Giám sát chủ động phản ứng có hại của thuốc ARV tại 5 cơ sở trọng điểm điều trị HIV AIDS

GIÁM SÁT CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG c ó HẠI CỦA THUỐC ARV TẠI
5 CO SỞ TRỌNG ĐIỂM ĐIỀU TRỊ HIV/AIDS
Trần Ngân Hà‘, Nguyễn Phương Thúy',
Đào Xuân T hức\ Phạm Lan Hương^.
HDKH: TS. Nguyễn Hoàng A iửi\ TS. Lê Thị Hườngl
^Trung tâm Quổc gia về Thông tin thuốc
và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội.
^Cục Phòng, chổng HỈV/AIDS, Bộ Y tế.
Từ khóa: giám sát chủ động (active surveillance), phản ứng có hại của thuốc
(ADR), ửiuốc kháng retrovirus (ARV)
Tóm tắt
Nghiên cứu được thực hiện tại 5 phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS
(PKNT) để xác định tần suất xuất hiện ADR và các yếu tố nguy cơ thông qua
giám sát chủ động các biển cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc ARV.
317/645 (49,1%) bệnh nhân đã được ghi nhận gặp ử nhất 1 ADR trong quả trình
điều trị, trong đó thường gặp nhất là rối loạn gan-mật (25,9%), rối loạn da-mô
dưới da (16,0%), rối loạn TKTW và tăm thần (8,2%) và rối loạn hồng cầu-máu
(8,1%). Trong sổ bệnh nhân phải chuyển phác đồ có 64,8% ca liên quan đến
ADR. Phăn tích hồi quy đa biến Cox cho thấy mối liên hệ giữa phác đồ có chứa
d4T với rổỉ loạn gan-mật, phác đồ có chứa AZT với thiếu máu, phác đồ cỏ chứa
NVP với rối loạn da và mô dưới da và phác đồ có chứa EFV với rổi loạn TKTW
và tâm thần. Kết quả phản ảnh tỷ lệ gặp ADR trong quá trình sử dụng thuốc ARV
trên quần thể bệnh nhãn Việt Nam khá cao, gây tác động bất lợi đến điều trị.
Đặt vấn đề
Bên cạnh hiệu quả điều trị, thuốc ARV cũng gây nhiều phản ứng có hại
nghiêm trọng ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị, hiệu quả điều ừị và chất
lượng cuộc sống của bệnh nhân [5], Trong những năm gần đây, cùng với phương
pháp báo cáo tự nguyện, phương pháp giám sát chủ động các biến cố bất lợi liên
quan đến thuốc ARV đã được áp dụng trên tìiế giới. Trong cơ sở dữ liệu ADR
Việt Nam, số lượng báo cáo tự nguyện liên quan tới thuốc ARV chỉ chiếm một tỷ
lệ rất nhỏ (dưới 2 %) [2 ], không phản ánh được thực tế điều trị, do đó không giúp

phát hiện được các vấn đề về an toàn tìiuốc và cung cấp dữ liệu cho những
khuyến cáo về điều chỉnh phác đồ. Vì vậy, chương ừình giám sát chủ động này
được thực hiện với mục tiêu xác định tỷ lệ và các yếu tố ảnh hưởng làm tăng
nguy cơ xuất hiện ADR của thuốc ARV ừên quần ửiể bệnh nhân mới được điều
ỪỊ lần đầu bằng thuốc ARV tại 5 cơ sở điều ừị trọng điểm.


Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
Đổi tượng
Tất cả bệnh nhân người lớn được chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS,
điều trị lần đầu bằng thuốc ARV tại 5 cơ sở điều trị trọng điểm được lựa chọn.
Tiêu chuẩn loại trừ: bệnh nhân dưới 18 tuổi, phụ nữ có thai, đang tham gia một
nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc, suy giảm chức
năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin < 1 0 ml/phút) tại thời điểm ban
đầu trước khi sử dụng thuốc ARV.
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điếm nghiên cứu\ 5 PKNT thuộc các cơ sở điều trị: (1) Bệnh viện Đa khoa
Đống Đa (Hà Nội), (2) Bệnh viện 09 (Hà Nội), (3) Trung tâm phòng, chống
HIV/AIDS tỉnh Hải Dương, (4) Trung tâm y tế dự phòng quận Bình Thạnh (TP
Hồ Chí Minh), (5) Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (TP Hồ Chí Minh).
Thời gian nghiên cứu: Thu nhận bệnh nhân mới được điều trị lần đầu tại 5 PKNT
trong thời gian từ 1/10/2011 đến 30/06/2012, sau đó tiếp tục được theo dõi đến
hết 30/06/2013.
Phương pháp nghiên cứu
Giám sát chủ động biến cố bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc ARV dựa
trên theo dõi biến cố thuần tập.
Thiết kế nghiên cứu: Theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận
thông tin sau mỗi lần tái khám vào mẫu phiếu nghiên cứu. Sau đó, các thông tin
này được nhập vào phần mềm SSASSA và được gửi về phân tích tại Trung tâm
DI&ADR Quốc gia. Tính toán cỡ mẫu (Sổ tay hướng dẫn thực hành cảnh giác

dược của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) [6 ]): số lượng bệnh nhân tối thiểu cần
thiết là 600-700 bệnh nhân.
Các biến cổ bất lợi (ADE) và thời điểm ghi nhận ADE: Các biến cố bất lợi được
ghi nhận dựa trên biểu hiện lâm sàng và kết quả xét nghiệm. Bệnh nhân được ghi
nhận các thông tin lâm sàng và xét nghiệm trước khi sử dụng thuốc ARV và
trong các lần tái khám định kỳ sau đó (tái khám 1 lần/tuần trong tháng điều trị
đầu tiên, và 1 lần/tháng từ tháng thứ 2 trở đi).
Thấm định biến cổ bất lợi: thông qua đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa việc
sử dụng thuốc nghi ngờ và ADE theo hướng dẫn của WHO [7],
Đánh giá mức độ nghiêm trọng của ADR: theo Hưófng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS của Bộ Y tế (2009).
Xử lý dữ liệu: Dữ liệu được xuất từ phần mềm SSASSA, được xử lý bằng
Microsoft Office Access, Excel 2007 và SPSS 16.0. Sử dụng phương pháp của
Kaplan - Meier để ước tính xác suất xuất hiện ADR theo thời gian. Áp dụng hồi


quy đa biến Cox để phân tích các biến số có thể ảnh hưởng tới tỷ số rủi ro (HR)
liên quan đến khả năng xuất hiện ADR.
Kết quả
Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Tổng số 645 bệnh nhân đã được lựa chọn tham gia nghiên cứu với thời
gian theo dõi trung bình 11,6±6,1 tháng. Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học
B ả n g 1. Đ ặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc A R V
Sô lu'Ọ'ng
(n=645)
SỐ lượng hệnh nhân tại các PKNT
Đặc điểm bệnh nhân

Bệnh viện Đông Đa

106

Tỷ lệ
%

16,4

Đặc điễm bệnh nhân
Giai đoạn miên dịch
Bình thưòng/Suy giảm
không đáng kể (CD4 >
500)
Suy giảm nhẹ (CD4 từ
350-499)

Số lượng
(a=645)

Tỷ lệ
% ■

4

0,6

16

2,5

232

36,0

350
43

54,2
6,7

45
30

7,0
4,6

142

22,0

Id (AZT/3TC/EFV)
41
Đường lây nhiễm HIV
Nghiện chích ma túy
195
30,2
54
le (TDF/3TC/NVP)
390
60,5
lf(TDF/3TC/EFV)

332
Quan hệ tình dục
8
Đường khác
Khác (TDF/3TC/LPV/r)
1
1,3
Không biết
46
ị Tinh hình điều trị
7,1
Không có ứiông tin
6
0,9
Duy trì phác đồ ban đầu
312
GM đoạn lâm sàng
Chuyển phác đồ
145
Giai đoạn 1
292 " '" 45,3
Từ vong
31
Giai đoạn 2
65
10,1
Chuyển đi
97
Giai đoạn 3
170

26,3
Bỏ trị
38
Giai đoạn 4
118
18,3
Mất thông tin
22
Thời gian theo dõi trên bệnh nhân (tháng): (X± SD): 11,6±6,1 (min: 0,2, max: 21,0)

6,3
8,4
51,5
0,2

Bệnh viện 09

85

13,2

Trung tâm phòng, chống
HIV/AIDS tỉnh Hải
70
10,9
Duưng
Trung tâm y tế quận Bình
140
21,7
Thạnh

244
37,8
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Giới tính
388
60,2
Nam
257
39,8
Nữ
Tuổi (năm): Ọí ± SD): 34,2±7,9 (min: 19,
max; 70)

Suy giảm tiến ừiển (CD4
từ 200-349)
Suy giảm nặng (CD4 <
200)
Thiếu tìiông tin
Phác đồ điều ừị ban đầu
la (d4T/3TC/NVP)
Ib (d4T/3TC/EFV)
Ic (AZT/3TC/NVP)

Bệnh nhân nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn (60,2%) so với nữ giới (39,8%).
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 34,2 (±7,9). Bệnh nhân bị

48,4
22,5
4,8
15,0

5,9
3,4


lây nhiễm HIV chủ yếu là qua đường tình dục (60,5%) và nghiện chích ma túy
(30,2%). Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV, bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1
chiếm tỷ lệ cao nhất (45,3%), đa số ở giai đoạn miễn dịch suy giảm nặng
(54,2%). Tổng cộng 7 phác đồ đã được lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân,
trong đó nhiều nhất là phác đồ lf (51,5%). Trong thời gian theo dõi, 48,4% số
bệnh nhân tiếp tục duy trì phác đồ điều trị ban đầu, 22,5% bệnh nhân đã phải
chuyển phác đồ và 4,8% bệnh nhân đã tử vong.
Tỷ lệ xuất hiện ADR của thuốc A R V
Đã nghi nhận được biến cố bất lợi trên 597 bệnh nhân. Sau khi đánh giá
mối quan hệ nhân quả giữa thuốc nghi ngờ và biến cố bất lợi, ADR đã được xác
định xuất hiện trên 317 bệnh nhân (49,1% tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên
cứu). Theo phân loại tổ chức cơ thể, rối loạn gan-mật được ghi nhận nhiều nhất
(25,9%), tiếp theo là rối loạn da và mô dưới da (16,0%), rối loạn TKTW và tâm
thần (8,2%) và rối loạn hồng cầu-máu (8,1%). Tất cả 6 phác đồ điều trị khởi đầu
trong mẫu nghiên cứu đều ghi nhận được số bệnh nhân gặp ADR cao (trên 40%),
trong đó phác đồ Ic và la có tỷ lệ cao nhất (tương ứng 55,6% và 53,3%).
Bảng 2. Thông tin về ADR phân loại theo phác đồ và theo tổ chức cơ thể
Hệ co' quan

Tât cả các
PĐ
(n=645)

Tât cả các hệ cơ
quan

317(49,1)

Gan-mật

167 (25,9)

Da và mô dưới da

103 (16,0)

9 (20,0)

3 (10,0)

Hồng cầu-máu

52 (8,1)

2 (4,4)

2 (6,7)

TK TW và tâm thân
Thân kinh ngoại biên
Tiêu hóa
Chuyên hóa và dinh
dưỡng
Toàn thân
Thận tiêt niệu
Khác

53 (8,2)
13 (2,0)
34 (5,3)

1 (2,2)
3 (6,7)
-

3 (10,0)

24 (3,7)
20 (3,1)
7(1,1)
11 (1,8)

la
(n=45)

Ib
(n=30)

Ic
(n=142)

Id
(n=41)

le
n=54)

24
(53,3)
12
(26,7)

15
(50,0)

20
(48,8)

23 (42,6)

156
(47,0)

-

7(17,1)

12 (22,2)

85 (26,5)

-

■-

11 (20,4)

52(15,7)

-

9 (22,0)

2(3,7)

4(1,2)

-

2 (4,9)
-

2 (3,7)
-

41 (12,3)

5 (16,7)

79
(55,6)
42
(29,6)
28
(19,7)
33

(23,2)
4 (2,8)
2(1,4)

2 (6,7)

9 (6,3)

1 (2,4)

2 (3,7)

20 (6,0)

-

1 (2,2)

3 (10,0)

6 (4,2)

4 (9,8)

-

10 (3,0)

-

1 (2,2)
1 (2,2)

2 (6,7)

6 (4,2)

3 (5,6)

-

1 (0,7)

-

8 (2,4)
6(1,8)
7(1,2)

-

9 (30,0)

2(1,4)

-

(n=332)

3 (0,9)

ước tính tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo thời gian: Sử dụng phân tích
Kaplan-Meier để tính xác suất tích lũy gặp ADR trên tất cả các hệ cơ quan và
trên 4 hệ cơ quan hay xảy ra ADR nhất (hình 1) cho thấy trong khoảng thời gian
6 tháng đầu điều trị, độ dốc của đưòng biểu diễn xác suất tích lũy ADR trên tất cả

Khác
(n=l)


các hệ cơ quan rất lớn phản ánh khả năng xuất hiện các biến cố bất lợi chủ yếu
xảy ra trong khoảng thời gian này (38,4%±2,0%). Sau 12 tháng và 21 tháng điều
trị, tỷ lệ này ước tính đạt tưong ứng là 48,4%±2,0% và 62,0%±4,3%.
o.r-Ị

¥
•s ^

.X

lo,>-

...
ĩỉệ

/

"1

í—

v3 iíũ‘ -3ưc': ỉií

I-------------- ^ ----------------------------------------------,----ị.
ỏ

3

è

&

12

15

ie

¿1

Ì4

t h à i g ia n đ iế u trị (th á n g )

Hình 1. Đồ thị xác suất tích lũy gặp ADR trên các hệ cơ quan theo thời gian
Sô lu-ọng
T ỷ lệ(% )
Đặc điểm
Mức độ nghiêm ừọng (n-573 ADR)
170

29,7
-Đ ộ 1
-Độ 2
71
12,4
5,4
-Độ 3
31
-Độ 4
9
1,5
Không phân loại
292
51,0
Tác động cửa ADR đến điều trị ARV (n=645 bệnh nhân)
- Giữ nguyên phác đồ điều trị
223
34,6
- Chuyển phác đồ điều trị
94
14,6
ADR gây chuyển phác đô
- Phát ban/ mẩn ngíra
52
8,1
24
- Thiếu máu
3,6
- Tê bì tay chân
6

0,9
-Kliác
12
2,0

Mức độ nghiêm trọng và tác động của ADR: Tỷ lệ các ADR mức độ 1 và 2 lần
lượt là 29,7% và 12,4%. Tuy vậy, số ADR không được phân loại mức độ nghiêm
trọng cũng chiếm tỷ lệ lớn (51,0%). 94 bệnh nhân trong số 317 bệnh nhân gặp
ADR ghi nhận được chuyển phác đồ (14,6%). Phát ban/mẩn ngứa và thiếu máu là
nguyên nhân chính gây chuyển phác đồ trên bệnh nhân (bảng 3 ).


Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR
Các yếu tổ ảnh hưởng tới xự xuất hiện ADR được thể hiện trong bảng 4.
Với rối loạn da và mô dưới da, nguy cơ gặp biến cố bất lợi khi sử dụng phác đồ
chứa EFV thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa NVP,
H R- 0,668 (95% CI: 0,449-0,995). Với bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa NVP, khi
tăng 1 đơn vị của giá trị CD4, nguy cơ gặp ADR tăng lên khoảng 0,2% (p=0,046).
Với rối loạn hồng cầu-máu, phác đồ có chứa AZT gây rối loạn hồng cầu-máu cao
hcm rõ rệt so với phác đồ có chứa d4T và TDF.
Bảng 4. Các yếu tố ảnh hưỏng tới sự xuất hiện ADR
Yếu tố ănh hưởng
Rổi loạn da và mô dưới da
Phác đồ có NVP
Phác đồ có EFV
Chỉ số CD4 khi bắt đầu điều trị
Rôi loạn hông cãu-máu
Phác đồ có AZT
Phác đồ có d4T
Phác đồ có TDF

Rôi loạn TKTW và tâm thân
Phác đồ có NVP
Phác đồ có EFV
Giai đoạn lâm sàng 1
Giai đoạn lâm sàng 2
Giai đoạn lâm sàng 3
Giai đoạn lâm sàng 4
CD4
Tuổi
Rôi loạn gan-mật
Phác đồ có d4T
Phác đồ có AZT
Phác đồ có TDF
Nữ
Nam

T ỷ s ổ rủ irỡ H R
1
0,668 (0,449 - 0,955)
1,002(1,000- 1,003)

0,047
0,046

1
0,201 (0,062 -0,651)
0,048 (0,019-0,122)

0,007
0,000

1
4,724 (2,112- 10,565)
1
0,946 (0,396 - 2,258)
0357(0,146 -0,873)
0,206 (0,064 - 0,663)
1,001 (0,999 - 1,004)
0,947 (0,908 - 0,988)

0,000
0,900
0,024
0,008
0,244
0,013

1
0,658 (0,383 - 1,131)
0,572 (0,349 - 0,938)

0,130

-

-

0,027

1

-

1,370(0,98 - 1,913)

0,064


Với rối loạn TKTW và tâm thần, nguy cơ gặp biến cố ở bệnh nhân sử
dụng phác đồ chứa EFV cao hơn rõ rệt so với bệnh nhân sử dụng phác đồ có
chứa NVP, HR= 4,724 (95% CI: 2,112-10,565). Nguy cơ này giảm dần trên các
bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 3 và 4 tại thời điểm mới bắt đầu điều trị, HR
tương ứng là 0,357 (95%CI: 0,146-0,873) và 0,206 (95%CI: 0,064-0,663). Tuổi
cũng là yếu tố ảnh hưởng tới khả năng xảy ra rối loạn TKTW và tâm thần, khi
tăng thêm 1 tuổi, nguy cơ gặp ADR trên hệ này giảm khoảng 5%.
Với bệnh nhân sử dụng phác đồ khởi đầu có chứa TDF, nguy cơ gặp biến cố bất
lợi trên gan-mật thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân sử dụng phác đồ khởi đầu
có chứa d4T (HR =0,572; 95% CI; 0,349-0,938).
B àn lu ậ n

Nghiên cứu đã xác định được tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV, tác
động của ADR đến tình trạng tuân thủ điều trị của bệnh nhân và đánh giá được
các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR trên bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS
điều trị bằng thuốc ARV. về tần suất xuất hiện ADR của thuốc ARV, số bệnh
nhân gặp phải ADR trong nghiên cứu này (49,1%) tưong đối thấp khi so sánh với
nghiên cứu tương tự được tiến hành ở Án Độ (90,6%) [4], Sự khác biệt này có
thể do phác đồ điều trị trong các nghiên cứu khác nhau, trong khi cả hai nghiên
cứu này phác đồ có chứa d4T chiếm tỷ lệ cao hơn hẳn phác đồ có chứa AZT và
không sử dụng phác đồ có chứa TDF thì nghiên cứu của chúng tôi, phác đồ có
chứa TDF lại là phác đồ chiếm ưu thế. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo các phác

đồ trong nghiên cứu này như sau: la (53,3%), Ib (50,0%), Ic (55,6%), Id
(48,8%). Tỳ lệ này tương tự như những kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn
Văn Kính (2010); tỷ lệ bệnh nhân điều trị phác đồ la-lb và Ic-ld gặp phải ADR
lần lượt là 50,0% và 58,5% [1].
Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ do ADR trong nghiên cửu của chủng tôi
(14,6%) thấp hơn nghiên cứu của Khalili tại Iran (44%) [3]. Sự khác biệt này có
thể do phác đồ sử dụng trong các nghiên cửu là khác nhau.
về các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR, kết quả của nghiên cửu
này tương tự như kết quả trong nghiên cứu của Khalili và cộng sự [3]; phác đồ có
chứa d4T và giới tính nam làm tăng tỷ lệ xuất hiện rối loạn gan-mật; rối loạn về
da và mô dưới da (phát ban, ngứa) thưòng gặp hơn ở bệnh nhân điều trị phác đồ
có chứa NVP, bệnh nhân điều trị phác đồ chứa AZT có nguy cơ cao gặp rối loạn
hồng cầu máu (thiếu máu), bệnh nhân điều trị phác đồ chứa EFV có nguy cơ cao
gặp ADR trên hệ thần kinh trung ương (đau đầu, chóng mặt, mất ngủ.. .)•
Đây là lần đầu một nghiên cứu giám sát chủ động ADR của thuốc ARV
được triển khai ở Việt Nam. Nhũĩig kết quả của nghiên cứu có thể được áp dụng


trong việc lựa chọn phác đồ và theo dõi bệnh nhân trong quá trình điều trị cũng
như tạo tiền đề cho những nghiên cứu dịch tễ sâu hơn để đánh giá tác dụng
không mong muốn của các thuốc ARV.
Kểt luận
Kết quả thu được tìr nghiên cứu bổ sung dữ liệu về tần suất và các yếu tố
nguy cơ ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR trên quần thể bệnh nhân nhiễm
HIV/AIDS tại Việt Nam cũng như cung cấp thông tin phục vụ công tác phát hiện,
xử trí và phòng ngừa ADR, góp phần tăng cưòng tuân thủ điều trị, hiệu quả điều
trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân HIV/AIDS đang điều trị bằng thuốc
ARV.
Tài liệu tham khảo
1. Nguyễn Văn Kính (2010), “Nghiên cứu tác dụng phụ hay gặp của phác đồ

ARV bậc 1”, Tạp chí Y học thực hành, số 3 (708).
2. Trung tâm DI và ADR quốc gia (2012), Tổng kết công tác báo cáo ADR tự
nguyện năm 2012, Hà Nội.
3. Khalili H., Dashti-Khavidaki s., Mohraz M., Etghani A., Almasi F. (2009).
Antiretroviral induced adverse drug reactions in Iranian human
immunodeficiency virus positive patients. Pharmacoepidemiology and Drug
Safety, 18(9), pp. 848-57.
4. Modayil R.R., et. al. (2010), “Adverse drug reactions to antiretroviral therapy
(ART): an experience of spontaneous reporting and intensive monitoring from
ART center in India”, Pharmacoepidemiology and drug safety 2010, 19, pp. 247255.
5. WHO (2010), Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and
adolescents: Recommendations for a public health approach, 2010 revision.
6 . WHO (2009), A practical handbook on the pharmacovigilance of
antiretroviral Medicines, pp 6-30.
7. WHO (2012), Pharmacovigilance Toolkit truy cập ngày 24 tháng 09 năm
2013;
/>d-435.