lUẬN VĂN: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo sát dược động học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC Tự NHIÊN
Bộ MÔN HÓA HỌC

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THẺ PARACETAMOL KÍCH

THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Cần Thơ, 12 - 2013


TÓM TẮT
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC


TÓM TẮT

Trong quá trinh thực hiện đề tài, tôi đã học hỏi được nhiều kiến
thức, kinh nghiệm và kỳ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực
từ quý thầy cô và bạn bè, những người đã hướng dẫn, giúp đỡ và
đóng góp ý kiến cho tôi. Tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc
đến:
TS. Lê Thanh Phước, Bộ môn Hóa học - Khoa Khoa Học
Tự Nhiên, trường Đại Học Cần Thơ. Thầy đã dành nhiều thời
gian hướng dẫn tận tình, truyền đạt kinh nghiệm, đồng thời giúp
tôi biết cách tự học, tự tìm tòi và nghiên cứu để hoàn thành tốt đề
tài. Thầy tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian
nghiên cứu và thực hiện đề tài. Những lời thầy hướng dẫn, gợi ý
khi tôi thắc mắc hay gặp khó khăn chính là những tia sáng mở
đường giúp tôi hoàn thành đề tài này.

Các Thầy Cô, bộ môn Hóa học và bộ môn Sinh học - Khoa
Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại Học cần Thơ đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành quá trình thực nghiệm.
Các anh chị và các bạn - Những người đồng hành, cùng tôi
chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt thời gian
qua.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình và
những người thân yêu luôn là chỗ dựa tình thần, nguồn động
viên, khuyến khích giúp tôi vượt qua khó khăn trong suốt quá
trình học tập và thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn !
Cần Thơ, ngày...........tháng
.......................năm 2013

Nguyễn Thanh Quân
Mục tiêu của đề tài “Nghiên cứu chế tạo ti nh thể paracetamol
kích thước nhỏ và khảo sát dược động học” là tạo được tinh thể
paracetamol ở các kích thước nhỏ khác nhau và khảo sát dược


TÓM TẮT

động học. Phương pháp được sử dụng là các phương pháp kết
tinh khác nhau (kết tinh lạnh, bốc hơi dung môi, khuếch tán hai
dung môi, hơi khuếch tán,...). Khảo sát độ hòa tan của tinh thể
thu được trong dung dịch đệm phosphate 0,1 N.
Sau 4 tháng, đề tài thu được kết quả là tạo được tinh thể
paracetamol với các kích thước nhỏ khác nhau từ 12,44 pm đến
10,5 mm. Đề tài cũng xác định được tỉ lệ: 3 (tinh thể 12,44 pm):3
(tinh thể 237 pm):5 (tinh thể 540 pm):4 (tinh thể 2,14 mm) với

tổng là 500 mg, cho kết quả thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và
duy trì nồng độ tốt hơn hapacol 650 mg và panadol 500 mg.
Với kết quả trên thì ý tưởng cải tiến thuốc bằng việc phối
trộn tỉ lệ tinh thể paracetamol ở các kích thước khác nhau là hoàn
toàn khả quan và thực hiện được.
Từ khóa: paracetamol, hapacol, panadol, dược động học,
kết tinh.


ABSTRACT

The purpose of “Preparation and pharmacokinetic evaluation
of small sizes paracetamol crystals” thesis is to devise various
sizes of paracetamol in crystal form and to study their
pharmacokinetic. The method were used crystallization (cold
crystallization, solvent evaporation, diffusion two solvent, vapor
diffusion,...). The solubility of these crystals was carried out in
0.1 N phosphate buffer.
After 4 months, thesis created various sizes of paracetamol
crystals (12,44 pm - 10,5 mm). Thesis also identified ratio: 3
(crystal 12.44 pm):3 (crystal 237 pm): 5 (crystal 540 pm): 4
(crystal 2,14 mm) with total of 500 mg, which helps drug to
achieve CmM faster and to maintain efficient concentration better
than 650 mg of hapacol and 500 mg of panadol.
With these results, the idea of improving drug by mixing
different ratio of paracetamol crystals is satisfactory and feasible.
Key words: paracetamol, hapacol, panadol, pharmacokinetic,
crystallization.

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THẺ PARACETAMOL KÍCH
THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC..............1
2.1.3. Dược lý[8]’[10]’[16]................................................................................................15
2.2.2.Kêt tinh [9]’[14]’[15]................................................................................................28
2.2.2.I.Khái niệm................................................................................................................28
3.1.3.Nguyên liệu và hóa chất............................................................................................33

.-e..............................................................................................36
11......................................................................................................36
J L.................................................................................................36
2.1.3. Dược lý[8]’[10]’[16]................................................................................................78

Xây
đường chuẩn
4.2.1.

dựng

40


MỤC LỤC

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THẺ PARACETAMOL KÍCH
THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC..............1
2.1.3. Dược lý[8]’[10]’[16]................................................................................................15
2.2.2.Kêt tinh [9]’[14]’[15]................................................................................................28
2.2.2.I.Khái niệm................................................................................................................28
3.1.3.Nguyên liệu và hóa chất............................................................................................33

.-e..............................................................................................36
11......................................................................................................36
J L.................................................................................................36
2.1.3. Dược lý[8]’[10]’[16]................................................................................................78


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT
TẮT SEM (Scanning Electron Microscope): Kính
hiển vi điện tử quét.

UV-Vis (Ultraviolet Visible Spectrophotometry): Quang phổ
tử ngoại - khả kiến.

NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs): Thuốc hạ sốt, giảm
đau, chống viêm không steroids.
MEC (Minimum Effective Concentration): Nồng độ tối thiểu
có hiệu lực. MTC (Minium Toxic Concentration): Nồng độ tối
thiểu gây độc.

PE: Petroleum ether.
DCM: Dichloromethane.
MeOH: Methanol.
Tt: Tinh thể.
rpm (revolutions per minute): Vòng/phút.
X : Kích thước trung bình tinh thể.
Mti>: Khối lượng trung bình của tinh thể.
H % : Hiệu suất quá trình kết tinh.
T: Thời gian tính từ lúc bắt đầu kết tính đến khi kết thúc quá
trình kết tính.
To: Thời gian tính từ lúc bắt đầu ngâm lạnh đến lúc bắt đầu

xuất hiện tinh thể. t°: Nhiệt độ bắt đầu xuất hiện tính thể. d:
Đường kính, h: Chiều cao.


Đặt vấn đề
Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế không độc quyền) hay
acetaminophen (tên được chấp nhận tại Hoa Kỳ) là một thuốc có
tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không như aspirin nó
không có hoặc ít có tác dụng kháng viêm. So với các thuốc
NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên
được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.
Trên thị trường Việt Nam hiện nay, có rất nhiều chế phẩm
paracetamol được bào chế ở nhiều dạng khác nhau như viên nén,
viên sủi, dịch truyền,... Tuy nhiên hiệu quả điều trị của các chế
phẩm này chưa cao, nguyên nhân chủ yếu là do sinh khả dụng
của các chế phẩm này thấp bởi phần lớn dược chất bị mất đi do
trải qua hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột và gan. Thêm vào đó,
hầu hết các chế phẩm đều có thời gian bán thải ngắn (khoảng 2,5
giờ) chính vì vậy người dùng phải dung nạp thuốc nhiều lần
trong một ngày để có thể duy trì tác dụng của thuốc. Việc dùng
thuốc nhiều lần trong ngày không những làm tăng chi phí điều
trị, đem lại phiền toái cho người bệnh mà còn làm tăng tác dụng
phụ của thuốc do sự tích tụ dược chất.
Vì vậy đề tài "NGHIÊN cứu CHẾ TẠO TINH THÊ
PARACETAMOL KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT
DƯỢC ĐỘNG HỌC" với mục đích chế tạo ra những tinh thể
paracetamol có hình dạng và kích thước mong muốn nhằm kiểm
soát quá trình tan rã của thuốc. Sau đó, tiến tới mục tiêu đẩy

nhanh hiệu quả tác động, giảm được liều lượng thuốc và giảm
tần suất uống thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả tác dụng của
thuốc trong điều trị bệnh.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu của đề tài này sẽ chủ yếu nghiên cứu các phương
pháp chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ.
Khảo sát độ hòa tan của một số kích thước tinh thể vừa chế
tạo được.
Khảo sát khả năng phóng thích hai biệt dược của
paracetamol.
Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối
ưu để thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và kéo dài được nồng độ
có tác dụng của thuốc.
1.3 Nội dung nghiên cứu
Nghiên cứu phương pháp và các điều kiện tối ưu để tạo được
tinh thể paracetamol với các kích thước nhỏ khác nhau.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng, kích thước
tinh thể paracetamol như: nhiệt độ, nồng độ, thời gian.
1.1


DANH MỤC HÌNH

Xác định hình dạng và kích thước của các tinh thể
paracetamol vừa chế tạo được bởi kính hiển vi và SEM
Khảo sát độ hòa tan của các kích thước tinh thể khác nhau theo
thời gian trong dung dịch đệm có pH sinh lý cơ thể là 7,4, bằng
máy đo quang phổ UV-Vis.
Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và
panadol 500 mg.

Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối
ưu cho mục tiêu của đề tài.


Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN VÈ PARACETAMOL
[16]
2.1.1. Lịch sử phát hiện paracetamol
Từ xưa, cây liễu được biết đến như một vị thuốc có tác
dụng hạ sốt, mà sau này khi nghiên cứu về cầy thuốc trên, các
nhà khoa học đã chiết suất được aspirin, một loại thuốc có tác
dụng hạ sốt giảm đau kháng viêm. Vào thế kỷ 19, cây Canh kỉ na
(Cinchona) và chất chiết suất từ nó là quinin được dùng để làm
thuốc hạ sốt trong điều trị bệnh sốt rét.
Khỉ cây Canh kỉ na dần khan hiếm vào những năm 1880,
người ta bắt đầu đỉ tìm các thuốc thay thế. Khi đó hai thuốc thay
thế được tìm ra là acetanilide năm 1886 và phenacetin năm 1887.
Năm 1878, Harmon Northrop Morse đã tổng hợp được
paracetamol đầu tiên. Tuy nhiên, paracetamol đã không được
dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893,
paracetamol đã được tìm thấy trong nước tiểu của người uống
phenacetỉn và đã được cô đặc thành một chất kết tính màu trắng
có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất
chuyển hóa của acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào
thời gian đó.
Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm
đau (the Institute for the study of Analgesic and Sedative Drugs)
đã tài trợ cho Sở y tế New York để nghiên cứu cảc vấn đề xung
quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodle và Julius Axelrod
được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspỉrin lại liên

quan đến tình trạng gầy met-hemoglobin (tình trạng làm giảm
lượng oxy được mang ừong hồng cầu và có thể gầy tử vong).
Năm 1948, Brodie và Axelrod đã kết nối việc sử dụng
acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng
giảm đau của acetanilide là do paracetamol, chất chuyển hóa của
nó gây ra. Họ chủ trưong sử dụng paracetamol ữong điều trị và
từ đó không xuất hiện các độc tính như của acetanilide nữa. Sản
phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bán ra
năm 1955 như một thuốc hạ sốt giảm đau cho trẻ an với tên
Tylenol Children’s Elixừ. Sau này, paracetamol đã trở thành
thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều
tên biệt dược được lưu hành như: panadol, panamax, dymaton,...


DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1: Hai biệt dược của paracetamol


Tính chất vật lý
- Paracetamol ở dạng chất rắn, tinh thể có màu trắng ánh
hồng, có vị đắng.
3
- Tỷ trọng: 1,263 g/cm
- Nhiệt độ nóng chảy: 169 c
- Độ hòa tan trong nước: 0,1 - 0,5 g/100ml (20 C)
[8] [lfi]
1.1.2.2. Tính chất hóa học ’
- Cấu trúc và phản ứng
Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng

rộng rãi nhất, hiện có trên 100 sản phẩm thuốc khác nhau có
chứa paracetamol. Đây là một thuốc nói chung an toàn, nhưng
khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc, chủ yếu là gây hoại tử tế
1.12.1.

H
Hình 2.2: cấu trúc paracetamol
(CgHsNCh)

bào gan.
Paracetamol gồm có một vòng nhân benzene, được thay thế bởi
một nhóm hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhổm amid theo kiểu
para (1,4). Nhóm amid là acetamide (ethanamide). Đó là một hệ
thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi đơn độc trong hydroxyl
oxygen, đám mây pi benzene, cặp đôi đơn độc nitơ, quỳ đạo p trong
carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen: tất cả đều
được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho
vòng benzene phản ứng lại với các chất thay thế thơm có ái lưc
điên. Khi các nhóm thay thế là đoan mach thẳng ortho và para đối với
mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đài ít nhiều được hoạt
hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính base của
oxv và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.
- Tổng hợp
Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được
tổng hợp theo cách sau đây:


Ằ

HN CH3

NH2

0 CH3

OH
p-aminophenol

+

H3C

0

o

XX

í

1
T

00

X

H3C OH
0H

Chương 1: GIỚI THIỆU

acetic anhydride

paracetamol

acid acetic

+ Phenol được nitrat hóa bởi acid sulfuric và natri nitrat
(phenol là chất có hoạt tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi
điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp hơi acid sulfuric và
acid nitric cần có nitrate benzene)
+ Chất đồng phân para được tách ra từ chất đồng phân ortho
bằng thủy phân (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).
+ Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol
sử dụng một chất khử như natri borohydride trong dung môi
base.
+ 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho
paracetamol.
2.1.3. Dược lý[8]’[10]’[16]
2.1.3.1. Dược động học
- Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu
như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm
paracetamol viên nén giải phóng chậm, đặc biệt là thức ăn giàu
carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ
đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi
uống thuốc với liều điều trị.
- Phân bố: Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều
trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol
trong máu kết hợp với protein huyết tương.

- Chuyển hóa: Paracetamol chuyển hóa ở cytocrom P450 ở
gan tạo V-acetyl-p- benzoquinone imine (NAPQI) là chất trung
gian, chất này tiếp tục liên hợp với nhóm sulfydryl của glutathion
để tạo ra chất không có hoạt tính.
- Thải trừ: Thuốc thải trừ qua nước tiểu chủ yếu ở dạng đã
chuyển hóa, độ thanh thải là 19,3 1/h. Thời gian bán thải là 2,5
giờ.
Khi dùng paracetamol liều cao (>10 g/ngày), sẽ tạo ra nhiều
N-acetyl-p- benzoquinone imine làm cạn kiệt glutathion gan, khi
đó N-acetyl-p-benzoquinone imine sẽ phản ứng với nhóm
sulfydrid của protein gan gây tổn thương gan, hoại tử gan, có thể
gây chết người nếu không cấp cứu kịp thời.
[11 [2]
2.1.3.2. Đặc điểm tác dụng


Paracetamol (acetaminophen
V-acetyl-p-aminopenol) là
Chương 1: GIỚIhay
THIỆU
chất chuyển hóa có hoạt tính phenacetin, là thuốc giảm đau hạ
sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy, khác với aspirin,
paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang
nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau hạ sốt
tương tự như aspirin.
Paracetamol giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm
khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên
vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt nhanh do giãn mạch và tăng
lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị ít tác
động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng

acid - base, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như
khi dùng salicylat, vì paracetamol không tác dụng trên
cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động tới hệ
cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương.
Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy
máu.
2.1.3.3. Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của paracetamol còn đang được tranh cãi,
do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX)
làm giảm tổng họp prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên
paracetamol lại không có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu
tập trung khám phá cách thức ức chế cox của paracetamol đã
chỉ ra hai con đường:
Các men cox chịu trách nhiệm chuyển
hóa acid
arachidonic thành prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể
bị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian viêm khác, các
thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDs tác động ở khâu này.
Hoạt tính của cox dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxy hóa
đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Các nhà
khoa học đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của
men này từ đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian
viêm.
Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều
chỉnh hệ cannahinoid nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành
AM404, một chất có các hoạt tí nh riêng biệt, quan trọng nhất là
nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nội sinh bởi các neuron.
Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ
thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc
tê lidocaine và procaine.

Một giả thiết rất Chương
đáng chú
ý THIỆU
nhưng hiện nay đã bị loại bỏ
1: GIỚI
cho rằng paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí
nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men cox khác,
đó là làm tăng tổng họp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi
paracetamol. Tuy nhiên, men COX-3 lại không có hoạt tính viêm
và không bị tác động bởi paracetamol trên người và chuột.
2.1.3.4. Chuyển hóa
Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.


Chương 1: GIỚI THIỆU

Trước tiên, paracetamol được chuyển hóa tại gan, nơi các
sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ họp sulfate và
glucuronide không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Với một
lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường
hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2)
và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các
sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ. Các hiện tượng đa dạng trong gen
P450 và đa hình thái gen trong CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng
rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi",
"cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của
CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành
NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymes khác và hoạt

HN

^COCH3

HN

,.COCH3

Hình 2.3: Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol[16]

tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng
chuyển hóa"rộng rãi" và "cực nhanh" khi paracetamol được dùng
với liều rất lớn.
Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình về sự
ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước
tiên về độc tính hơn là bản thân paracetamol, ở liều thông
thường, chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử


độc bằng cách liên kếtChương
bền 1:vững
với các nhóm sulfhydryl của
GIỚI THIỆU
glutathione hay sự kiểm soát của một họp chất sulfhydryl như Nacetvlcvsteine. để tạo ra các tổ họp không độc và thải trừ qua
thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến ừong một số


trường hợp, mặcChương
dù các1:nghiên
cứu gần đây đã chỉ ra rằng

GIỚI THIỆU
N-acetylcysteine là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.
0

Hình 2.4: cấu trúc của NAPQI
Tương tác thuốc[1]’[2]’[3]
- Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng
chống đông của coumarin và dẫn chất indandion.
2.1.3.5.

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở
người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
- Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ
paracetamol gây độc cho gan.
-

Thuốc
chống
giật
(như
phenytoin,
barbiturat,
carbamazepin,...) gây cảm ứng enzyme ở microsom thể gan, có
thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển
hóa thuốc thành những chất độc hại với gan.
- Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có
thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định
được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol
gây độc tính ở gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều
paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc

chống co giật hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều người
bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co
giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi
đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.
1.1.3.6. Tác dụng phụ
- ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm
mạc dạ dày, không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDs,
không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu
cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2 g/ngày) có thể làm
tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.
- Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác.
Thường là ban đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo
sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh min cảm với
salicylat hiếm khi min cảm với paracetamol và những thuốc có
liên quan.
-


Chương 1: GIỚI THIỆU

Hình 2.5: Tác dụng phụ cùa paracetamol (ban đỏ và ban mày
đay)
- Ở một số ít trường hợp paracetamol đã gây giảm bạch cầu
trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
- Sử dụng paracetamol ừong năm đầu tiên của cuộc sống và
sau đổ trong thời kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi,
kết mạc mắt và eczema vào lức 6 đến 7 tuổi, theo các kết quả của
giai đoạn 3 của Chương trình Nghiên cứu quốc tế về hen và các
Bệnh dị ứng ở trẻ em.
[3] [8]

12.1.4. Độc tính ’
1.1.4.1. Biều hiện
Với liều điều trị, paracetamol hầu như không có tác dụng
phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng
bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khi
dùng liều cao (>4 g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất
hiện hoại lử tế bào gan cố thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
Một sế biểu hiện do độc tính paracetamol gây ra như:
- Buồn nôn, nôn và đau bụng xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau
khi uống liều độc của thuốc.
- Met-hemoglobin máu, dẫn đến chúng xanh tím da, niêm
mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính
dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sulfhemoglobin cũng có
thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met- hemoglobin
dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
- Khỉ bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê
sảng. Sau đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, sũng sờ,
hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không
đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
- Trụy mạch do giảm oxy huyết tương và do tác đụng ức chế
trang tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lởn.
- Sốc có thể gây ra nếu giản mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt


thở gây tử vong có thểChương
xảy ra,
thường
1: GIỚI
THIỆUhôn mê xảy ra trước khi
chầ đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mẽ.

1.1.4.2. Nguyên nhân
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho iV-acetyl-pbenzoquinone imine. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc
ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhung khi dùng liều
cao, Af-acetyl-p-benzoquinone imine quá thừa (glutathion sẽ
không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào
gan và gây hoại tử tế bào gan.
1.1.4.3. Điều trị
- Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4
giờ sau khi uống.
- Liệu pháp giải độc chính là dùng những họp chất sulfhydryl,
có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. AAcetylcystein (NAC) là tiền chất của glutathion có tác dụng khi
uống hay tiêm tĩnh mạch. Thuốc phải được cho ngay lập tức nếu
chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan
đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém.
- Ngoài ra có thể dùng than hoạt hoặc thuốc tẩy muối, hoặc
nước chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol.
[1] [2] [16]
1.1.4.4. Acetylcysteine ’ ’
Acetylcysteine (A-acetylcystein) là dẫn chất A-acetyl của
L-cystein, một amino-acid tự nhiên. Acetylcysteine được dùng
làm thuốc giải độc khi quá liều paracetamol và tiêu chất nhầy.
Thuốc làm giảm độ quánh của đờm ở phổi hoặc không bằng cách
tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi để
tống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương
pháp cơ học. Acetylcysteine cũng được dùng tại chổ để điều trị
không có nước mắt.

O SH
Hình 2.6: cấu trúc của A-acetylcystein
Acetylcysteine dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do

quá liều paracetamol. Bằng cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ


glutathion là chất cần thiết
để1:làm
hoạt chất chuyển hóa trung
Chương
GIỚIbất
THIỆU
gian của paracetamol gây độc cho gan. Trong quá liều
paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì
đường chuyển hóa chính (liên họp glucuronid và sulfat) trở nên
bão hòa. Acetylcysteine chuyển hóa thành cystein kích thích gan
tổng họp glutathion và do đó, acetylcysteine có thể bảo vệ được
gan nếu bắt đầu điều trị ừong vòng 12 giờ sau quá liều
paracetamol, bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.
Khỉ dùng acetylcysteine làm thuốc giảm độc quá liều
paracetamol có thể sử dụng đưởng tiêm truyền tình mạch hoặc
đường uống:
- Liều tiêm truyền tình mạch: Liều đầu tiên 150 mg/kg thể
trọng, dưới dạng dung dịch 20% trong 200 mL gỉucose 5%, tiêm
tĩnh mạch trong 15 phút, tiếp theo, truyền nhỏ giọt tình mạch 50
mg/kg trong 500 mL gỉucose 5%, trong 4 giờ tiếp theo và sau đó
100 mg/kg trong 1 lít gỉucose 5% truyền ừong 16 giờ tiếp theo.
Đối với trẻ em thể tích dịch truyền tĩnh mạch phải thay đổi.
- Liều uống: Liều đầu tiên 140 mg/kg, dùng dung dịch 5%,
tiếp theo cách 4 giờ uống một lần, liều 70 mg/kg thể trọng và
uống tổng cộng thêm 17 lần.
Acetyỉcysteine được nghiên cứu là rất hiệu quả khi dùng
trong vòng 8 giờ sau khỉ bị quá liều paracetamol, hiệu quả bảo vệ

giảm đỉ sau thời gian đó. Nêu bắt đầu đỉều trị chậm hơn 15 giờ
thì không hiệu quả, nhưng các công trình nghiên cứu gần đây cho
rằng vẫn còn cố ích. Một số chế phẩm tại Việt Nam là: ACC 200,
Acehasan 100, Acetylcysteine 200 mg, Acinmuxi 200 mg,
Exomuc 200 mg, Mucomyst 200 mg,...

Hình 2.7: Các chế phẩm Acetylcysteine


l [3]
1: GIỚI THIỆU
Áp dụng điều trị [ ỉChương
’
1.1.5.1. Chỉ định
Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng
đau và sốt từ nhẹ đến vừa.
- Đau: Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời ữong điều trị
chứng đau nhẹ và vừa: đau đầu, đau răng, đau bụng kỉnh,...
Thuốc có hiệu quả nhất là giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc
không phải nội tạng. Paracetamol là thuốc thay thế saỉicyỉat
(được thay thế ờ người bệnh chống chỉ định hoặc không dung
nạp saỉicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt, không có tác dụng trị
thấp khớp.
- sốt: Paracetamol được dùng để giảm thân nhiệt ở người
bệnh sốt do bất cứ nguyên nhân gì như: viêm khớp, nhiễm khuẩn
tai mũi họng, miệng, phế quản - phổi, say nắng, phát ban và
truyền nhiễm ở trẻ em, sốt do tiêm chửng,...
1.1.5.2. Chống chỉ định
- Người bệnh suy gan, suy thận, thiếu máu nặng.
- Man cảm với paracetamol.

- Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.
- Chỉ nên dùng paracetamol cho phụ nữ có thai khi thật cần
thiết.
2.2.
TỐNG QUAN VỀ TINH THÊ VÀ KẾT TINH
[fi] [9] [14]
2.2.1. Tinh thể ’ ’
2.2.1.1. Khái niệm
Tinh thể là những vật thể cấu tạo bởi các nguyên tử, ion,
hoặc phân tử có ảnh hưởng nhiễu xạ chủ yếu là gián đoạn.
Ví dụ: Muối ăn, đường, tuyết và một số kim loại là các vật
liệu ở dạng tinh thể. Cấu trúc tinh thể là cấu trúc có tính tuần
hoàn, gọi là cấu trúc trật tự kéo dài. Cấu trúc và tính chất vật lý
của các tinh thể có thể không đối xứng theo các hướng trong
không gian.
Các vật thể rắn trong thiên nhiên hầu hết đều có cấu trúc
tinh thể. Thể khí, thể lỏng và các vật chất phi tinh thể (như chất
rắn vô định hình) trong một số điều kiện thích hợp cũng có thể
chuyển biến thành tinh thể (ví dụ: tinh thể lỏng). Các nguyên tử
bên trong tinh thể hoặc các phân tử có sắp xếp theo kết cấu

1.1.5.


không gian ba chiều vàChương
mang1: tính
tuần hoàn tạo nên những tính
GIỚI THIỆU
chất đặc trưng như:
• Đồng nhất: Các vị trí khác nhau trong tinh thể có tính chất

vật lý và hóa học giống nhau.
• Dị hướng: Các phương hướng khác nhau có tính chất vật lý
và hóa học khác nhau.
• Có thể tự hình thành lên các thể đa diện.
• Có nhiệt độ nóng chảy xác định.
• Có tính đối xứng.
• Gây ra hiệu ứng nhiễu xạ đối với tia X và chùm tia điện tử.
2.2.1.2. Cấu trúc tinh thể.
Trong khoáng vật học và tinh thể học, cấu trúc tinh thể là
một sự sắp xếp đặc biệt của các nguyên tử trong tinh thể. Một
cấu trúc tinh thể gồm có một ô đơn vị và