Phương trình phản ứng:
S
O
I
Br
H2N
O
O
NH2
I
S
N
H2O
NH2
O
HBr
O
3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H -chromen-2-one
Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất
Khối lượng phân tử
Khối lượng
Mol
1
3-(2-bromacetyl)-6-iodo2H-chromen-2-one
393
0.393 g
0.001 mol
2
Thioure
76
0.076g
0.001 mol
3
Natri acetate
82
0.082 g
0.001 mol
4
Dioxan
30 ml
Cách tiến hành
Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri
acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi
lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân
0.076g Thioure cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun
nhẹ cho thioure tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch thioure vào
bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1
giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 0.14g sản phẩm màu vàng rơm có
to nc = 183.4oC. Hiệu suất 37.83%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc
Vàng rơm
Công thức phân tử
C 12 H 7 IN 2 O 2 S
Khối lượng phân tử
370
Nhiệt độ nóng chảy
183.4oC
Khối lượng thực tế
0.14 g
Khối lượng lý thuyết
0.37 g
Hiệu suất
37.83%
Dung môi kết tinh
Rượu : nước
II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one (D1)
Quy trình tổng hợp chất (D 1 ) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng
thiazole được mô tả trong tài liệu [2].