Sinh hóa miễn dịch chương 5

CHƯƠNG 5
MIỄN DỊCH KHÔNG NHIỄM TRÙNG
5.1. Miễn dịch trong ghép mô.
Ghép là thuật ngữ dùng trong kỹ thuật cấy ghép mô tế bào hoặc cơ
quan nội tạng từ một cơ thể cho ñể thay thế cho một mô hay cơ quan tương
ñương ở cơ thể nhận ñã bị hỏng do bệnh lý, hoặc do chấn thương nhằm duy
trì cuộc sống.
5.1.1. Sự ra ñời của miễn dịch trong ghép mô.
Vào cuối thế kỷ 19 ñầu thế kỷ 20 các nhà y học ñã quan tâm miễn
dịch chống nhiễm trùng và ñã sản xuất ra các vacxin ñể phòng chống bệnh
truyền nhiễm. Kháng thể ñã xuất hiện khi có vi khuẩn hoặc ñộc tố của nó
xâm nhập vào cơ thể. Vậy kháng thể có xuất hiện khi tế bào lạ xâm nhập
vào cơ thể hay không ?
Bằng thực nghiệm tiêm hồng cầu lạ vào tĩnh mạch thỏ, Borde ñã nhận
thấy, thỏ ñáp ứng miễn dịch, tạo ra kháng thể ñặc hiệu ñể kláng lại hồng cầu.
Như vậy miễn dịch là cuộc ñấu tranh không phải chỉ chống vi khuẩn mà còn
chống lại tất cả những cái gì lạ lọt vào cơ thể. Và từ ñây cũng mở ra ñường
hướng nghiên cứu mới “ Miễn dịch không nhiễm trùng”.
Với hàng loạt thí nghiệm ghép da của Unman, ông ñã nhận thấy là
ông ñã thành công trong các thí nghiệm ñồng ghép.
Tiếp tục các thí nghiệm của Unman, ñến thí nghiệm của Caren ông ñã
chứng minh ñược sự thất bại không phải là do phẫu thuật cũng như do cách
bảo quản mảnh ghép.
Sau ñó Honman ñã phát hiện cùng một mảnh ghép nhưng ghép lần thứ
hai thì mau thải loại hơn lần ñầu.
Vào năn 1944 Medewa ñã nghiên cứu và phát hiện ra những vấn ñề
miễn dịch xung quanh mảnh ghép và có liên quan ñến vấn ñề di truyền, tức
là mô thuộc cơ thể nào thì mang tính di truyền của cơ thể ñấy.


Từ những nguyên nhân sinh học về tương kỵ trong ghép mô và cơ

quan người ta ñã phát hiện ra hiện tượng dung nạp trong ghép mô và cơ
quan.
Năm 1953- 1960 hai nhà khoa học Tiệp và Anh ñã làm thí nghiệm và
phát hiện ra hiện tượng dung nạp mô nhờ thí nghiệm tiếp xúc phôi với kháng
nguyên lạ.
Tiếp sau ñó các nhà miễn dịch ñã tìm thấy hệ thống kháng nguyên gắn
với bạch cầu có tên là HLA (Human Leucocyte Antygen), vai trò của nó
trong sự phát sinh tương kỵ ở mô ghép. Dụa vào HLA người ta ñã xác lập
mức ñộ giông nhau về phương diện kháng nguyên ở người cho và người
nhận. do ñó có những thuận lợi cho việc tìm mảnh ghép phù hợp với người
nhận.
5.1.2. Các dạng ghép mô
Tùy thuộc vào mối quan hệ cho và nhận mảnh ghép mà người ta chia
các dạng ghép như sau:
Ghép tự thân: là ghép mô của chính người ñó lên chỗ khác của cơ thể.
Ghép cùng gen: là ghép giữa hai cơ thể phù hợp tổ chức hoàn toàn
(ghép cùng trứng).
Ghép ñồng loài: là ghép mô của cơ thể này sang cơ thể khác trong
cùng loài nhưng khác về gen, ñây là một dạng cấy ghép phổ biến trong lâm
sàng.
Ghép khác loài: là ghép giữa hai cá thể thuộc hai loài khác nhau, ñang
ñược nghiên cứu trong y học ñể chữa bệnh.
Tùy thuộc vị trí cấy ghép người ta chia ra như sau:
Ghép ñúng chỗ: là ghép mô hoặc cơ quan ñúng vị trí thông thường về
cơ thể học.
Ghép khác chỗ: là ghép mô hoặc cơ quan vào khác chỗ của cơ thể,
trừ trường hợp ngoại lệ hầu hết các ca ghép ñều là ñồng loài.
5.1.3.Hiện tượng thải ghép
Hiện tượng thải ghép là phản ứng miễn dịch của cơ thể nhận chống lại
kháng nguyên của mảnh ghép, hiện tượng này luôn xảy ra ñối với các trừơng

hợp ghép ñồng loài hoặc ghép khác loài. Hiện tượng thải ghép ñược thực
hiện nhờ tế bào T và các kháng thể ở cá thể nhận gây ra. Từ ñó gây tổn
thương và rối loạn chức năng sinh lý của mảnh ghép và thải loại mảnh ghép
ra khỏi cơ thể nhận.
Mô ghép bị thải nếu hệ thống miễn dịch của người nhận phát tín hiệu
kháng nguyên lạ trên mặt tế bào ghép và gây ñáp ứng miễn dịch. Kháng
nguyên mạnh nhất loại này là kháng nguyên bạch cầu người (HLA). Nó
chính là MHC có hầu hết trong tế bào có nhân. Bản chất kháng nguyên là là
nhân tố quyết ñịnh sự chấp nhận hay thải nảnh ghép. Kháng nguyên MHC
càng phù hợp thì cơ hội ghép càng thành công.
Một hiện tượng nữa là các lympho T của mảnh ghép nhận biết kháng
nguyên của cơ thể nhận do thiếu hụt miễn dịch, hoặc cá thể nhận kìm hãm
miễn dích sẽ gây phản ứng chống lại vật chủ (do phản ứng mảnh ghép chống
lại vật chủ).
5.1.4. Cơ chế thải ghép
Cơ chế thứ nhất:
Tiền tế bào T ñộc của chủ khi nhận mặt và và gắn vào phần tử MHC-1
trên mặt tế bào ghép và ñược hoạt hóa thành lympho Tc. Tế bào này sau khi
bị kích thích bởi interleukin -2 (do lympho T- CD4 tiết ra) sẽ tăng sinh và
sinh ra lymphokin ñể tấn công và làm tan tế bào kháng nguyên lớp 1của
nảnh ghép
Cơ chế thứ hai
Tế bào TH của cơ thể nhận, sau khi nhận mặt kháng nguyên và kết hợp
với MHC-II trên bề mặt của tế bào mảnh ghép. Tế bào ghép ñược hoạt hóa
tiết ra interleukin -2 ñể kích thích tế bào TH và tiết ra IFN và các lymphokin
khác. Các chất này kích thích tế bào thực bào tiết enzyme làm cho mô khô,
kết quả làm cho mô bị chết hoặc hoại sinh.
Hoặc cũng có thể theo con ñường khác như sau: Tế bào TH tiếp nhân

tố trợ gúp (IL 4, IL 6, IL10) trợ giúp của tế bào lymphoB, tạo kháng thể
chống lại kháng nguyên mảnh ghép.(hình 5.1)


Hình 5.1. Sơ ñồ cơ chế thải loại mảnh ghép

Hình 5: Sơ ñồ cơ chế thải gép
5.1.5. ðịnh typ mô
Trước khi ghép người ta phải ñịnh typ mô tức là ñảm bảo sự phù hợp
tổ chức kháng nguyên giữa cơ thể cho và cơ thể nhận, vì vậy ta phải chuẩn
bị bộ kháng thể chuẩn ñặc hiệu kháng lại kháng nguyên MHC riêng biệt.
Cách thực hiện
- Ủ tế bào lympho của tế bào cho với kháng thể ñặc hiệu có bổ sung
bố thể.
- Nhận biết phản ứng bằng thuốc nhuộm ñặc hiệu.
- Làm tương tự với tế bào lympho nhận ñể xem những kháng
nguyên nào có mặt và có phù hợp với nhau hay không..
5.1.6. Cơ chế chống thải ghép
Trong thực tế chỉ có cặp song sinh mới có MHC hoàn toàn phù hợp.
Vậy muốm loại trừ thải ghép người ta ức chế hệ miễn dịch, phải sử dụng


thuốc chống phân bào ngăn cản sự phân chia và hoạt hóa tế bào lympho
trong hạch lympho.
Loại thuốc chống hoạt hóa là peptit vòng (xyclo sporin A) chiết từ
dịch lên men vi nấm hoặc tổng hợp bằng phương pháp hóa học. Thuốc này
ức chế sự phân chia tế bào TH bằng cách ức chế việc sinh interleukin -2
(thuốc kích thích phân chia tế bào). Tuy nhiên sử dụng loại thốc này rất dễ bị
nhiễm trùng, do hệ miễn dịch bị ức chế.
ðể chống nhiễm trùng người ta tiêm váccxin , kháng sinh trước khi

ghép và ñảm bảo vô trùng tuyệt ñối.
5.2. Miễn dịch chông ung thư
5.2.1.Khái niệm cơ bản về ung thư
Hàng năn trên thế giới có tới 6 triệu người chết vì ung thư. Ung thư là
kết quả nhân chia không kiểm xoát của tế bào bất thường, mất khả năng ñiều
hoà, dẫn ñến biệt hoá không theo qui luật, sinh sản vô hạn dẫn ñến khối u và
khả năng di căn tới mô bình thường khác của cơ thể và tạo thành khối u tại
ñó. Khi khối u phát triển sẽ cản trở chèn ép chức năng bình thường các phủ
tạng, gây chảy máu và hoại tử. Ưng thư bắt nguồn do ñột biến tế bào soma,
sau ñó tế bào con cháu bị ñột biến tiếp trong một thời gian dài.
5.2.2.Nguyên nhân gây ung thư.
Gen tiền ung thư ( protoncogene) bị ñột biến bởi các tác nhân sau:
- Hóa hoc: thuốc diệt cỏ, thuốc trừ sâu, dioxin, thuốc nhuộm, các
chất gây ñột biến, amiang, hydrocacbon trong thuốc lá.
- Tác nhân vật lý :tia X, tia phóng xạ.
- Tác nhân sinh học virus retro.
Gen tiền ung thư chuyển thành gen ung thư. Gen tiền ưng thư là các
gen thực hiện chức năng bình thường của tế bào do ñột biến sẽ chuyển thành
gen ung thư..
Khuyếch ñại gen trong ñó protein bình thường ñược siêu sản xuất.
Cấu trúc lại NST dẫn ñến:
- Các ñoạn tăng cường ñẩy mạnh sản xuất protein
- Dung hợp gen ñể siêu sản xuất protein dung hợp siêu hoạt


5.2.3. ðáp ứng miễn dịch chống ung thư qua trung gian tế bào
Miễn dịch tự nhiên
Xảy ra nhờ các tế bào có khả năng phân hủy khối u một cách tự nhiên
như tế bào NK, ñại thực bào, bạch cầu ưa axit
Tế bào NK: là tế bào không có trí nhớ miễn dịch và có khả năng sinh

ra perforin phân hủy tế bào lạ, tế bào ñột biến kể cả tế bào ung thư. Tế bào
lympho NK xuất hiện không cần tuyến ức. Ngày nay người ta ñang tìm cách
kích thích tăng sản tế bào lympho NK ở bệnh nhân ung thư và ñã ñếm tế bào
NK và coi ñó là chỉ tiêu ñánh giá hiệu quả ñiều trị ung thư
ðại thực bào: cùng với tế bào NK tế ñại thực bào ñược coi là tế bào
hiệu ứng quan trọng của miễn dịch tự nhiên . Hoạt ñộng của ñại thực bào
chống khối u theo 2 cách: (Hình 5.2.)
- ðại thực bào nhận diện kháng nguyên khối u thông qua kháng thể của ñại
thực bào. Kháng thể làm nhiệm vụ opsonin vừa gắn vào kháng nguyên của
tế bào vừa gắn vào thụ thề
FcγRcủa ñại thực bào và
tiết ra chất phân huỷ tế bào
ung thư.
- Một số tế bào ung thư
mất sự ức chế sinh trưỏng,
thì trên bề tế bào có kháng
nguyên dành cho thụ thể
FcγR của ñại thực bào.
ðại thực bào gây ñộc tế
bào bằng cách tiết ra
proteaza phân hủy tế bào,
H2O2 và các chất trung
gian làm giảm oxy .

Hình 5.2. Hoạt ñộng chống ung thư của ñại thực bào


Miễn dịch tế bào ñặc hiệu
Nhiều nghiên cứu ñã chứng minh vai trò của tế bào Tc trong việc ức
chế ñặc hiêu sự phát triển của tế bào ung thư nếu tế bào ung thư biểu hiện

MHC lớp I
Giám sat miễn dịch ung thư: Hệ thống miễn dịch cũng có trách nhiệm
theo dõi và giám soát sự hoạt ñông của tế bào ung thư. Theo Brnent kiểm
soát miễn dịch là cơ chế miễn dịch chống ung thư. Sự giám sát có thể xảy ra
trong suốt quá trình sinh ung thư hoặc sau khi ung thư ñã phát triển là phụ
thuộc vào loại ung thư và tác nhân gây ung thư.
Hệ thông miễn dịch trước hết là miễn dịch qua trung gian tế bào làm
chậm sự phát triển hoặc ức chế tế bào ung thư.
5.3. Bệnh tự miễn
Khái niệm
Bệnh tự miễn xuất hiện khi hệ thống miễn dịch hoạt ñộng ñáp ứng với
kháng nguyên của bản thân và gây ra tổn thương cho cơ quan của chính
mình.
Thông thường ở người có bệ thống miễn dịch lành mạnh, tế bào
lympho B sản ra kháng thể chống lại vi khuẩn ñột nhập vào cơ thể. Thế
nhưng trong một số trường hơp ñối với một số tế bào lympho lại sản ra
kháng thể ñê chống lại tế bào của một số cơ quan trong cơ thể mình, làm cho
cơ thể bị tổn thương và dẫn tới mắc bệnh tự miễn. Các kháng thể này có khả
năng phá huỷ hồng cầu, phá những tế bào phủ mặt trong của thành mạch và
các khớp. Các kháng thể bám vào kháng nguyên tạo phức hợp kháng nguyên
kháng thể ñọng lại trong các khớp, thận, các cơ quan và mô khác.Bằng thực
nghiệm người ta ñã chứng minh ñược không phải do biến ñổi các protein ở
mô hoặc của các cơ quan bị bệnh, mà ñó là sự biến ñổi của tế bào lympho và
xảy ra sự tấn công của hệ miễn dịch lên chính ban thân mình.
Bệnh tự miễn dịch xảy ra khi tính tự dung mạp miễn dịch bị mất và cơ
thể không có khả năng nhận ra cái của mình và cái không phải của mình.
Trong giai ñoạn này, bất kỳ tế bào T nào nhằm vào kháng nguyên bản thân
ñều bị ức chế hoặc làm bất hoạt.
Những cơ quan hay bị tấn công

- Tuyến giáp.
- Hòng cầu.
- Thận.
- Màng mạch nho mắt.
Bệnh tự miễn hay gặp
- Bệnh Grave: tuyến giáp tổn thương và làm bưới cổ, do kháng thể
có tên là “chất kích thích tuyến giáp kéo dài gây nên”. Kháng thể
gắn với thụ thể của tuyến giáp, làm cho tuyến giáp bị kích thích và
sản ra một lượng lớn hoormon tyuến giáp, kết quả tuyến giáp bị
phình to.
- Bệnh nhược cơ nặng làm cho cơ bị yếu. Nguyên nhân là do kháng
thể gắn gắn với thụ thể dành cho acetylcholyn tại ñiểm nối dây
thần kin dẫn ñến cơ không nhận ñược tín hiệu thần kinh cần thiết,
hô hấp bị dừng và dẫn ñến tử vong.
- Bệnh tan máu: Phá hủy hông cầu.
- Bệnh xuất huyết chảy máu.
- Luput ban ñỏ hệ thống. Do phức hợp kháng thể kháng ADN tích ở
thận.
- Viêm tuyến giáp và phá hủy tuyến giáp. ðây là rối loạn thường
xảy ra ở các thành viên trong gia ñịnh.
- Bệnh tiểu ñường.
- Bệnh thấp khớp. Ngày nay có hàng triệu người bị mắc bệnh này,
nó làm sưng phồng các khớp xương và tổn thương về sụn và
xương, gây khó khăn cho việc cử ñộng hàng ngày. ðây là bệnh
phức tạp, do phức hợp của hệ miễn dịch gồm kháng thể IgG, IgM
kết hợp với các thành phần tích tụ ở khớp.