TỔNG QUAN vể câu tạo PHỨC CHẤT và ÚNG DỤNG TRONG y dược

r

(kKị. Wổ3CdG M &hành 'Ỵìỉuúk - ỉiựiiờì ỉhtiii (tã tộii tình hiíềng ĩtim tỏi
r

tìô 'Sôugễn Irttttg

BỘ Y TẾ

JẼỜỜGaÌMƠX
TRƯỜNG
ĐẠI HỢC Dược HẢ NỘI
ca CŨI BO

tro nợ quá trìnỉt «rr/f/ dụnq ĩtỉ ruottụ, tiuỊC itiệit oà hoàn thành kho á luận nùq.
Àíòi đâu tiên tôi JPÌH bày. tó tònq biết o'n tâu uỉr tới:
'“Tôi jein ram tìit rár thảiỊ ụiátì, rô ụiáữ oà tán bộ fĩỉộ môn '3fmả ft)ụì rtìotuỊ <7)0 ro itũ (Ịtittn tâm, tạo itỉều kiên ifutân lọi đi tôi hoàn thàntt kítotĩ luận.

fJnèỉ oùnq tồi rin đuór qứi
rùm tìn
rút thầy ạiáo, rò gián đã dìu dát tôi
ĐỖlòi
HUYỂN
TRANG
tron ự mất 5 ntun qua. 3£ihh rhiír iiìt rá rár thdự, rõ giáo nuẵuh khot oà đạt nhiều
thành rồntị. trong nụhirti rứu oà giảng dạ tị.

TỔNG QUAN VỂ CÂU TẠO PHỨC CHẤT
Qlòì, tiụàụ 20 tháng 5 nòm 2008
VÀ ÚNGS5ờDỤNG
TRONG Y - Dược

Sình oiètt
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
DUỢC sĩ ĐẠI HỌC 2003 - 2008)

Giáo VÌỂÌ1 hướng dẩn : PGS.TSKH. LÊ THÀNH PHƯỚC
Nơi thực hiện
: Bộ món Hoá đại cương - Vô cơ
Trường Đại học Dược Hả Nội
Thời gian thực hiện

: 12/2007 - 05/2008

ICL

HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2008


MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC NHŨNG KỸ HIỆU VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỂ........................................................................................ 1
PHẨN 1: TỔNG QUAN VỂ CẤU TẠO CỦA PHỨC CHAT ...........
2
1.1. Những khái niệm cơ bản của hoá học VỂ phức chất..............
2
1.1.1. Định nghĩa phức chất ........................................................... 2
1.1.2. Các thành phổn của phức chất............................................ 2
1.1.3. Danh pháp phứe ehất thêỡ 1ƯPẦC...................................... 3
1.1.4. Phân loại phức chất............................................................... 3

1.2. Cấu tạo của phức chát.............................................................. 4
1.2.1. Dạng hình học cùa phức chất........................................................... 4
1.2.2. Đổng phân của phức chất................................................................ 4
1.3. Lièn kết hoá học trong phức chất__________________________ 6
1.3.1. Thuyết liên kết hoá trĩ (VB)............................................................. 6
1.3.2. Thuyết trường tinh thể...................................................................... 8
1.3.3. Thuyết Orbital phân tử (MO)....................... .............. ....... 11
1.4. Phức chất trong dung dịch....................................................... 14
1.4.1, Hằng số bền và không hền củaphức chất..................................... 14
1.4.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bển của phức chất...............
PHẨN 2: TỔNG QUAN VỂ VAI TRÒ VẢ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC
CHẤT TRONG y - DƯỢC. .............. ................................................... 16
2.1. Các nguyên tố vi lượng sinh học.............................................. 16
2.1.1. Phân loại các nguyên tố sinh học.......................................... 16
2.1.2. Vai trò sinh học của các nguyên tố vi lượng trong
CƯ thể........................................... . ................................... 17

15


2.2. Phức chất chứa kim loại sinh học............................................... 19
2.2.1.

Tính chon
lọc trong
sự lựa
chọnKÝ
phốiHIỆII
lử của các
kim TẮT

loai
DANH
MỤC
CÁC
VIẾT
vi lượng trong cơ thể................ .......................................... 19

2.2.2,

Một số ví dụ điển hình về phức chứa kim loại sinh học.

21

2.3. Những phối tử tạo phức dùng làm thuốc giải độc kim loại
nặng.................................... ................................................................. 26
2.3.1.

Độc tính của kim loại nặng........................................................

26

2.3.2.

Cơ chế hoạt động của thuốc giải độc kỉm loại nặng............

26

2.3.3.

Điều kiện để lựa chọn thuốc giải độc kim loại nặng...........

27

2.3 A Các yệụ tộ ảnh hựợng đện hịệụ quả tác dụng của thuốc
giải độc kim loại nặng................................................................ 27
2.3.5.

Hạn chế của thudc giải độc kim loại nặng...................................... 28

2.3.6.

Một số thuốc giải độc kim loại nặng.............................................. 28

2.4. Các phối tử dùng làm thuốc trong điều trị...................................
2.4.1.

33

Các Ihuốc kháng khuẩn................................................................. 33

2.4.2. Vitamin FP (âcíd nicotinic)....................................................... 34
2.5. Các phức chất dừng làm thuốc trong điểu trị............................... 34
2.5.1.

Thuốc hoá trị liệu chống ung thu - Cisplantin................................ 34

2.5.2.

Thuốc chổng ung thư - Carboplatin............................................

36

2.5.3.

Thuốc chống tăng huyết áp - Natri nitroprussiat.................

38

KẾT LUẬN..................................... ........................................................... 40

ĐỂ XUẤT................................... ...................................................................................... 4Ỡ

TÀI LIỆU THAM KHẢO


ĐẶT VẤN ĐỂ

Rất nhiều lliành tựu trong lmh vực hoá sinh vô cơ và trong y dược gắn

liền với nghiên cứu phứe ehất. Cáe quá trinh quan trọng eủa §ự ẵống như sự
vận chuyển oxy, carbon dioxyđ, sự xúc tác enzym, ... trong cơ thể đã dần được
sáng tỏ nhờ xác định được cấu trúc và vai trò của các phức chất sinh học.
Trong cồng nghiệp hoá dược, các phức chất chứa các phối tử bất đối đã được
dùng phổ biến để tổng hợp lựa chọn lập thể các dược chất làm nguyên liệu
tổng hợp các chế phẩm dược dụng quan trọng, ở động vật, thực vật, đặc biệt là
ở cơ thể người, phức chất không chỉ tham gia cấu tạo các cơ quan, hệ cơ quan
mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nhiều hoạt động sống. Sự thiếu, thừa
hay bất cứ một sự lệch lạc nào về cấu trúc của các phức sinh học cũng có thể
gây ra một tình trạng bệnh lý nhất định. Ngày nay, cùng vớỉ sự tiến bộ của Y
học, người ta đã không chỉ phân tích được cấu trúc và vai trò của nhiều phức

chất mà còn đưa được những ứng dụng của chúng vào lĩnh vưc bào chế thuốc
đào thải nguyên tố dộc cũng như thuốc trong phòng và chữa bệnh.
Để hiểu rõ thêm về phức chất nói chung và phức sinh học nói riêng,
chúng tôi tiến hành dề lài khoá luận: “Tổng quan vê cấu tạo phức chất và
ứng dụng trong Y’ Dược” với hai mục tiêu chính là:
ỉ. Lược thuật dược những kiến thức cơ bấn về cẩu tạo của phức chất.
2. Trình bù V, giải thích được:
- Vai trỏ và cơ chế hoạt động của một số phức chất chứa kim loại sình
học.

I


PHẦN 1: TỔNG QUAN VỂ CẤU TẠO CỦA PHỨC CHẤT

1.1.

Những khái niệm cơ bản của hoá học về phúc chất.

1.1.1.

Định nghĩa phurc chất [iõj: Cho đến nay, cổ rất nhiểu tranh clỉ

vể

khái

niệm phức chất. Theo định nghĩa của A.Grinbe: “Phức chất là những hợp
chất
phân tử xác định, khi kết hợp các hợp phần của chúng lại thì tạo thành các

ion
phức tạp tích điện dương hay âm, có thể tồn tại ở dạng tinh thể cung như ở
trong dung dịch. Trong trường hợp riêng, điện tích của ion phức tạp đó có thể
bằng khồng”.
Theo K.B.Iaximirxki thì: “Phức chát là những hợp chất tạo được các
nhóm riêng biệt từ các nguyên tử, ion hoặc phân tử với những đặc trưng: a) có
mặt sự phối trí, b) không phân ly hoàn toàn trong dung dịch (hoặc trong chân

(M)

(L)

Phân tử phức chất còn được đạc trưng bởi hai đại lượng là số phối trí và
dung luỢng phổi trí, trong đó:
- Số phối trí (s.p.t); Là số liên kết hình thành giữa ion trung tâm và phoi tử để
tạo ra cầu nội.

2


không nên nói chung chung về s.p.t của platin hoặc của coball mà phải nói
s.p.t của Pt (II), Pt (IV), Co (II), Co (UI).
- Dung lượng phối trí của phối tử: Là số liên kết mà một phối tử có thể hình
thành với ĩon trung tâm. Một phối tử có thể hình thành 1, 2, 3, ... liên kết với
ion trung tâm, ta gọi phối tử có dung lượng phối trí 1, 2, 3, ... Phối tử có dung
lượng phối trí lớn hơn 1 được gọi là phối tử chelat hoặc chelat.
1.1.3.

Danh pháp phức chất theo IUPAC [4], [10], [26]:

1) Gọi tÊn cation trước sau đó đến tên anion.
2) Khi dọc tên ion phức, tên của phổi tử dược đọc trước tên ỉon kim loại.
3) Khi gọi tên phối tử, thêm ‘V vào tên gốc của anion (ví dụ cltìro, bromo),
trừ phối tử là các gốc như metyì phenyỉ ...). Phối tử amoniac được gọi la
ammin, phối tử nước được gọi là aqua.
4) Tiền tố mono, di, tri, ... được sử dụng để chỉ số phối tử đơn giản. Tiền tố
bisy tris, tetrakis,... để chỉ số lượng các phối tử phức tạp hơn đặc biệt là
những
phối tử đã chứa di,

tri, ...

5) Khi eố mặt hỡH một loại phối tử, phối íử được gọi tốn theo thứ tụ bảng
ehữ
cái.
6) Nếu ìon phức mang điện tích âm, hậu tố at được thêm vào tên của kim loại
1.1.4,

Phân loại phức chất [10], [16], [26]: Có nhiều cách khác nhau để phân

loại phức chất:

3


: Pt^ :

ỉ >( ■

1.3. Liên kết hoá học trong phức Phức

chất.chất aqua, phối tủ là H 0 (ICO(H 0 ]S0 ).
của các orbital lai hoá được tính bằng cách cộng theo một nguyên
tắc xác
2
2 6định4
\

/CH3

các hàm sóng ụ/ của tất cả các orbital nguyên tử ban đầu của chất tạo phức.
o 3)2]Q).
Phức chất amoniacat
hay amminat, phối tử là NH3 ([Ag(NH
ỵCH3
H3CV_ ru _________
3
Ví dụ lai hoá sp (1 s, 3p) được viết như sau:
=
Phức
chất acid,
phổi
là các gốc acid (K4[Fe(CN)6]).
Thuyết pị
liên
kết hoá
trị (VB)
[10],
[16],tử
+^j^Py+
C[17],

4ỊfPỉ [26].
Hình 2:
HC^
Bèv
CH
Thuyết liên kết hoá trị là thuyết cơ học lượng tử đầu tiên về phức chất.
i =tạo
1,2,
3, phức
4. Các
hệ số Qi, Qị, c 3i, c4i được chọn sao cho tất các
1.2. ở đâyCấu
của
chất.
(a) [CO(NH3)4(N02)C1]CỈ - Tetraammincloronìtrocobalt (IU) clorid,
hàm tục
ụ/ phát
ựf2t triển
Vì vàthuyết
Wị rihân
là Pauling
như nhau
Tiếp
Lewis,được
thuyết
cho (trừ
rằng hướng
liên kếtcủa
hoánó),
học trong

luôn

1.3.1.

u

i

Ị ,

3
1.2.1.
Dạng
hình
học\ựvà
của
phức
[10],được
[26]. áp dụng cho phức chất.
trường
(sp
) có
4O(NH
hàm
như
sau:
là hợp
liên
kết
liên

kết chất
này
(b)hai
[Celectron
Tetraammincloronitritocobalt
Cácluôn
orbital
lai hoá
Cấu
trúc
phức
tạo -cũng
Ví dụ (III) clorid.
3}4(ONO)CỈ]C1

s.p.t

3
4

trí:ụr
Là
đổng
phân
cósố
cácphối
phốitrítử
sắpgặp
xếpởkhác
nhau

-2/ Đồng
Dạng phân
đường
của
chất+ có
Ag (I),
Au
wxphối
=thẳng
1/2
íIhầnh
/2 t//p
l/2y/p
V2,được
pthường
s +phức
y + í /2
z
Thuyết liên kết hoá trị đưa ra khái niệm “lai hoá”. Lai hoá là sự tổ hợp
trong phức.
Ví (I),
dụ [Cr(NH
)5S0dụ
và [Cr(NH
(I), Cu
Hg (II).3Ví
[aCuCI]-,
(HjNAgNH
4]Br
3)5Br]S043.f.

các orbital nguyên tử (AO) tham gia tạo thành liên kết (ban đầu chúng khác
sp2
v%= 1/2ụ/Tam
+ giác
l/2y/p - l/2y/py - ỈÌ2vpz NO3
nhau về3/ năng
để học:
tạo
ras những
tậpchất
hợp
gồm
các
orbital
lai
hoá
cónhưng
năngtố
Dạng lượng)
tứ diện
của
các Là
phức
cómới
sốchất
phối
4, đặc
trung
cho
cáctử,

nguyôn
Đồng
phân
hình
hơp
cótrícùng
cóng
Ihức
phân
2
lượng tương
đương.
Số
phối
trí khác
của
trung
tâm
lai4]',
hoá
tham
s và
có ion
các
electron
tự do.số
Víorbital
dụ
[FeCl
[CoCl

các phối
lứ được
phân
bố
nhaucặp
quanh
ionbằng
trung
tâm
trong
cầu
nội
phức.
4] .
ụr$
=p không
1/2If/
S - l/2ựfp + 1/2^^ - V2vpz
3
2 phức. 2
Bảng
1. Các
lai hoá
vàcủa
cấucác
trúcorbital
không
gianhoá
của
, d3sliên

[Cd(NH
‘, Cr0
'
Tứ
diện
gia tạo sp
thành
kết.dạng
Điểm
khác
íai
là 4 chúng
có tính
3)4Jnày
NH,

5

2
$4 = l/2y/Vuông
y/p - l / 2 v p y + \ ! 2 v [Ptcy
pz
dsp2
-. [Ni(CN)„f
s — 1 /2 phảng
4
ds
[Fẽ(C0)sl
Lưỡng chốp tâm giấc
Đối với các kiểu lai hoá khác nhau thì hàm

\ự cũng]được
tính theo
3
2
[Co(CN)
5 , [MnCI,] Chóp
tứ
phương
4/ Đổng phân quang học: Là những hợp chất cổ cùng thanh phẩn và tính chát

nguyên
cắc khác
hệ sốnhau
CỊ„ Cvề2i, khả
CJÌ, năng
... cố quay
cắc gỉấ
trị phẳng
khấc nhau
vốicủa
[ai hoẩ
lý,
hoá tắc
họcnằy,
nhưng
mặt
phânsocực
ánh
sp3.
sáng,

3d

4s

4p

Ví dụ xét sự hình thành phúc [Co(NH 3)ỏl theo thuyết hoá trị của

H3C

\
.

3+

c=O

/~

[CO(NH3)6]

v.

\ỵ

Be
Hình l: Các dạng đổng phân của phức chất
c
HC
1/ Đổng

^ \j - liên kết: Là đổng phân có các thành phẩn trong ion phức giống
/ -Ophân

nhau, nhưng khác nhau về vị trí của ít nhất một nguyên tử trong phối tử.
Các orbital lai hoá làm tăng mật độ electron vào các hướng có khả năng
lai hoá d2sp3
Hình 3.
phân bố các phối tử và tạo ra sự xen phủ lớn hơn khi tương tác với các orbital
Ví dụ:
của các phối tử, tức là làm cho các liên kết trong phức (dấu
chất Xbền
chíhơn.
electron của phối tử)
- Phương phắp tính hầm sống ụ/ iai hoẩ của chẩt tạo phức: Cắc hằm sổng ựf
Nhũtig kết luận rút ra từ thuyết liên kết hoá trị của Pauling:

4 657


từ) là phức chỉ có các electron ghép đôi; phức có lừ tính (phức thuận từ) là
phức có electron độc thân.
2) Khi biết từ tính của phức sẽ biết được dạng lai hoá của các orbital và suy ra
cấu trác không gian của phức. Ví dụ phức [Ni(NH 3)4]2+ có s.p.t 4, lai hoá sp3
nên có cấu trúc tứ diện.
3) Có thể giải thích được đặc tính liên kết là liên kết ion hay Hên kết cộng hóa
trị nhờ nghiên cứu từ tính của phức.
4) Có thể biết được số phối trí có thể có của phức khi hiết cấu trúc không gian
và từ tính của phức.
Nhược điểm của thuyết liên kết hoá trị của Pauling:
1) Thuyết này chỉ là thuyết gần đúng.

2) Trong một vài phức chất, có thể có một số liên kết không phải là liên kết
hai electron.
3) Khống giải thích được tính chất quang học của phức như màu sắc, phổ hấp
thụ, ...
4) Thuyết chỉ tính đến đặc điểm cơ học lượng tử cùa ịọn trung tâm M mà chưa
tính đến các đặc điểm này của phối tử L.
Các nhược điểm này sẽ được khắc phục trong thuyết trường tinh thể và
thuyết orbital phân tử.
1.3.2.

Thuyết trường tinh thể [10], [16], [17], [26];
Thuyết trường tinh thể áp dụng vào phức chất vô cơ, thực chất là sự phát

8


phối tủ được coi là “khổng có cấu trúc” mà chỉ ỉà những điện tích điểm (hoặc
lưỡng cực điểm) tạo nên trường tĩnh điện bẽn ngoài đối với íon trung tâm (gọi
là trường phối tử).
c/ Các phới tử nằm quanh ìon trung tâm trên các đỉnh của đa diện, tạo nên
những phức chất có tính chất đoi xúng nhất định.
Nội dung cơ bản của thuyết là: Ngoài tương tác tĩnh điện đơn thuần
(liên kết ion) giữa ion trung lâm và phối lử còn có tương tác tĩnh điện của phối
tủ lên trạng thái năng lượng của các electron d trong ton trung tâm. ở đây chu
yếu đề cập đến electron mây d.

Nếu trong trường tĩnh điện của cấc phới tử có một ion chất tạo phức rơi
vào thì sẽ xảy ra sự tách các phân mức năng lượng do các electron của chất tạo
phức ở các mức năng lượng khác nhau, có đối xứng khác nhau nên tương tác
khác nhau với trường tĩnh điện của các phối tử. Vì vậy, khi có sự tương tác

giữa ion trung tâm M với phối tử L thì xảy ra sự phân tách các mức năng
lượng của chất tạo phức.
Thôiìg số tấch mức ĩỉẫng lượng đ tfong cấc phức bất điện vầ tứ điện
được đặc trưng bằng đại lượng A, được tính từ thuyết co học ỉượng tử và từ

9


0

K+, Ca7*, Sc3+

Không màu

yz> dxz)
€^ậzz,dx2- y2)
trong phức chứa phối tử CN",
fT co, NO và nhiều phức khác không được tạo
thành từ các ion như [Pt(NH3)4], carbonyi kim loại Ni(CO)4, Cr(CO)
A â.

X

ì ỉ %{d^dx2-y2)
;/kết
t-ỉgdxy.d
yZ,dchủ
xz) yếu được áp dụng cho các phức có
Như vậy, thuyết liên
hoá trị

liên kết cộng hoá trị, cònNâng
thuyết
trường
tinhionthổ
chú
yếu
được
dụngphức
cho các
Trong
ionphúc
kim áp
Trong
Lượng
của Trong
kim
Trong
tự do
orbital 3d:
loại loại
tự do
phức có liên kết ion. Và
những
nhược
điểm
của
hai
thuyôt này sẽ được giải
2+
Ố

Fe
xanh
(a) Mầu(b)
quyết trong thuyết orbital phân tử (MO).
Bảng 2. Màu của phức hydrat của các
nguyên tố chu kỳ 4 trong dung dịch
/ dx2-y2
/

f/

* ri

,'*"dxz dyz

ú

xy

í*

/ / ' _______________

//
c
/✓
* của Trong
Nâng
Lượng
ion kim

Trong ion
phức kim
Trong
orbita! 3d:

loại
loại tự
dotự do

d

x
Trong

dx2-y2

y

phức

(d)

(c)

Hình 5; Sư đổ nâng lượng của các orờiỉal 3d trong ion kim bại ĩựdv vố trong :
(a) Trường tinh thể bát diện.
(b) Trường tinh thể tứ diện.
(c) Trường tinh thổ vuông phẳng.
Do sự hấp thụ ánh sáng liên quan đến electron d của ion trung tâm nên
thlĩyỗt

tníơrìg
linh
the giẳi
thích được
mầu củá
Thuyết
orbital
phần
tử (MỌ)
[10], [16],
[27],phức
[26].chấĩ. Chẳng hận như
trong phức hydrat [M(H20)6]n+(M là kim loại chu kỳ 4), nếu ion trung tâm
- Cơ sở của phương pháp: Khi tạo liên kết hoá học, các electron của hai
khòng có hoậc có !0 electron d thì phức không có màu và khi số electron d
nguyên tử bị thay đổi. Trong dó, các Electron bên trong hầu như không thay
của ion trung tâm khác nhau thì phức có màu khác nhau (Báng 2).
đổĩ (các electron này gần vói các electron trong lõi của nguyên tử tự do) còn
1.3.3.

các electron
ngoài
trực tinh
tiếp thể:
tham
được
bằngtức
các
Nhược lớp
điểmbên

thuyết
trường
Dogia
coi liên
phốikết
tử ỉà
điệnmô
tíchtảđiểm,
orbital
phântrúc
tử electron
hoàn toàncủamới,
phân
bố trên
tíchsựcủa
bỏ
qua cấu
phốiđược
tử nên
không
giải khắp
thích thể
được
tạo phân
thànhtử
liên kết cộng hõắ trị vầ lỉên kễĩ bội trong nhiều phức chất, chẳng hạn như

li
10

trong tất cả các điểm của thể tích phân tử. Tuy nhiên, trong một số điểm thì
xác suất tìm thây các electron này sẽ Ịớn hơn trong tất cả các diểm khác.
Những vấn đề mà thuyết orbital phân tử có thể giải quyết được:
ỉ / Trong một hợp chất đã cho có các orbital phân tử nào.
2/ Sự phân bô' mật độ electron (xác suất tìm thấy electron) ra sao trên các
orbital này.
3/ Năng lượng của electron trên mỗi orbital.
Phương pháp tính hàm sóng: Khi tính hàm sóng của orbital phân tử
người ta sử dụng nguyên tắc tổ hợp tuyến tính từ các hàm sóng của các orbital
nguyên tử của các nguyên tô' tham gia tạo liên kết hoá học,
Đẫu tiên, tính trước hàm sóng ệ của các orbital phân tử cùa các phối tử L:
ệ = Cj^i + C2V' 2 + - + Cj^ị + ... + Cnt%
Ở đây n là số phối tử, \Ịf ị là các hàm sóng nguyên tử của các electron có
đóng góp cơ bản vào sự tạo ra liên kết hoá học với chất tạo phức M n+,
hệ số có cách tính đặc biệt.
Hàm sóng y/ của các orbital phân tử của phức:

12

Cj

là các


M

Orbital ion phức
bát diện

Orbital ií>n kim
ioạì tự do

Cặp electron lự
do của phối tử

Hình 6: Giản đổ năng lượng các orbitaì phân tử của phức bát diện
MLỐ

»

i

\

ỵ
4s ( \

Ca(in) [Co(NH3)frP+ 6NHj

[COF6]3- 6P

Co(III)

'ị

*H4Hr+-++\V

4p----«+Hử V + +\V'4

V',

M
4

1

V*

\

JniHt
r

\V’HỈ---th Ạ' - *ỵ
\ \

Vi 2 g \X
*

**

,y.H»U

vMh -4K/? NH3,

* /; cặp ẽtự do

\

(a)

// cãp e tư ao
(b)

Hình 7: Giản đổ năng lượng các orbital phân tử của:
(a) Phức spin cao [CoF6]3'.

(b) Phức spin thấp [Co(NH5)ẽ]3+.

13

% ỉ> ụ


Tuy nhiên việc áp dụng thuyết này khá phức tạp, đòi hỏi cống cụ tính
toán đắt liền, máy tính điện lử lớn. Trong những trường hợp đem giản thì dùng
thuyết Hên kết hoá trị và thuyết trường tinh thể là thuận tiện hem.
Thuyết orbital phân tử là Ihuyêì cơ học lượng tử tổng quái nhất, bao
trùm tất cả các loại liên kết, nhưng thuyết nằy không đưa ra một giả thuyết
nào về dạng Hên kết. Ngược lại, trong quá trình Lính toán sẽ tuỳ thuộc từng
loại phức cụ thể mà ưu the sẽ nghiêng về loại liên kết nào.
1.4.

Phức chất trong dung dịch.

1.4.

Ỉ. Hằng số bền và không bển của phức chất [10], 116], Ị17]:

ữệe trưng ehỡ dung dịeh phứe chất lù bến dạng cân bằng ẵâu;
“ Cán bằng phân ly của phức chất ra thành ion phức và ion ở cđu ngoại.
-

Cân bằng phân ly của cẩu nội thành ion trung tam và các phối tử.

-

Cân bằng phân ly của các phối tử theo kiểu acid - base.

-

Cân bằng oxy hoá - khử khi nguyên tử trung tâm có mức oxy hoá thay đổi.

a) Cân bàng phân ly của phức chất thành ion phức và ion ở cẩu ngoại thuộc

loại cần bằng ion vằ tuân theo định luật của dung dịch chất điện íỵ mạnh.
Ví dụ:

[Cr(H20)4Cl2]Cl -> [Cr(H20)4Cl2r + cr

b) Cân bằng phân ly của ion phức: Tất cả các ion phức đểu bị phân ly trong
đung dịch theo từng nấc và tổng cộng. Ví dụ sự phân ly tổng cộng:

14


n

Kkb

Kkb = |M][L]"

[M][L]"
Kkh: Hằng số không bền.

Ngược với hàng số không bển của phức chất Là hằng số bén (còn gọi là
hằng sô'
tạo phức), ký hiệu là ậ. Trong trường hợp chung;
p 1 ÍMLJ
Đối với phản ứng tạo phức nhiều nhân:
pM + qL MpLq (p, q =1,2, ...)

„

_ [M]PtLp
[MpLql

Hằng số khổng bền là đặc trưng quan trọng nhất của quá trình tạo phức
trong dung dịch. Phức chất trong dung dịch càng bền thì Kkh của nổ càng nhỏ,
1.4.2.

Các yếu tò ảnh hưởng đến độ bền của phức chất [10], [16], [17].

1/ Ảnh hưởng của ban chất ĨQỊỊ trung tâm.
-

Kích thước và điện tích: Kích thước ìon trung tâm càng nhỏ và đtẹn tích của
nó càng lớn thì phức càng bền.

-

Hiệu ứng trường tinh thể: Độ bền của phức chất spin cao của các ion M 2+ với
cùng một phối lử tăng khi bán kính ion kim loại giảm.

2/ Ảnh hưởng của bản chất phối tử.
-

Tính bâse của phối tử: Phôi tứ liên kết bển vơi TP thì cũng iậo phức bển với
ion kim loại. Do đó phối tử có tính base càng lớn thì tạo phức càng bền.

-

Hiệu ứng tạo vòng (hiệu ứng chelat): Độ bền của phức chất vòng lớn hơn độ

15


PHẦN 2: TỔNG QUAN VỂ VAI TRÒ VÀ ỨNG DỤNG CỦA
PHÚC CHẤT TRONG Y - Dược,
2.1.

Các nguyên tó vi lượng sinh học,

a! Phân loai theo sinh hoá vô cơ (hình 8) [12],

Hình 8: Phân loại các nguyên tố theo sình hoá vỏ cơ

16

b/ Phăn loại theo thành phần tổng quát của cơ thể (Hình 9) [12].
CHẤT HỮU Cơ CHỦ YẾU

CHẤT HOẠT HOẨ SÍNH HỌC

Hình 9: Phún loại theo thành phần tổng quát của cơ thể sống

2.1.2.

Vai trò sinh học của các nguyên tỏ vi lượng trong cơ thể [ 11 ],

[12].
1/ Nguyên tố vi lượng tham gia vào hoạt đông của enzyin theo CƯ chế:
* Là một thành phần cửa trung tâm hoạt đòng của enzym, nguyền tố vi lương
có vai trò:
- Liên kết với cơ chất, làm cho các phân tử cơ chất có cấu dạng hoá học lập
thể và làm yếu một Hên kết nào đó của cơ chất. Ví dụ, sắt trong Succinat

17


Xanthin oxydase.
- Cation của nguyên tố vi lượng ở trung tâm hoạt động dóng Vai trò như acỉd,
base Lewis, do đó enzym có khả nãng tác dụng xúc tác ở những nồng đô ion
H+ thấp.
* Làm ổn định cấu dạng không gian của phân tử protein trong enzym ở xa
trung tâm hoạt động (ví dụ - SH).
* Hoạt hoá enzym do tạo thành phức chất với cơ chất, ví du phức Mn 2+ - cơ
chất của enzym Phosphoglyceratkinase. Cầu nối enzym - nguyên tố vi lượng

cơ chất gặp phổ biến trong hoạt động của vô số enzym.
Phần lớn protein enzym chỉ hoạt động với sự hợp tác của một nguyên tố
vi lượng hoặc vitamin. Thật vậy, các enzym sẽ không thể hoạt động nếu thiếu
nguyên tố vi lượng. Ví dụ:
+ Se trong Glutathion peroxydase.
+ Mo, Fe trong Xanthinoxydase, Xanthindehydrogenase.
+ Cu, Zn trong Superoxỵd dismustase (CuZnSOD), Zn trong Amylase.
t Fe2+, F§3+ trong các erỊzym vận chuyển hydro và vận chuyển elgcỊỊDỊ]
(các Cytocrom của chuỗi hô hấp tế bào).
2/ Các nguyên tố vi lượng quyết định tác dụng, sự trao đổi và chuyển hoấ của
các Vitamin, Hormon, Protid, Lipid, Glucid, các chất có hoạt tính sinh học và
các chất khoáng như:
+ Co trong Vitamin BJ2 trong quá trình tạo máu.

18


3/ Nguyên tố vi ỉượng là thành phẩn quan trọng trong cấu trtỉc các
metalloprotein: Cu trong hematocupreìn, Ceruloplasmin.
Fe trong HemoglobinZn trong In su 1 in.
4/ Một số nguyên tố vi lượng lạ cần thiết cho sự tổng hợp aciđ nucleic, chúng
tạo phức với phân tử RNA, tham gia tạo cấu hình acid nucleic và liên kết với.
hợp chất purin, pyrimĩdin.
Như vậy, các nguyên tố vi ỉượng là thành phẩn không thổ thiếu trong
mỗi cơ thể sống. Song cơ thể lại không thể tự tổng hợp được chúng mà chúng
phải được đưa vào cơ thể bằng con đường dinh dưỡng và dược phẩm. Người ta
khuyên nẽn bổ sung nguyên tố vi lượng bằng các thực phẩm giàu nguyên tố vi
lượng là tốt nhất, song trong những trưcrng hợp có rối loạn chuyển hoá hoặc
bệnh nạng thì bổ sung bằng dược phẩm là hết sức cần thiết. Ngày nay, đã có
rất nhiều dạng bào chế chứa các nguyên tố vi lượng cùng với các vỉtamin, acid

amin,... để phòng và diều trị trong những trường hợp thiếu kim loại vi lượng.
2.2' Phứt Qhất ehứạ Him lỡậi sinh học,
2.2.1. Tính chạn iọc trong sự lựa chọn phối tử của các kim loại vi lượng
trong cơ thể [5].
Trong cơ thể có rất nhiều phàn tử tham gia vào các quá trình sình hóa,
chúng thường có cấu tạo phức tạp. Các ion cũng như các phân tử này khi tác
dụng với kim loại sinh học sẽ được gọi là phối lử sinh học, tuy rằng có khi sản
phẩm ỉặõ thành khống ph ẳi lằ phức chất.
Từ 10 kim loại sinh học đả biết rõ và rất nhiều các phối tử sinh học sẽ ĩổ
hợp được vô số các hợp chất khác nhau. Tuy nhiên, không những không phải

19


trong đó ion trung lâm đóng vai trò aciđ còn phối tử đóng vai trò base, Các
acid và base lại đưực chia thành hai loại cúng và mềm. Nếu các electrơn được
chuyển dịch một cách dễ dàng thì phần tử này được gọi là mềm, trong trường
hợp hgtíỡc Ịạì thì ditỢc gội ỉầ cứng. Như vậy, một bàsẽ mềm ỉầ một phần íử đễ
bị phân cực, dễ bị oxy hoá hay chứa những eleclron hoá trị rất linh động, còn
một acid cứng là một phần tử có kích thước nhỏ với mật độ điện tích dương
lớn, thường không có những cặp elcctron không phân chia (không liên kết),
Theo lý thuyết acid - base cứng và mềm thì các liên kết bền chỉ được
tạo thành khi một acid cứng kết hợp với một base cứng (tương tự liên kết ion
trong thuyết trường tinh thể) huy một acid mềm kết hợp với một base mềm
(tương tự liên kết phối trí trong thuyết VB và thuyết MO). Liên kết sẽ kém bền
khi kết hợp chéo giữa các phẩn tử cứng và mềm. ĐÌỂU này giải thích tại sao
một số kim loại trong vỏ trái đất thường gặp dưới dạng carbonat và oxyd, còn
một số khác dưới dạng sulíld. Nguyên nhân là do các acid cứng như Mg 24,
Ca2+, Al'ì+ tạo thành liên kết bền với các base cứng như o 2 hay co/", trong
khi các aciđ mềm hơn như Cu24, Hg2+, Pb2+,... thì ưa các base mềm, đặc biệt là

s2\
Trong thực tế, còn có hiệu ứng “cộng sinh” của các phối tử nên tính
cứng hay mềm của các ion kim loại cũng bị thay đổi. Bản chất của hiện tượng
“cộng sinh” là sự có mặt phối tử cứng hay mềm ở một ion kim loại sẽ tạo điều
kiên thuân lơi cho sự xãm nhâp của phôi tử tương tự vào cầu phối trí. Ví dụ,
trong dãy các phức chất [Co(NH3)5X]2+, khi X = F' liên kết Go - X sẽ bổn hơn
so với khi X = I , Như vậy, trong phức chất với base cứng NH 3, ion Co (III) có
tính chất của một acid cứng.
Nhiều ion kim loại trong hệ sinh học thường dao động giữa hai trạng
thái oxy hoá, mỗi trạng thái đều có thể được bền hoá bởi hiệu ứng cộng sinh:

20


bị giữ cố định ở một trạng thái oxy hoá, nghĩa là cân bàng bị phá vỡ, điền này
tương ứng với sự đáu độc cơ thổ. Ví dụ, các acid và kiềm mạnh là những chất
độc acid và base rất cứng, chúng giữ chặt các trung tâm hoạt động của enzym

đến mức bao vây hoằn toàn các trung tâm này. Cáe hợp chất eơ ỉhuỷ ngân vầ
các ion cadmi ỉà những acid rất mềm. Cùng với việc bao vây các trung tâm
hoạt động, sự ngộ độc bơi các kim loại nặng còn thường dẫn đến sự kết tủa
các phức của kim loại với protid. Các acid mềm liên kết vững chác với các
nhóm chúa lưu huỳnh và do đó lấy mất của cơ thổ các protid chứa lưu huỳnh.
Các cyanid, sulíìd, hợp chất As (III), khí CO là những chất độc base rất mềm.
ở lượng nhố, chung phong toẳ các trung tâm hoạt động của các metaíoenzym,
còn ở nồng độ cao, chúng có thể tách hoàn toàn các ion kim loại ra khỏi các
enzym.
Như vậy, dựa vào lý thuyết acid - base cứng và mềm kết hơp với hiêu
ứng “cộng sinh”, ta có thể giải thích được sự hình thành và tổn tại bền vững
của nhiều phức sinh học trong cơ thể, điển hình là các ion kim loại chuyển

tiếp chu kỳ 4. Trong hệ oxy hoá - khử (ví dụ Fe 27Fe3+, Cu7Cir+, Coz7Co3+),
các trạng thái oxy hoá cao và thấp đươc bền hoá tương ứng bằng các phối tử
cứng hơn và mém hơn, chẳng hạn vìtamin BỊ2, ton Co3+ dược bển hoá bởi ít
nhất 4 nguyên tử nitơ base cứng. Các acid mềm hơn như Zn 2+, Mo3+ thì phối
trí với các phối tử mềm hơn như các nhóm RS trong xanlhinoxydase.
Ngày nay, ứng dụng thuyết acid - base cứng và mềm kết hợp với hiệu
ứng “cộng sinh”, người ta đã điều chế được rất nhiều thuốc dưới cíạng phức
chất dùng trong giải độc kim loại cũng như trong lĩnh vực điều trị.

2.2.2. Một số ví dụ điển hình về phức chứa kim loại sinh học.
ì ỉ Cỡbaỉt trong vìtamin B,2 [2), [4], |5j, [8], [18], [19].

2t


CobaỊt có vai trò rấl lớn trong sự tạo huyết, giúp sắt nhanh chóng tham
gia cấu tạo hemoglobin, giúp cư thể hấp Ihu vitamin B 2, BỂ, B|2 và aminoacid,
giúp gan tích luỹ vitamin B|2 và tuyến giáp tích Juỹ iod, tăng cường hay bất
hõặt một số ẽnĩym.
Cyanocobalamin, vitamin B]2, ỉà tinh thế hình kim, màu đỏ, tan trong
nước, là phức chelat (vòng càng) chứa ì vòng porpkin với ion Có 3+ ở trung
tám tạo ra phức bát diện cổ 6 liên kết (5 liên kết với 5N vù một liên kết với
cyanid CN' ), lơn (p - cv/h trong vitamin B/2 được làm bền vững bởi trường
phối tử mạnh, do đó vitamỉn B /2 là phức spin thấp, hấp thụ ánh sáng à tận
cùng xanh cùa phổ nên phức cố màu đỏ.
Vitamin B,2 được tổng hợp trong cơ thể người bởi các vi khuẩn khu trú
ở thành ruột, rất cần thiết cho sự hoạt động bình thường của các tế bào, đặc
biệt là các tế bảo tuỷ xương, hệ thần kinh và hệ tiêu hoá. Nó tham gia vào viộc
chuyển hoá hyđralcarbon, chất béo và protein. Vitamin B]2 đóng vai trò rất
quan trọng trong việc chuyển hoá các acid béo cần thiết để bảo vệ myelỉn.

Hàng ngày cơ thc người cần được cung cấp 0,5 -3 pg vilamin B|2 qua
dinh dưỡng. Vitandn B/2 !à mốt trong những phức sinh học hoạt động mạnh
nhất với liều tác dụng cực nhỏ để thực hiện cắc chức năng của vi lượng
Cobaỉt.
Vitamin Bt2 dùng làm thuốc tạo máu trong điều trị thiếu máu ác tính,
cũng dùng điều trị dau dây thần kịnh, Ịam thuốc bổ cho người đễ bị mệt mỏi.

22


Cfl

Hình 10: Vitamin BỊ2
21 sắt trong hemogiobin và myoglobin Ị4J, [5J, [20J.
/
ó

Q

HN— ‘CHỈ

N1j
Hình ỉ 1: Hem
Hemoglobin (huyết cầu tố ), chiếm ~ 34% khối lượng tế bào hồng cầu,
cấu trúc từ 4 chuõi protein gọi là globin, mõi chuỗi gắn với 1 hem.
Hem gồm ỉ ion Feĩ+ ở trung tâm tạo thành phức bát diện với 4 nguyên
tử N nằm trong mặt phẳng vuông của vỏng pơrphin (thuộc dị vòng porphyrin),
Ị nguyên tử N của histidin ị thuộc giobin), và Ị phân tử 02

0ẫ hay là HịO. Trong mạch mấu ở phổi, nơi có nồng độ 02 cao, hem gắn với

23


02 tạo thành oxyhemoglobin (ký hiệu Hb - 02) được vân chuyển trong dộng

mạch đến mô ít 02. Ở mô, 02 được giải phóng và được thay thế bởi phân tử

H20, tạo ra đeoxyhemoglobin (ký hiệu Hb - HjO) được vận chuyển trong tĩnh

mạch về phổi. Do nước là phối tử gây trường yếu, thông số tách A nhỏ, nên
ion d* - Fe2+ trong Hb - H20 tạo phức spin cao và hấp thụ ánh sáng tận cùng
đỏ (năng lượng thấp) của phổ, do đó trông có màu xanh - đỏ tía. Điểu này giải
thích vì sao máu tĩnh mạch có màu đỏ tối. Ngược lại 02 là phối tử gáy trường
mạnh (A lớn) nên Hb - 02 hấp thụ ánh sáng ở tận cùng xanh (nãng lượng cao)
cua phổ. Điều này giải thích cho màu đỏ tươi cua máu động mạch.
Nhờ sự tác động hài hoà của 4 chuỗi globin, hemoglobin nhanh chóng
nạp 02 từ phổi rồi chuyển xuống mồ và ngược lại.
Hem không chỉ có trong hemoglobin mà còn có trong myoglobin, các

ẽĩìỉym sxy hsấ như Câtâỉãẵẽ, axyđasê (eố ham ehứa ¥ẽh), trỡíìg hệ vận
chuyển electron như các cytocrom (có hem chứa cả Fe 2\ Pe3*). Myoglobin là
một chuỗi protein chỉ mang một nhóm hem chứa ion Fe ĩ+, nó liên kết với
protid qua nhóm imidazol của histidin, có ái lực với 0 2 lớn hơn hemoglobin
nhiều nên vẫn thu giữ được 02 ở nồng độ thấp để dự trử ở cơ và các tổ chức.
Như vậy, sắt trong cơ thể dưới dạng phức chất của protein có 3 chức
năng qiiyeí định sự sông:

24

quan trọng cùa bản chất nguyên tử thứ 5, nằm ở đinh của hình chóp vuông đối
với độ bển của liên kết giữa phân tử oxy và nguyên tử sắt. Sau khi kết hợp
phân tử oxy, số phối trí của sắt tâng lẽn thành 6. Sự kết hợp oxy với dạng
deoxv làm thay đái mạnh câu trúc của toàn bộ đại phản tủ proteìn và câu hình
của nhiều aminoacid nằm trong mạch của nó.
Sự hâ'p thụ oxy bởi hemoglobin là một quá trình phụ thuộc rất mạnh vào
pH của dung dịch chứa oxy. Sự hấp thụ oxy của hemoglobin mạnh hơn nhiéu
so với của myoglobin,
3! Kẽm trong enzym Carbonic anhydrase [5], [23].
Zn2+ cố trong nhiều enzỵm xúc tác các chuyển hoá trong tế bào và dịch
thể. Với cấu hình diứ, phức chất của Zn2+ có cấu trúc tứ diện và được bao
quanh bởi các nguyên tử N cùa 3 nhóm aminoacid, và vị ĩrí thứ 4 là tự do để
tương tác với phân tử của phản ứng mà nó đang xúc tác. Trong mỗi trường hợp
nghiên cứu, ion Zn2+ trong phức phản ứng như một acid Lewis, nhận một cặp
electron độc thân từ chất phản ứng như một bước quan trọng của quá trình xúc
tác. Chảng han xét enzỵm carbonic anhỵdrase, chất xúc tác cho phản ứng giữa
HzO và C02 trong quá trình hô hấp:
C02(k)

+

HzO(l)

H+(aq)

+

HCCV(aq)

lon Zn2+ trong phức enzym liên kết với H20 tại vị trí hoạt động như
phối tử thứ 4. Bằng cách kéo mật độ dectron từ liên kết o - H, Zn 2+ làm cho
H20 CÓ đủ tính acid để cho một proton. Kết quả là OH tấn công vào phần c
củã C02 mậnh hơh fất nhiều phân lử hưổc tự dỡ, vì vậy lốc độ phẳh ứng lặõ

25


Hình 12. Cấu hình tứ diện của phức chứa Zn2+ carbonic anhydrase.

2,3.

Những phối tử tạo phức dùng làm thuốc giải độc kim loại nặng.

2.3.1.

Độc tính của kìm loạỉ nặng [18].

Độc tính của các kim loại nặng là do chúng có kha năng kết hợp với các
nhóm hoạt động có trong cấu trúc của nhiều enzym thiết yếu của cơ thể. Kim
loại nặng có thể phàn ứng với các phối tư chứa o, s, N trong cơ thể như các
nhổm - OH, - COOH, > c = o, - SH, - s - s - NH2 và >NH. Sau khi kết hợp
với các nhóm này, kim loại nặng ức chế và làm mất hoạt tính sinh học của các
enzym dẫn tới hàng ỉoạt các rối loạn chuyển hoá trong cơ thể.
Kim loại độc như Pb, Hg, Cd, As hoặc các kim loại vi lượng cần thiết
nhưng à trạng thái quá tải sinh học như Fe, Cu đã xúc tác cho phản ứng tạo
gốc tự do rất độc hại cho cơ thể (phản ứng Fcnton).

2.3.2,

Cơ chế hoạt động của thuốc giải độc kim loại nặng [18].

Các thuốc giải độc kim loại nặng (heavy metal antagonist) đều có tính
chất chung là có khả năng tạo phức bển vững với kim loại nặng, do đó chúng
ngàn không cho các kim loại này kết hợp với các phối tử sinh học ĩrong cơ thể
đổng thời giải phóng các enzym đã kết hợp với kim loại độc bằng cạnh tranh

26