Đề cương hóa dược đại cương

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Khoa Hóa học
*****

NGÂN HÀNG CÂU HỎI CỦA HỌC PHẦN
Hóa Dược đại cương

Câu 1. Các khái niệm về (1)- đối tượng nghiên cứu của hóa dược; (2)- mối quan hệ giữ cấu
trúc và hoạt tính (SAR, QSAR); (3)- hoạt chất; (4)- tá dược.
-

-

Đối tượng nghiên cứu hóa dược: các hoạt chất hữu cơ, vô cơ và các tá dược.
Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR, QSAR): Viêc nghiên cứu mối quan hệ giữa
cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học đòi hỏi sự giải thích hiệu lực của các chất có tác
dụng sinh học trên cơ sở sự tương tác của các phân tử, dưới ánh sang của các quan điểm
hiện đạivề cấu trúc phân tử và lý hóa tính của các phân tử này.
Hoạt chất: là những chất có tác dụng chữa bệnh,
Tá dược (hay chất trơ): những chất không có tác dụng chữa bệnh nhưng tạo sự thuận lợi
khi bào chế, sử dụng, bảo quản và nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc.

Câu 2. Lịch sử phát triển môn học hóa dược:
-

-

-

-

-

Hầu hết các sản phẩm thiên nhiên dùng làm thuốc đều bắt nguồn từ thực vật.
Tài liệu cổ nổi tiếng Ebers Papyrus (khoảng 1.550 trước Công nguyên) đã liệt kê các
thuốc dạng thô của nền y học Ai cập.
Hipocrates (Hy Lạp, 460-377 BC) trong cuốn Hypocratum đã ghi chép trên 250 thảo
dược.
Cuốn “De materia medica” (Dioscorides, 40-80 sau Công nguyên) đã miêu tả hơn 600 cây
thuốc.
Tài liệu “Bản cảo” (Trung hoa, khoảng 2.700 năm trước Công nguyên) ghi chép một
lượng lớn các cây thuốc dùng chữa bệnh.
Danh y Tuệ Tĩnh (Việt Nam, thế kỉ 14) đã xây dựng một nền y học lấy “thuốc Nam Việt
chữa người Nam Việt”. Ông là tác giả của cuốn “Hồng nghĩa giác tư y thư”, tóm tắt công
dụng của 630 vị thuốc và 13 phương gia giảm, và của bộ “Nam dược thần hiệu” với 11
quyển, ghi chép 3932 phương thuốc.
Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác (1720-1790) là một danh y nổi tiếng với bộ “Hải
thượng y tông tâm lĩnh”, gồm 66 quyển. Đây là bộ bách khoa thư về y học cổ truyền Việt
Nam, đề cập đến các quan điểm y lí, phương pháp và kinh nghiệm chữa bệnh cụ thể.
Trong thời gian từ thế kỉ 16-18 các nhà thám hiểm biển đã mang về châu Âu nhiều thuốc
thô mới như cafê, chè, cacao, vỏ kí ninh,… Chúngđược dùng ở các dạng bột, nước sắc,
hay keo bôi.
Phân lậpmorphin từ mủ cây thuốc phiện (Sertüner ,1803) đã mở ra một kỉ nguyên mới
trong lịch sử phát triển thuốc đánh dấu bằng việc phân lập và nhận dạng hóa học các hợp
chất có tính dược học trong thuốc thô.
Nhiều hợp chất quan trọng khác lần lượt được phân lập như strychnine (1817), quinine và
caffeine (1820), nicotin (1828), atropine (1833), cocain (1855),…
Từ thế kỉ 19, tổng hợp những hợp chất có tác dụng dược lí thực sự mới được bắt đầu.

Xiang Ju & TTTrang – K58D

1


Năm 1846, ête được dùng làm chất mất cảm giác (gây mê); năm 1867, phenol được dùng
làm chất sát trùng, và asprin là một chất làm giảm đau đầu đã được tổng hợp trong những
năm 90 của thế kỉ 19.
- Nhiều nhóm thuốc đã được tìm ra thông qua nghiên cứu tổng hợp dựa trên khuôn mẫu
của các ankaloit cũng như những hợp chất thiên nhiên khác.
- Để tổng hợp và đưa vào sử dụng một dược phẩm mới cần một khoảng thời gian 10 năm
với kinh phí hàng trăm triệu đôla Mỹ. Cuối thế kỉ 20, một ngành khoa học mới- Hóa học
tổ hợp (Combinatorial chemistry) đã ra đời và giúp cho giải quyết vấn đề này. Nguyên lí
cơ bản của ngành hóa học này cho phép chúng ta trong một thời gian tương đối ngắn có
thể tổng hợp một số lượng lớn các dẫn xuất của các hợp chất cơ sở (để xây dựng một hệ
thống thư viện của các hoạt chất) và tiến hành song song thử nghiệm hoạt tính sinh học
của chúng.
 Lịch sử phát triển của tổng hợp hóa dược
o Nguồn gốc từ Thiên nhiên: thực vật/động vật/khoáng chất: thầy lang, các nhà
giả kim thuật, hóa học (sơ đẳng – khoa học) …
o Dùng phối hợp, pha trộn các loại hợp chất thiên nhiên (ngâm, sắc, chiết …)
o Phân lập dưới dạng tinh khiêt (~ 1800)/ tổng hợp các hợp chất mới – các nhà
hóa học, sinh học …
o Bán tổng hợp các hợp chất thiên nhiên/ứng dụng các phương pháp tổng hợp
hữu cơ nghiên cứu phát triển các hoạt chất mới.
o Thuốc được phát triển từ: các phương pháp sinh hóa, phương pháp hóa học
tổ hợp, các liệu pháp gen (các bệnh do rối loạn di truyền …)
-

Câu 3. Tiêu chuẩn thuốc và phân loại (hóa học, dược lí)
• Tiêu chuẩn của thuốc quyết định thời gian tồn tại của thuốc
- Có hoạt tính sinh học cao, hữu ích.

- Có độ chọn lọc cao và có tác dụng lâu dài (thời gian bán thải lâu)
- Không độc tính và ít/không gây tác dụng phụ không mong muốn
- Có độ tinh khiết cao (hiểu dưới dạng hoạt chất)
- Độ bền lớn, dễ bảo quản
- Chi phí sản xuất hợp lý và dễ đến tay người tiêu dùng.
• Phân loại: Đối với các nhà hóa-y-dược, sự phân loại được quan tâm theo hướng cấu trúc
hóa học và tác dụng dược lí (kể cả vị trí chịu tác dụng và đích tác động của nó).
 Cấu trúc hóa học: Các thuốc là các hợp chất vô cơ (các muối, oxit, phức chất) và các
hợp chất hữu cơ.
Các dược phẩm hữu cơ được chia theo nhóm tùy theo cấu trúc của khung cacbon
(ví dụ, các dẫn xuất của hidrocabon béo hoặc thơm, của dị vòng thơm,…) hay sự phân
lọai hóa học của chúng (ví dụ, các steroid, ancaloit, penixilin, hocmon và peptit,…).
 Tác dụng dược lý: Sự phân loại theo bản chất của bệnh lí khi muốn nhấn mạnh thông
tin về tác dụng chữa bệnh của thuốc. Ví dụ: Tính lợi tiểu, an thần/gây ngủ, kích thích
hô hấp và tim mạch. Sự phân loại này giúp cho bác sĩ tìm ra nhanh các thuốc điều trị
cho bệnh nhân.
Hầu hết các loại thuốc đều có thể gây ra một vài tác động lên cơ thể, cho nên trong
cùng một hệ thống phân loại chúng có thể được liệt kê ở một số danh mục khác nhau.
Về ý nghĩa thực tiễn, các nhà hóa dược thường phân thành nhóm chính sau:
Các thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương (CNS): Thuốc tác động lên
CNS (gồm não và tủy sống) là các thuốc an thần (psychotropic) và thuốc hướng thần
cần cho điều trị rối loạn sinh lí thần kinh như động kinh và đau.

Xiang Ju & TTTrang – K58D

2


Ví dụ, thuốc gây tê và thuốc gây mê, thuốc ngủ và an thần, thuốc giảm đau hạ sốt
chống viêm, thuốc điều trị rối loạn tâm thần, thuốc chống động kinh, thuốc chống

trầm cảm, thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương …
Các thuốc điều khiển chức năng: Đây là các thuốc tác động lên cơ thể, điều khiển
chức năng chuyển hóa, giúp cho các chức năng của cơ thể hoạt động bình thường.
Chúng là các thuốc về tim mạch, thuốc kích thích hệ hô hấp và các tác nhân chống
dị ứng, các hocmon, vitamin, các thuốc tác động lên các chức năng nội tiết, các thuốc điều
khiển sự hoạt động của enzim.
Các thuốc hóa trị liệu: Gồm các thuốc có tác dụng chống lây nhiễm, chống vius,
chống vi khuẩn (thuốc kháng sinh, thuốc diệt nấm, thuốc khử trùng), chống lao, chống sốt
rét, thuốc tẩy giun, các thuốc dùng chữa trị ung thư.
Câu 4. Nguồn nguyên liệu cho điều chế thuốc:
Dược phẩm được điều chế chủ yếu từ nguồn thiên nhiên. là nguồn quan trọng cung cấp
các hoạt chất chủ đạo (lead) và các loại thuốc mới.
Các hoạt chất chủ đạo được phát hiện và điều chế trong phòng thí nghiệm.
•

•

•

Từ thực vật: Trong quá khứ, kĩ thuật sàng lọc ngẫu nhiên thế giới thực vật là dùng vị và
phản ứng lên da để xác định các dược liệu công hiệu, nhưng phương pháp này thiếu chính
xác và không an toàn.
Sự sàng lọc hệ thống các bài thuốc dân gian (ethnopharmacology) đã giúp tìm ra
nhiều tác nhân trị liệu quan trọng: thuốc chống sốt rét quinine từ vỏ cây kí ninh
(cinchona), chất trợ tim digitalis từ cây mao địa hoàng, và chất chống suy nhược
(antidepressant) reserpin từ cây ba gạc Ấn Độ (Rauwolfia serpentina).
Nhược điểm: Việc phân lập hoạt chất có giá trị trị liệu từ thực vật có thể dẫn đến
vấn đề sinh thái.
Từ biển: Trước giữa thế kỉ 19 các sản phẩm từ biển rất ít được sử dụng để làm thuốc.
Trong gần 40 năm lại đây nguồn nguyên liệu từ biển như sò ốc, rong biển, san hô,

rắn biển,… đã cho vô số các hoạt chất có tiềm năng sử dụng trong y học.
Các hợp chất này thể diện các hoạt tính đa dạng nên chúng là nguồn cung cấp
quan trọng của các chất chủ đạo để tạo ra các loại thuốc mới.
Nguồn nguyên liệu biển cũng cho các chất độc mạnh nhất, ví dụ như tetrodotoxin và
saxitoxin; chúng được dùng làm công cụ trong các nghiên cứu về hóa chất tác động lên
hệ thần kinh.
Từ vi khuẩn: ví dụ: Đất chứa phân của động vật, trong có một số vi khuẩn gây bệnh,và
cũng có thể sinh ra kháng sinh.
Ưu điểm so với nguồn từ biển và thực vật,nguồn vi khuẩn dễ thu gom, vận chuyển
và nuôi cấy hơn..

Câu 5. Nêu các nguyên tắc chung về nghiên cứu phát triển thuốc (sàng lọc, phát hiện, biến
đổi hóa học, thiết kế mô hình nghiên cứu, bioassay, lâm sàng,...)
- Sự phát hiện một thuốc mới một phần là do may mắn, và một phần là do khảo sát mối
quan hệ cấu trúc-dược tính.
Sự phát hiện bằng : phép thử sinh học với các nguồn dược liệu triển vọng (các phép thử
sinh học (bioassays) hoặc chương trình sàng lọc (screening).
Sàng lọc nhẫu nhiên các mẫu đất dẫn đến sự phát hiện ra streptomycin và tetracycline
cũng như các hoạt chất chủ đạo khác.
- Qui trình phát hiện và phát triển thuốc:
Xiang Ju & TTTrang – K58D

3


Sử dụng sàng lọc ngẫu nhiên thường tập trung vào các dạng cấu trúc cụ thể.
Kết quả sàng lọc cho biết dược liệu nào có dược tính cần quan tâm.
Phân lập hợp chất có hoạt tính này và sử dụng làm chất chủ đạo để điều chế các dẫn xuất
tương tự.
Các hợp chất tương tự này lại được sàng lọc tiếp.

Dẫn xuất có tiềm năng-triển vọng nhất được chọn để áp dụng vào qui trình sàng lọc.
 Trình tự sàng lọc và tổng hợp chất tiềm năng này được lặp lại nhiều lần cho đến khi tìm
được dược phẩm hữu ích-triển vọng nhất.
Câu 6. Phân loại thuốc. Phân loại vi khuẩn
- Phân loại thuốc:
+ Thuốc được phân loại tùy theo cách chúng được dùng ở đâu và dùng như thế nào.
+ Theo cách bào chế , thuốc được phân loại thành các dạng: thuốc bột, thuốc cốm (chứa từ
60-90% lượng đường), cao thuốc, thuốc viên, cồn thuốc, thuốc nước, sirô thuốc (khoảng
64% đường), dầu thuốc, thuốc mỡ, thuốc đạn, thuốc trứng.
+ Theo cách đưa thuốc vào cơ thể vào cơ thể: theo đường tiêu hóa, theo ngoài đường tiêu
hóa (tiêm, ngửi, xông, hít, bôi, xoa,…).
+ Đối với các nhà hóa-y-dược, sự phân loại được quan tâm theo hướng cấu trúc hóa học và
tác dụng dược lí (kể cả vị trí chịu tác dụng và đích tác động của nó).
+ Thuốc được phân loại theo ba cách: chức năng y học, cấu trúc hóa học và nguồn gốc tổng
hợp thuốc.
- Phân loại vi khuẩn: Gram phân loại vi khuẩn theo khả năng hấp thu màu của chúng.
Vi khuẩn Gram (+)hấp thu phẩm màu cánh gián; sau khi xử lí với dung dịch KI nó bị
chuyển thành màu xanh đen, và không bị mất (sạch) màu khi rửa với etanol.
Vi khuẩn Gram (-) hấp thu phẩm màu trên; khi xử lí với dung dịch fucsin nó có màu đỏ.
Một vài vi khuẩn quan trọng nhất và các bệnh do chúng gây ra.
Câu 7. Phân loại các kháng sinh.
- Theo cấu trúc hóa học:
+ Nhóm sulfamid: sulfaguanidin, sulfacetamid, sulfamethoxazol...
+ Nhóm beta-Lactam: penicillin, ampicillin, amoxicillin, cephalosporin...
+ Nhóm aminoglycosid: streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin...
+ Nhóm polypeptid: colistin, bacitracin, polymyxi
+ Nhóm tetracyclinee: tetracyclinee, oxytetracyclinee, chlotetracyclinee, doxycycline..
+ Nhóm phenicol: chloramphenicol, thamphenicol
+ Nhóm macrolide: erythromycin, spiramycin,
+ Nhóm kháng sinh gần gũi với macrolide: lincomycin, virginiamycin...

+ Nhóm diaminopyrimidin: trimethoprim, diaveridin.
+ Nhóm quinolonee: axit nalidixic, flumequin, norfloxacin...
+ Nhóm nitrofuran: nitrofurazol, furazolidon, furaltadon...
+ Các nhóm khác: glycopeptid, pleuromutilin, polyether ionophore...
- Theo cơ chế tác động: Tác động lên thành tế bào vi khuẩn.
Câu 8. Cơ chế tác động của kháng sinh. Sử dụng hợp lí kháng sinh
- Cơ chế tác động của kháng sinh:
+ Ức chế quá trình tổng hợp vách của vi khuẩn (vỏ) của vi khuẩn. Các nhóm kháng
sinh gồm có penicillin, bacitracin, vancomycin. Do tác động lên quá trình tổng
hợp vách nên làm cho vi khuẩn dễ bị các đại thực bào phá vỡ do thay đổi áp suất
thẩm thấu.
+ Ức chế chức năng của màng tế bào. Các nhóm kháng sinh gồm có: colistin,
polymyxin, gentamicin, amphoterricin. Cơ chế làm mất chức năng của màng làm
cho các phân tử có khối lượng lớn và các ion bị thoát ra ngoài.
Xiang Ju & TTTrang – K58D

4


Ức chế quá trình sinh tổng hợp protein.
Nhóm aminoglycosid gắn với receptor trên tiểu phân 30S của ribosome làm cho
quá trình dịch mã không chính xác.
+ Nhóm chloramphenicol gắn với tiểu phân 50S của ribosome ức chế enzyme
peptidyltransferase ngăn cản việc gắn các acid amin mới vào chuỗi polypeptide.
+ Nhóm macrolides và lincoxinamid gắn với tiểu phân 50S của ribosome làm ngăn
cản quá trình dịch mã các acid amin đầu tiên của chuỗi polypeptide.
+ Ức chế quá trình tổng hợp acid nucleic.
+ Nhóm refampin gắn với enzyme RNA polymerase ngăn cản quá trình sao mã tạo
thành mRNA (RNA thông tin)
+ Nhóm quinolone ức chế tác dụng của enzyme DNA gyrase làm cho hai mạch đơn

của DNA không thể duỗi xoắn làm ngăn cản quá trình nhân đôi của DNA.
+ Nhóm sulfamide có cấu trúc giống PABA (p aminobenzonic acid) có tác dụng
cạnh tranh PABA và ngăn cản quá trình tổng hợp acid nucleotid.
+ Nhóm trimethoprim tác động vào enzyme xúc tác cho quá trình tạo nhân purin làm
ức chế quá trình tạo acid nucleic.
+ Mỗi ngày lại có rất nhiều loại kháng sinh được các dược sĩ bào chế ra bởi vì quá
trình kháng kháng sinh của vi khuẩn.
Sử dụng hợp lý kháng sinh:
+
+

-

Diệt khuẩn và kìm khuẩn.
+ Các kháng sinh có khả năng diệt khuẩn in vitro, có nghĩa là chúng có thể giết chết vi
khuẩn ở nồng độ/liều đủ cao.
+ Khi những liều như vậy có thể dùng cho điều trị bệnh nhân, thì các kháng sinh này
được gọi là kháng sinh diệt khuẩn trên lâm sang
+ Nếu sử dụng liều thấp hơn, mặc dù không diệt được vi khuẩn nhưng chúng ngăn cản sự
phát triển (nhân đôi) của chúng, và cách điều trị này được gọi là sự kìm khuẩn.
+ Nồng độ thấp nhất ngăn cản sự phát triển có thể nhìn thấy được gọi là MIC.
+ Giới hạn giữa liều diệt khuẩn và kìm khuẩn thù theo loại kháng sinh.
+ Ví dụ, với gentamicin phải tăng liều gấp 2-4 lần để có tác động từ kìm sang diệt khuẩn,
và có thể áp dụng được trong điều trị. Đối với tetracycline, ranh giới này là 40 lần, quá
lớn, không thể áp dụng trên bệnh nhân được, và do vậy tetracycline thường được dùng
làm kháng sinh kìm khuẩn.
Tính kháng thuốc của vi khuẩn
+ Vi khuẩn có tính đề kháng với thuốc, tức là không bị tiêu diệt hoặc không bị ức
chế bởi sự điều trị thuốc kháng khuẩn.
+ Có thể đây là đặc tính tự nhiên (vốn sẵn có trước khi tiếp xúc với thuốc) hoặc có

được sau một thời gian tiếp xúc với thuốc.
+ Trong quá trình phát triển, nhóm vi khuẩn chịu sự biến đổi sinh hóa, nên mục tiêu
(đích) phân tử của chất kháng sinh trở nên ít/kém nhạy cảm hơn trước và dẫn đến
giảm sút sự hấp thu chất kháng sinh vào trong tế bào.
+ Tính kháng thuốc được lưu giữ trong gen và được truyền lại cho thế hệ tiếp theo.
+ Sự đề kháng này thường xuất hiện ở những kháng sinh có cùng một cách tác động
sinh học; ví dụ, tetracycline đề kháng chéo với các kháng sinh khác trong cùng họ
tetracycline.
+ Trong điều trị lâm sàng, sự kháng thuốc thường xẩy ra nhiều hơn bởi vì ngoài yếu
tố đề kháng kể trên còn có thể kể đến sự tấn công làm bất hoạt kháng sinh bởi các
cơ chế yếu tố đề kháng (R)kèm với việc các enzym sinh ra trong cơ thể.

Xiang Ju & TTTrang – K58D

5


+

Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp vẫn có thể kiểm soát được vi khuẩn nếu dùng
kháng sinh với liều cao hơn.

Liều kháng khuẩn
+ Để đạt hiệu quả kháng sinh cao, người ta thường phối hợp sử dụng các kháng sinh
diệt khuẩn, đặc biệt nếu chúng có có chế tác động khác nhau.
+ Ví dụ, thường kết hợp một kháng sinh beta-lactam với một kháng sinh aminosid
trong ngày đầu tiên để trấn áp sự nhiễm trùng không rõ nguyên nhân (có hiệu quả
hơn là dùng một loại kháng sinh).
+ Cũng có thể kết hợp hai kháng sinh kìm khuẩn, ví dụ, dùng một macrolid cùng với
một sunfamid để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp bởi Haemophilus influenza

(sự kết hợp giữa một chất ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn với một chất ức
chế sinh tổng hợp AND).
+ Sự kết hợp này làm giảm nguy cơ tái phát bệnh hơn so với dùng đơn trị.
+ Tuy nhiên, không nên kết hợp một kháng sinh kìm khuẩn với một kháng sinh diệt
khuẩn.
+ Ví dụ, kháng sinh beta-lactam phát huy hiệu quả ở giai đoạn đang phát triển của vi
khuẩn. Nếu dùng đồng thời một kháng sinh kìm khuẩn như tetracycline, ức chế sự
phát triển của vi khuẩn thì nó sẽ can thiệp vào hiệu quả tác động của kháng sinh
beta-lactam. Tức là, sự phối hợp này gây tác động đối kháng.
+ Việc kết hợp thuốc cũng có nhiều khả năng gây ra phản ứng phụ hơn và gia tăng
tính kháng thuốc.
 Sử dụng hợp lí thuốc kháng sinh(tham khảo)

Thuốc nói chung cần phải sử dụng an toàn và hiệu qủa. Riêng với kháng sinh là thuốc trị
bệnh nhiễm khuẩn cần phải đặc biệt lưu ý. Bởi vì nếu sử dụng kháng sinh không hợp lý sẽ
đưa đến tác hại rất lớn. Thứ nhất chính thuốc kháng sinh sẽ gây tai biến cho cơ thể ta như
dị ứng, nhiễm độc các cơ quan, loạn khuẩn đường ruột làm tiêu chảy đôi khi rất trầm
trọng. Tác hại thứ hai nghiêm trong hơn nhiều là nếu sử dụng thuốc kháng sinh bừa bãi sẽ
gây hiện tượng vi khuẩn đề kháng lại kháng sinh. Hiện nay các nhà y học rất lo lắng vì
thuốc kháng sinh trước đây tỏ ra rất tốt rất hiệu quả trong điều trị thì nay đã bị nhiều loại
vi khuẩn đề kháng.
1. Chỉ sử dụng kháng sinh khi thật sự bị bệnh nhiễm khuẩn. Chỉ có thầy thuốc điều trị dựa

vào kinh nghiệm chữa bệnh, dựa vào xét nghiệm, làm kháng sinh đồ mới xáx định được
có nhiễm khuẩn hay không?
2. Phải chọn đúng loại kháng sinh Nếu chọn dùng kháng sinh không đúng loại bệnh thuốc sẽ
không có hiệu quả
3. Phải có sự hiểu biết về thể trạng người bệnh. Ðặc biệt đối với các phụ nữ có thai, người
già, người bị suy gan, suy thận, chỉ có thầy thuốc điều trị mới có đủ thẩm quyền cho sử dụng
kháng sinh

4. Phải dùng kháng sinh đúng liều đúng cách.
5. Phải dùng kháng sinh đủ thời gian. Tùy theo loại bệnh và tình trạng bệnh thời gian dùng
kháng sinh có khi dài khi ngắn nhưng thông thường là không dưới 5 ngày
6. Chỉ phối hợp nhiều loại kháng sinh khi thật cần thiết
Xiang Ju & TTTrang – K58D

6


7. Phòng ngừa bằng thuốc kháng sinh phải thật hợp lý. Chỉ có những trường hợp đặc biệt thầy
thuốc mới cho dùng thuốc kháng sinh gọi là phòng ngừa. Thí dụ, dùng kháng sinh phòng
ngừa trong phẫu thuật do nguy cơ nhiễm khuẩn hậu phẫu. Hoặc người bị viêm nội mạc tim đã
chữa khỏi vẫn phải dùng kháng sinh để ngừa tái nhiễm
 Bảo đảm được những điều trình bày ở trên cho thấy sử dụng kháng sinh hợp lý là vấn đề

phức tạp, đòi hỏi phải có kiến thức và trình độ chuyên môn. Do vậy, chỉ nên sử dụng
thuốc kháng sinh theo sự chỉ định của bác sĩ và theo sự hướng dẫn của dược sĩ
Câu 9. Sunfamit kháng khuẩn.
-

Ðây là nhóm kháng khuẩn được sử dụng sớm nhất, từ thập niên 1940. Chất kháng khuẩn
đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần là Protonsil (một loại thuốc
nhuộm azo), có tác dụng chống tụ cầu và liên cầu.

o
-

Sunfamit là danh từ chung để gọi các hợp chất hóa học là dẫn xuất amit của axit ………..
(sulfanilamit gọi tắt là sunfamit).
Xuất phát từ sulfanilamit, nhiều loại sunfamid đã được tổng hợp bằng cách thay thế hidro

ở nhóm sunfonamit (-SO2-NH2) và hidro ở nhóm amin thơm bậc một bởi các gốc khác
nhau (ankoxyl, dị vòng).

1. Tính chất lý-hóa của sunfamit
+ Hầu hết các sunfamit đều là dạng bột hoặc chất kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng; không

+

+
+
+
+

mùi, vị hơi đắng, ít tan trong nước (trừ dạng muối kiềm), dễ tan trong dung dịch axit hoặc
kiềm để tạo thành muối tan (trừ Ganidan).
Hầu hết các sunfamit có tính chất lưỡng tính: phân tử có nhóm amino thơm nên có tính
bazơ (tan được trong dung dịch axit) và nguyên tử hidro linh động ở nhóm sunfonamit (SO2-NH2 có tính axit (dễ tạo thành muối để pha thuốc tiêm).
Các sunfamit có thể tham gia phản ứng diazo hóa do có nhóm amin thơm tự do (có thể
tham gia phản ứng ghép đôi với 2-naphtol/kiềm để cho sản phẩm màu đỏ da cam).
Dưới tác dụng của axit nitric đặc, nhóm sunfon
(-SO2-) bị chuyển thành SO42- ở dạng axit sunfuric.
Tác dụng với một số muối kim loại (CuSO4, CoCl2) tạo thành phức màu tủa với Cu2+, Co2+
đặc trưng cho từng sunfamit, nên thường được dung để phân biệt các sunfamit với nhau.
Đốt khô trong ống nghiệm, sunfamit bị phân hủy, để lại cặn có màu điển hình cho từng
sunfamit; ví dụ, đốt sunfanilamit sẽ giải phóng ammoniac và cho cặn màu xanh tím.

2. Một số sunfamit đại diện

Xiang Ju & TTTrang – K58D

7


+
+
+
+
+
+
+

Sunfanilamit
Sunfapyridin
Sunfathiazol
Sunfadiazin
Sunfamerazin
Sunfadimerazin
Sunfadimetin

+
+
+
+
+
+
+

Sunfamethoxypyridazin
Sunfadoxin
Sunfamethoxazol

Sunfacetamit
Sunfaguanidin
Ftalylsunfathiozol
Succinyl sunfathiazol

3. Quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng (= tác động dược lực) của sunfamit
+ Các sunfamit kháng khuẩn đều có gốc sunfanyl:

+
+
+
+

+
+

Nhóm amin thơm bậc một (NH2) phải ở vị trí para so với nhóm sunfonamit, các vị trí còn
lại của nhân benzene phải giữ nguyên …….. bị thế.
Bản chất của các gốc NH2 và SO2 có ảnh hưởng rất nhiều đến tác dụng của các sunfamit.
Nếu nhóm amin 1o bị thay thế (thành bậc cao hơn, 2o hoặc 3o) thì sẽ mất khả năng kháng
khuẩn.
Ftalazol (nhóm -NH2 bị thế bởi gốc phtaloyl) không có tính kháng khuẩn trong thử
nghiệm in vitro, nhưng khi uống vào cơ thể, dưới tác động của một số enzim ở ruột và ở
môi trường kiềm, Ftalazol sẽ bị thủy phân tạo thành Sunfathiazol (chứa nhóm amin 1o)
nên có tác dụng.
Do vậy, ftalazol chỉ tác dụng tại chỗ và được sử dụng làm thuốc kháng khuẩn đường ruột.
Sunfamilon là một trường hợp ngoại lệ, nhóm amin bậc 1 không phải là thơm.

Thay thế nhóm NH2 bằng các nhóm khác làm mất tác dụng kháng khuẩn.
Ngoại lệ, Cloramin T (thay NH2 bằng CH3) hay Cloramin B (không có nhóm NH2) vẫn có

tác dụng diệt khuẩn nhưng cơ chế tác động hoàn toàn khác với các sunfamit.
+ Thay thế nhóm sunfonamit (-SO2-NH2) bằng các nhóm khác làm giảm hoặc làm mất tác
dụng kháng khuẩn.
+ Thay thế …… ở nhóm sunfonamit, nói chung làm giảm tác dụng nhưng cũng có thể có
thêm tác dụng khác.
Ví dụ, Các sunfamit với R1 là gốc axetyl (CH3CO-) có thêm tác dụng đặc hiệu với virus
gây bệnh mắt hột. Các amit với R1 là một dị vòng thì ngoài tác dụng ngăn cản sự tổng hợp
axit folic, còn có tác dụng ……. các enzim dihidrofolat synthetaza và enzim dihidrofolat
reductaza chuyển hóa axit folic.
Khi thay R1 bằng dị vòng pirimidin sẽ được Sunfadiazin có tác dụng mạnh hơn
Sunfathiazol.
4. Tác dụng (hoạt tính dược lực) của sunfamit
Phổ kháng khuẩn.
- Các sunfamit đều có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng cả với vi khuẩn Gram (+), như tụ
cầu, phế cầu; Gram (-), như màng não cầu, trực khuẩn lao, Escherichia coli, Protozoa
(Coccidia, Toxoplasma).
- Một số có tác dụng với kí sinh trùng sốt rét; hầu hết không tác dụng lên virus (trừ
Sunfacylum có tác dụng lên virus gây bệnh đau mắt).
+
+

Xiang Ju & TTTrang – K58D

8


Tác động kháng khuẩn.
Chỉ có tác động tĩnh khuẩn (Kháng sinh kìm khuẩn) không có tác dụng …….. mầm bệnh
mà chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của chúng) nên hệ miễn dịch giữ vai trò chủ yếu
trong việc loại trừ tận gốc sự nhiễm trùng.

- Sulfamid có hiệu quả cao trong giai đọan…… của nhiễm trùng cấp tính vì giai đọan này
vi khuẩn có mức độ biến dưỡng cao, dễ kết hợp với sulfamid, thêm vào đó khả năng thực
bào còn mạnh mẽ và sự khuyếch tán của thuốc chưa bị cản trở bởi quá trình xơ hóa trong
viêm mãn tính.
Thực bào là tế bào ăn vật chất nào đó.
Thực bào là tế bào đưa các vật chất vào bên trong bằng cách biến dạng màng sinh chất.
(vật chất lấy vào có thể là tế bào, bào quan, đại phân tử hữu cơ, ... Ví dụ, tế bào bạch cầu
ăn tế bào vi khuẩn xâm nhập!
5. Cơ chế tác dụng của sunfamit
- Wood (1940) đưa ra thuyết về cơ chế tác dụng kháng khuẩn của sunfamit là do cạnh tranh
với axit para-aminobenzoic (a.PAB).
- Axit PAB là thành phần cấu tạo của axit folic rất cần cho sự phát triển của tế bào vi
khuẩn, thiếu a. PAB vi khuẩn không thể nhân đôi.
- Sunfamit gây rối loạn chuyển hóa và phát triển của vi khuẩn, do đó chúng bị tiêu diệt
trước sức đề kháng của cơ thể.
- Sở dĩ sunfamit cạnh tranh được với a. PAB bởi vì chúng có kích thước gần bằng a. PAB
và vị trí của các nhóm thế tương tự như ở axit PAB.

6. Sử dụng hợp lí sunfamit
- Theo cơ chế cạnh tranh, lúc đầu phải dùng sử dụng sunfamit liều cao để cạnh tranh với a.

PAB, nếu không thì vi khuẩn sẽ sinh ra những chủng mới có khả năng kháng lại sunfamit.
Khi rắc sunfamit vào vết thương phải rửa sạch mủ để giảm nồng độ a. PAB, làm tăng tác
dụng của thuốc.
- Không dùng đồng thời với các thuốc phân hủy ra a. PAB vì sunfamit sẽ bị mất tác dụng
kháng khuẩn.
- Mặt khác, tác dụng của sunfamit còn bị hạn chế do phản ứng axetyl hóa (có thể xẩy ra)
tạo thành sản phẩm không có tác dụng kháng khuẩn, và lại khó tan nên dễ gây hiện tượng
kết tinh ở đường tiết niệu.
Sau khi được hấp thụ vào máu, sunfamit có tác dụng chọn lọc trên vi khuẩn, không gây

ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp nucleoprotein ở người vì tế bào của người lấy axit folic
từ bên ngoài.
7. Dược động học (“số phận” của thuốc trong cơ thể.)
Hấp thu.
+ Các sunfamit đều hấp thu tốt qua đường uống và đường tiêm, ngoại trừ các sunfamit có
tác dụng tại chỗ (ví dụ, đặt vào tử cung, âm đạo những viên nang sulfamid+ urea làm tăng
tính hòa tan).
+ Ðường tiêm dưới da: dung dịch tiêm cần phải có chất đệm vì muối Na của sulfamid có
tính gây kích ứng.
-

Xiang Ju & TTTrang – K58D

9


+

+

+

+
+
+
+

+
+
8.

•

+

+
+
+
+

+
+
+
+
9.

Tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch thường được sử dụng nhiều hơn nhưng nồng độ hữu hiệu
trong máu thường ngắn, phải bổ sung bằng cách cho uống.
Phân bố.
Ở dịch ngoại bào, phân tán đến khắp cơ thể bao gồm các mô mềm của hệ thần kinh trung
ương (dịch não tủy) và dịch khớp, có thể vào được tuyến vú nhưng chưa đạt đến nồng độ
trị liệu.
Chuyển hóa.
Các sulfamit bị chuyển hóa ở gan bằng hai phản ứng: 1)- phản ứng axetyl hóa tạo thành
dạng bất hoạt và không tan nên thường gây độc (hình thành dạng tinh thể ở thận) và 2)phản ứng kết hợp với axit glucuronic thành dạng bất hoạt nhưng có tính hòa tan.
Bài thải.
Các sulfamid đều khuếch tán thụ động, bài thải/lọc chủ yếu qua thận (trừ các sulfamid
kháng khuẩn đường ruột), một ít qua phân, sữa.
Một số sunfamit có thể tái hấp thụ chọn lọc ở ống thận, do vậy chúng được duy trì trong
cơ thể lâu hơn các sulfamid khác.
Vì sulfamid có tính axit yếu nên việc kiềm hóa nước tiểu bằng NaHCO3 sẽ làm tăng tính

hòa tan, tránh tạo tinh thể gây hư hại thận.
Do vậy, khi dùng sunfamit phải làm tăng quá trình thải trừ qua được tiết niệu để tránh sự
lắng đọng.
Thời gian bài thải.
Loại tác dụng ngắn như Sunfacetamit, Sunfadiazin được thải trừ sau khi dùng khoảng 1020 giờ.
Loại có tác dụng dài như Sunfamethoxazol, Sunfamethoxypyridazin được thải trừ sau khi
dùng khoảng 24-48 giờ.
Chỉ định và chống chỉ định
Chỉ định.
Các sulfamit tác động toàn thân. Tùy theo loại bệnh và cách điều trị mà lựa chọn dùng:
a) sulfamit tác động nhanh (3-6h), bài thải nhanh (sulfamerazin, sulfadimidin,
sulfathiazol...);
b) sulfamit nửa chậm (6-10h): sulfapyridin, sulfamethxazol, sulfadiazin...;
c) sulfamit bài thải chậm (10-12h): sulfamethoxypyridazin, sulfadimethoxin,sulfadoxin,
Ứng dụng của sunfamid
Sunfamit dùng điều trị nhiễm trùng:
Đường hô hấp, đường tiết niệu chưa có biến chứng: sunfathiazol, sunfafurazol (thải trừ
nhanh), sunfamethoxazol (thải trừ bán chậm). màng não (sunfamethoxazol, sunfadiazin,
…).
Đường ruột (tiêu hóa): sulfaguanidin, phtalylsulfathiazon, ganidan, biseptol,…
Viêm vú, viêm tử cung, viêm đa khớp.
Các sulfamit tác động tại chỗ.
Thuốc trị mắt hột: sulfacetamid natri, sulfadiazin bạc...
Các sulfamit trị cầu trùng, toxoplamosis.
Thường kết hợp với nhóm diaminopyrimidin: sulfadimidin, sulfaquinoxalin,
sulfadimethoxin, sulfadoxin...
Chống chỉ định.
Không dùng với người dị ứng với sunfamit.
Không dùng với phụ nữ có thai, trẻ sơ sinh, trẻ đẻ non.
Thận trọng (hạn chế) dùng cho người suy thận, suy gan.

Không phối hợp với các thuốc làm giảm hệ tạo máu hoặc các thuốc gây axit hóa nước
tiểu.
Tai biến khi dùng sunfamit

Xiang Ju & TTTrang – K58D

10


+
+

+
+

Tai biến ở đường tiết niệu.
Sản phẩm axetyl hóa của sunfamit khó tan sẽ lắng động và kết tinh thành ….. ở thận hoặc
niệu quản, gây bí tiểu tiện, đái ra máu, gây cơn đau do sỏi thận.
Do vậy, khi dùng sunfamit phải uống nhiều nước hoặc kiềm hóa nước tiểu bằng cách phối
hợp với natri hidrocacbonat (NaHCO3).
Tai biến ở gan và đường tiêu hóa.
Khi dùng sunfamit có thể gây buồn nôn, đi lỏng, viêm gan (ít gặp).
Tai biến ở da.
Sunfamit có thể là tác nhân gây dị ứng như mẩn ngứa, ban đỏ, viêm da và có khi tiến triển
toàn thân (khi dung sunfamit thải chậm), nên không dùng sunfamit cho người mẫn cảm
với thuốc.

Tai biến về máu.
+ Có trường hợp dùng sunfamit có thể gây tổn thương hệ thống tạo máu với các biểu hiện
như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Các tai biến khác.
+ Khi dùng sunfamit cũng có thể gây viêm nhiều dây thần kinh, chứng lú lẫn, tâm thần,
viêm tĩnh mạch, huyết khối, vàng da.
10. Nguyên tắc sử dụng thuốc sunfamit
+ Phải dùng liều cao ngay từ đầu, những ngày sau giảm dần đến liều đủ duy trì nồng độ
kháng khuẩn trong máu.
+ Phải đủ thời gian, thường uống (từ 7-9 ngày).
+ Khi dùng sunfamit phải cần uống nhiều nước hoặc uống kèm NaHCO3 (để làm kiềm hóa
nước tiểu, tránh sỏi thận).
+ Cần dùng phối hợp sunfamit với các thuốc khác để tăng hiệu quả điều trị. Ví dụ:
o Sunfamit phối hợp với kháng sinh (sunfamerazin + tylosin).
o Sunfamit phối hợp với chất kháng axit folic [bactrim là hỗn hợp của
sulfamethoxazol (5) + trimethoprim (1), sulfaquinoxalin (3) +trimethoprim (1)].
o Sunfamit phối hợp với các sunfamit khác,
(sulfamerazin+sulfamethazin+sulfadiazine).
o Sunfamit phối hợp với vitamin để tăng sức đề kháng của cơ thể và bù lại lượng đã
hao hụt do dùng thuốc.
o Sự phối hợp này làm tăng tác dụng sát khuẩn gấp 20-100 so với các thuốc dùng
riêng biệt.
o Không dùng phối hợp sunfamit với các thuốc có cấu tạo của axit PAB như
Novocain vì chúng có tác dụng đối kháng.
11. Điều chế sunfamit
 Do các sunfamit có cùng cấu trúc, và chỉ khác nhau nhóm thế nên các phương pháp tổng
hợp của chúng cũng gần giống nhau. Chúng ta đề cấp hai nguồn nguyên liệu chính.
Nguyên liệu đầu là aniline
+ Bước 1. Bảo vệ nhóm amino bằng phản ứng axyl hóa (formyl hóa với HCOOH; urethan
hóa với ClCOOC2H5), thông thường với anhidrit axetic (axetyl hóa).

+

Bước 2. Sunfon hóa vòng benzen xẩy ra ở vị trí para bởi axit closunfonic, HOSO2Cl.

+

Bước 3. Chuyển hóa thành nhóm sunfonamit nhờ tác dụng với NH3 hay amin bậc 1, RNH2

Xiang Ju & TTTrang – K58D

11


+

Bước 4. Thủy phân nhóm bảo vệ (axetamit) bằng axit hay kiềm, giải phóng nhóm amin
bậc 1. Trung hòa, tinh chế sản phẩm.

Nguyên liệu đầu là clobenzen

12. Một số Sunfamit kháng khuẩn chính

Phân loại theo mầm bệnh
 Dựa trên tác dụng có thể chia các sunfamit thành hai nhóm:
+ Sunfamit tác dụng toàn thân
Sunfamit tác dụng toàn thân hấp thụ tốt qua đường tiêu hóa và khuyếch tán tốt tới
các tổ chức trong cơ thể. Nhóm này lại có thể chia ra thành:
• Sunfamit tác dụng nhanh
• Sunfamit tác dụng chậm
•

+

Sunfamit tác dụng trung bình.

Sunfamit tác dụng tại chỗ.

Câu 10. Các kháng sinh nhóm beta-lactam, nhóm aminoglycozit, nhóm macrolid, và các
nhóm kháng sinh khác, .... (tự tìm hiểu)
+ Một chất kháng sinh hay một hợp chất có tính kháng sinh là một hợp chất do các vi sinh
vật sản xuất ra, có khả năng ức chế sự phát triển hoặc thậm chí tiêu diệt các vi khuẩn
khác”.
+ Baron (1950) bổ sung: “Kháng sinh
là những chất được tạo ra bởi những cơ thể sống,………. ………………………… ở nồng
độ thấp”.
+ Định nghĩa này được mở rộng về nguồn gốc, ……………………………….hoặc được
tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự nhiên.
 Phân loại
+ Phân loại kháng sinh dựa vào tính chất tác dụng (dược tính).
Các hợp chất tổng hợp hóa học (như dẫn xuất quinolon) không lấy nguyên mẫu từ các
hợp chất thiên nhiên nhưng có tác dụng mạnh lên vi khuẩn ở nồng độ thấp cũng được xếp
vào nhóm các kháng sinh.
+ Phân loại theo cấu tạo hóa học.
o Nhóm β-Lactam
o Nhóm Aminoglycozit
o Nhóm Tetracycline
o Nhóm Chloramphenol
o Nhóm Macrolid
o Nhóm Lincosamit
o Nhóm Polypeptit
o Nhóm Quinolon
o Các nhóm khác (rifamycin, chống nấm, chống ung thư).

Xiang Ju & TTTrang – K58D

12


 Đánh giá tác dụng của kháng sinh
+ Theo đơn vị tác dụng (IU): thường dùng cho các sản phẩm kháng sinh thiên nhiên, không

nguyên chất.
Theo khối lượng chất chuẩn (g, mg): thường dùng cho các chế phẩm kháng sinh bán tổng
hợp, không tinh khiết.
 Các kháng sinh họ β-lactam
Nhóm kháng sinh này có chứa vòng β-lactam (azetidin-2-on)- là một amit bốn cạnh.
+

Dị vòng azetidin-2-on thường được liên kết với một dị vòng khác, tạo ra hai nhóm kháng
sinh lớn là penicillin và cephalosporin.

Sự kết hợp azetidin-2-on + thiazolidin cho cấu trúc gọi là penam; cấu trúc này đặc
trưng cho nhóm penicillin.
Trong nhóm này còn có cấu trúc penem, carbapenam và oxapenam (nhân clavan).

Sự kết hợp của azetidin-2-on và dihidrothiazin cho cấu trúc gọi là cephem; cấu trúc này đặc
trưng cho nhóm cephalosporin.

Trong nhóm này còn có cấu trúc oxacephem và carbacephem.

Chất chỉ chứa cấu trúc azetidin-2-on gọi là monobactam. Ví dụ:

Xiang Ju & TTTrang – K58D

13


Quan hệ cấu trúc-hoạt tính
+ Hoạt tính kháng khuẩn của những kháng sinh họ β-lactam phụ thuộc vào:
o Sự nguyên vẹn của vòng β-lactam.
o Sự hiện diện của một chức có tính axit trên N hoặc C2.

o

Sự hiện diện của mạch nhánh axetamit.

Câu 11. Các thuốc kháng kí sinh trùng (sốt rét)
• Sốt rét là bệnh truyền nhiễm, do kí sinh trùng Plasmodium kí sinh trong hồng cầu.
• Có 4 chủng gây bệnh cho người: P.falciparun, P. vivax, P. Malariae và P. ovale.
• Ở Việt Nam, P.falciparum chiếm 80-85%, gây sốt sét ác tính; P.vivax chiếm khoảng 20%,
gây sốt rét lành tính.
• Ở Việt Nam có ¾ diện tích có bệnh sốt rét lưu hành.
• Tỉ lệ nhiễm bệnh ở một số vùng rất cao (20-40%) , tập trung ở Tây nguyên và Đông Nam
bộ.
• Tác nhân chính truyền bệnh là muỗi Anopheles, ngoài ra truyền máu cũng là nguyên nhân
gây bệnh.
• Từ năm 1996 việc đưa artemisinin vào sử dụng đã làm giảm đáng kể tỉ lệ tử vong.
Phân loại các thuốc chống sốt rét
1. Theo tác dụng sinh học
+ Thuốc diệt tế bào: tác dụng lên thể hồng cầu, chống tái phát và tác dụng lên thể tiền hồng
cầu, dùng dự phòng
+ Thuốc diệt thể trong máu: tác dụng lên giai đoạn hồng cầu (lúc lên cơn sốt), dùng để cắt
cơn sốt.

+ Thuốc diệt thể giao bào: diệt giao bào của P. vivax, P. malariae, không diệt được giao bào
của P. falciparum.
+ Thuốc làm ung giao bào: thuốc làm ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành nang trứng và
thoa thùng và do đó làm ngăn ngừa bệnh lan truyền.
2. Theo tác dụng trị liệu.
+ Thuốc điều trị cắt cơn sốt: diệt thể vô tính trong hồng cầu.
+ Thuốc trị tiệt căn: Tránh tái phát do diệt thể vô tính ngoài hồng cầu
+ Thuốc dự phòng: thuốc diệt thể vô tính tiền hồng cầu, ngăn cản sự phát triển của KST ở
giai đoạn hồng cầu.
+ Thuốc chống lây lan cho cộng đồng: diệt giao bào và làm ung giao bào nên ngăn cản sự
hình thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi.
Thuốc có nguồn gốc thiên nhiên
+ Các ankaloid quinquina, dẫn xuất của quinolin
+ Các artemisinin và dẫn xuất.
Thuốc tổng hợp
+ Các dẫn xuất 4-amino quinolin
+ Các dẫn xuất 8-amino quinolin.
Xiang Ju & TTTrang – K58D

14


+

Các dẫn xuất aryl-amino-ancol,…..

Câu 12. Các thuốc chống ung thư ( tự tìm hiểu)
Câu 13. Nêu đặc điểm cấu tạo hoá học của các dẫn xuất benzodiazepin có khả năng thể hiện
tác dụng an thần/gây ngủ.
Nghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất 1,4benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an thần chi

đặc trưng cho những 5-aryl-1,4-benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có
chứa những thành yếu tố sau:
1) có nhân thơm ở vị trí C-5 (tăng hoạt tính);
2) có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C-7 (nhóm hút điện tử làm tăng hoạt tính);
3) nhóm oxo, imine hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C-2;
4) có liên kết đôi tại N4 – C5.

5)

Vòng “C” – ben zen

Câu 14. Phân tích mối liên hệ giữa cấu tạo hoá học (ví dụ sự xuất hiện các nhóm thế, dị tố ...)
và tác dụng của các dẫn xuất barbiturat. Nêu phương pháp chung tổng hợp barbiturat từ
urê.
• Khi xuất hiện các nhóm thế (R 1 và R2) tại vị trí C5 thì mức độ khuếch tán của thuốc trong
não tăng lên, do đó hoạt tính gây ngủ sẽ tăng lên.
• Sự xuất hiện một nhóm thế aryl sẽ có khả năng chống co giật, nếu xuất hiện 2 nhóm 
mất hoạt tính gây ngủ
• Thay nguyên tử Oxy ở vị trí C 2 (bằng S, ONa …) chúng ta thu được hoạt tính gây mê
nhanh, thời gian tác dụng ngắn.
• Sự xuất hiện 1 nhóm thế methyl/ethyl tại 1 vị trí của Nitơ sẽ cho dẫn xuất ức chế thần kinh
trung ương mạnh, nhưng thời gian tác dụng ngắn. Nếu xuất hiện hai nhóm thế  tác dụng
gây co giật
• Tác dụng ức chế TKTW sẽ càng mạnh hơn khi các nhóm thế là các dẫn xuất HydroCacbon
không no.
 Phương pháp tổng hợp:

Xiang Ju & TTTrang – K58D

15

Câu 15. Trình bày nguyên lý Bekket-Casy về đặc điểm cấu trúc của các thuốc giảm đau gây
nghiện (opiate). Cho ví dụ. Đồng vận và kháng vận của morphin.

Nguyên lý Bekket-Casy



Thuốc giảm đau gây nghiện tiềm năng (dạng opiate) (tương tác với receptor morphine) thì cấu trúc
của chúng cần phải có:
1) một nguyên tử carbon bậc bốn;
2) có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này;
3) nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói trên hai nguyên tử carbon
có lai hóa sp3.
 Các chất đồng vận của morphin
o Pentapeptid nội sinh (còn gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng vận
(agonists) bioreceptor của morphine.
o Động vật có vú có sản sinh morphine nội sinh - endogenous morphine
endorphine:
o Các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác –
những chất ngoại sinh đối với cơ thể người.
Enkephaline nội sinh có hai dạng là Leucine-enkaphalin và Methionine-enkaphalin
 Kháng chất của morphin
-Khi bị ngộ độc morphine người ta sử dụng kháng chất của nó là nalophine. Hai hoạt chất
này chỉ khác nhau duy nhất bởi nhóm thế tại vị trí nguyên tử nitơ.
-Nalophine loại bỏ tất cả các tác dụng của morphine – sự sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm
giác buồn nôn, đau đầu – và phục hồi lại sự hoạt đồng bình thường của hệ hô hấp. Nó cũng
có tác dụng giảm đau nhẹ.
-Kháng chất của morphine mạnh nhất là naloxone (18). Khi thế nhóm allyl tại vị trí nitơ

của hoạt chất này bằng nhóm dimethylallyl (nalmexon, 19) hoặc bằng nhóm
cyclopropylmethyl (naltrexon, 20) sẽ thu được những hoạt chất thể hiện hoạt tính vừa đồng
vận vừa kháng chất (agonist-antag
onist). Chúng được sử dụng như chất giải độc và như các chất giảm đau.
Cơ chế hoạt động của kháng chất
 Các kháng chất của morphin có sự tranh chấp với morphin ở receptor. Có ái lực mạnh với
thụ thể của morphin nhưng lại có hiệu lực yếu hoặc không có hiệu lực. Cũng có những
hoạt chất vừa có hoạt tính của morphin vừa có tác dụng kháng morphin mạnh (nalorphin).
Câu 16. Cơ chế tác dụng của thuốc chống viêm không steroid.
 Cơ chế tác dụng chính của thuốc chống viêm không steroid là ức chế enzyme cyclooxygenase
(COX), làm giảm sự tổng hợp các prostaglandin (PG) – chất trung gian hóa học ngoại vi làm
Xiang Ju & TTTrang – K58D

16


tăng và kéo dài đáp ứng viêm ở mô sau tổn thương, gây sốt, đau (còn được gọi là thuốc giảm
đau ngoại vi).
 PG – là nhóm các axit béo thể hiện hoạt tính trong quá trình viêm, đau và các tác dụng khác.
 (*) Ngoài ra, còn có thể có thêm một số cơ chế như tranh chấp cơ chất của enzyme với các
chất trung gian hóa học của viêm; hoặc làm bền vững màng lysosom ngăn cản giải phóng các
enzyme phân giải và ức chế quá trình viêm.
Giải phóng hợp chất
Đau
phospholipid màng
Acid Arachidonic
Prostaglandin
vết thương
tế bào
Câu 17. Đặc điểm và cơ chế tác dụng của thuốc kháng histamin H 2 và thuốc ức chế H+/K+ ATPase trong điều trị viêm loét dạ dày.

Thuốc kháng histamine H2
- Đặc điểm: Tranh chấp với histamine tại receptor H 2 và không có tác dụng trên các receptor
khác. Mặc dù receptor H 2 có mặt tại nhiều nơi như thành mạch, khí quản, tim … nhưng
thuốc kháng lại tác dụng chủ yếu tại dạ dày (tại sao?)
- Thuốc kháng histamine ngăn cản một trong những nguyên nhân đó là tăng tiết dịch vị do
tăng bài tiết histamine.
- Thuốc kháng histamine H1 cạnh tranh với histamine tạo receptor H1 (nằm ở thành mạch
máu phế quản…) đẩy histamine ra khỏi receptor → kìm hãm các biểu hiện của histamine
- Thuốc kháng sinh histamine chỉ có tác dụng trị triệu trứng→ cần tìm nguyên nhân gây
bệnh phối hợp với các thuốc khác thì việc điều trị mới đạt hiệu quả cao.
Thuốc ức chế H+/K+ - ATPase
Đặc điểm
- Các thuốc ức chế bơm proton là những tiền thuốc – không thể hiện hoạt tính ở pH trung
tính.
- Khi tới dạ dày, pH acid – chúng chuyển thành chất có hoạt tính và gắn với bơm proton, ức
chế khu vực này và giảm bài tiết acid - ức chế đặc hiệu và tác dụng ức chế trong 24h.
- Omeprasol (hay losex), là dẫn xuất của 4-hydroxypyridine. Từ năm 1998, nó luôn chiếm vị
trí dẫn đầu theo doanh số bán ra (trong năm 2000 đạt gần 6 tỷ Mỹ kim
- Loại thuốc này bảo đảm chữa khỏi hoàn toàn các chứng bệnh viêm dạ dày, loét dạ dày và
bệnh loét tá tràng.
- Theo cơ chế tác dụng sinh học, thì hoạt chất này phong tỏa việc bơm proton (chấm dứt
việc đưa H--+ vào trong dạ dày, làm giảm sự tiết ra acid chloric).
Câu 18. Hoormon tuyến tuỵ. Vai trò cơ bản của Insulin.
 Hoormon tuyến tuỵ :

Tuyến tụy cấu tạo từ những đám tế bào đặc biệt - đảo tụy, gồm các tế bào α, tế bào β, tế
bào δ. Các tế bào tiết ra các hormone:
 Tế bào α  glucagon, proglucagon
 Tế bào β  insulin, proinsulin, C peptid
 Tế bào δ  somatostatin

Trong đó hai hormone quan trọng là insulin và glucagon.
Insulin – có tác dụng hạ đường huyết trong máu
Glucagon – có tác dụng làm tăng đường huyết trong máu

Xiang Ju & TTTrang – K58D

17


Preproinsulin
(Polypeptid
mạch đơn
110 acidamin)

→

Proinsulin
(Polypeptid
mạch đơn 86
acidamin,
cầu nối S-S)

→

Insulin
(Polypeptid
mạch kép
51 acidamin,
cầu nối S-S)

 Vai trò cơ bản của Insulin: Là 1 protein với hai chuỗi peptid (uneikosapeptit – 21 liên kết

với trikosapeptit - 30) nối với nhau bằng cầu disulfid. Hoạt động mạnh tại gan với 300k
receptor tại tế bào gan - có tác dụng điều chỉnh nồng độ của glucose trong máu.
Có khoảng 8mg trong tuyến tụy - Khi chuyển hóa tại gan – thận cầu nối S-S sẽ bị cắt.
Chức năng:
- Điều hòa đường huyết tại các mô (gan, cơ , mỡ) - ức chế enzyme hủy glycogen;
kích thích enzyme tăng tích trữ glucose dưới dạng glucogen; tích trữ glucose, acid
béo tự do thành triglycerid tương ứng;
- Kích thích các quá trình đồng hóa của tế bào (tổng hợp glucose, acid amine,
lipid…)
- Kích thích và vận chuyển các chất – ion trong tế bào và hoạt hóa các enzyme đặc
hiệu .
Câu 19. Bệnh sai lệch về tim mạch. Cơ chế tác dụng của thuốc trợ tim.
 Bệnh sai lệch về tim mạch
- Sốc tuần hoàn – khi máu tới các mô bị giảm hẳn, do chảy máu trong hoặc ngoài - khối

-

-

-

-

lượng máu bị giảm tới 15-20%, huyết áp hạ nhanh, mạch yếu và chức năng của máu bị
giảm.
Khi bị tác động của ngoại lai (chất độc, thức ăn, vi khuẩn, dị ứng thức ăn, phấn hoa ...) các
mạch máu bị giãn ra, máu tụ trong tĩnh mạch không về tim được và làm giảm khối lượng
máu bơm tới cơ quan.

Huyết áp cao (bệnh lý mãn tính) – do di truyền, môi trường có thể điều trị bằng cách chế
độ ăn (giảm natri, chất béo, không hút thuốc, uống rượu, luyện tập thể dụ, tránh stress...).
Có thể kết hợp dùng thuốc.
Tăng hàm lượng colesterol trong máu – làm hẹp thành mạch, giảm thiểu dòng máu, tăng
huyết áp, tạo máu đông và gây xơ cứng động mạch.
Nhồi máu cơ tim – dòng máu nuôi cơ tim bị ngưng trệ và thiếu Oxy, tế nào cơ tim sẽ chết,
không đủ sức bơm máu nuôi cơ thể. Điều trị dùng thuốc làm giãn các mạch vành tim hay
ống thông mạch vành, nong vành, phẫu thuật …
 Cơ chế tác dụng của thuốc trợ tim.
Cơ chế tác dụng thuốc trợ tim glucosid

Các digitalis có tác dụng làm quá trình tâm thất co ngắn (tâm thu ngắn); và quá trình
tâm thất giãn dài ra (tâm trương dài) và nhịp tim chậm lại, tốc độ co bóp vừa phải. Nhờ
đó tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ tâm nhĩ và tâm thất nhiều hơn, lượng máu cung sẽ
tăng và nhu cầu oxy giảm nên bệnh nhân đỡ khó thở hơn và hô hấp trở lại bình thường.
Xiang Ju & TTTrang – K58D

18


-

Thuốc trợ tim có nguồn gốc tổng hợp

Thường được dùng cho suy tim cấp tính/đợt cấp tính của suy tim mãn tính.
Thuốc có tác dụng ức chế phophodiesterase, enzyme làm giảm AMPv và kích thích
adenylcyclase, enzyme tổng hợp AMPv --> làm tăng lượng AMPv. Các thuốc này sẽ làm
tăng biên độ co bóp của cơ tim, thời gian co ngắn lại và tốc độ co bóp nhanh, có tác dụng
tốt điều trị suy tim cấp. Các glycosid cũng có tác dụng làm tăng biên độ, nhưng tốc độ co
bóp vừa phải và thời gian co bóp kéo dài.

Câu 20. Cơ chế tác dụng sinh học của thuốc chặn kênh canxi – là dẫn xuất của đihidropirin
được dùng trong điều trị cao huyết áp.
-

-

Trên cơ sở chặn các kênh tại màng tế bào , thông qua các kênh đó từ môi trường ngoài tế
bào (nơi mà nồng độ các ion canxi vào khonagr 3.10 -3M) các ion canxi thâm nhập vào bên
trong tế bào (ở đó [Ca2+]= 10-7) , những ion canxi này kích thích những phản ứng sinh học
khác nhau, và trong đó có qua trình gây ra sự co bóp cơ trơn của cơ trong mạch máu.
Dòng dịch chuyển với chiều ngược gradient nồng độ, đưuọc đảm bảo bởi enzyme canxiATP (hay còn gọi là bơm canxi) sử dụng năng lượng ATP thu được từ phản ứng:
Enzym + ATP

-

-

Enzym-ATP + ADP + E

Khi phá vỡ sự chuyển dịch ngược từ tế bào hoặc với cường độ quá lớn thẩm thấu vào bên
trong tế bào sẽ gây lên tình trạng tăng trương lực, làm tăng tải trọng lên cơ tim, việc này có
thể dẫn đến nhồi máu cơ tim. Dihydropyridin (DHP) tương tác với chính các DHPreceptor, đưuọc bố trí trực tiếp gần với các kênh canxi và vô hiệu hóa các kênh này.
Điều đó làm giảm sút đáng kể sự thâm nhập của ion canxi vào trong tế bào và do vậy làm
giãn cơ thành mạch máu, làm giảm huyết áp và khiến cho tim làm việc dễ dàng hơn khi bị
các chứng bệnh thiếu máu và nhồi máu cơ tim

Câu 21. Thuốc ức chế enzym chuyên hoá angiotesin (ECA).
•
•

Enzym chuyển hoá angiotensin (ECA) có tác dụng chuyển hoá angiotensin I (decapeptid)
không có hoạt tính thành angiotensin II (octapeptid) có hoạt tính – gây co mạch và cản trở
thải trừ Na+ qua thận.
Đăc điểm thuốc:
– Làm giảm sức cản ngoại biên nhưng không làm tăng nhịp tim
– Không gây tụt huyết áp, phổ tác dụng theo tuổi rộng
– Làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương
– Tăng cung cấp máu cho mạch vành, giảm thiếu máu cơ tim
– Giảm hậu quả của tăng huyết áp....

Xiang Ju & TTTrang – K58D

19


Thuốc đối kháng tại receptor angiotesine II
Thuốc ức chế enzym ECA gây tác dụng phu, kích thích gây ho do đó đã dẫn đến việc nghiên cứu
thuốc ức chế angiotesine II tại vị trí receptor

Câu 22. Nguyên nhân gây trầm cảm. Đặc điểm cấu tạo của thuốc điều trị trầm cảm thuộc
nhóm tricyclic.
 Nguyên nhân gây trầm cảm:
- Do yếu tố tâm lý: Đây là nguyên nhân thường gặp gây trầm cảm. Sang chấn tâm lý hay

còn gọi là stress có thể đến từ bên ngoài cơ thể như những mâu thuẫn trong gia đình,
bạn bè, công việc
- Do sử dụng các chất gây nghiện hoặc các chất tác động tâm thần: như Heroin,
Amphetamin, rượu, thuốc lá
- Do bệnh tại TKTW não: Như chấn thương sọ não, viêm não, u não... làm giảm ngưỡng
chịu đựng stress của cơ thể

- Nguyên nhân nội sinh: Do rối loạn hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh trong
não như Serotonin, Noradrenalin... thường là dẫn đến trầm cảm nặng.
 Đặc điểm cấu tạo của thuốc điều trị trầm cảm thuộc nhóm tricyclic.
Thay thế nhân azepin bằng vòng heptan cũng không làm mất đi tính chất chống suy nhược
(antidepressant) (so sánh cấu tạo của imipramine và amitriptilin)
Xiang Ju & TTTrang – K58D

20


Do đặc điểm cấu tạo, các thuốc tricyclic – hệ liên hợp nên không bền với các tác nhân oxy
hóa, dễ bị chuyển hóa dưới tác dụng của ánh sáng và không khí.

HẾT
Trần Thị Hương Cúc
Trần Thị Trang
K58D-hóa dược.

Xiang Ju & TTTrang – K58D

21