Nghiên cứu bào chế và ứng dụng vào gel của hệ tiểu phân nano lipid diclofenac natri

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY TRANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ỨNG DỤNG
VÀO GEL CỦA HỆ TIỂU PHÂN
NANO LIPID DICLOFENAC NATRI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY TRANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ỨNG DỤNG
VÀO GEL CỦA HỆ TIỂU PHÂN
NANO LIPID DICLOFENAC NATRI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
THUỐC

MÃ SỐ: 60.72.04.02

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến

HÀ NỘI 2015


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện
thuận lợi trong suốt thời gian vừa qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị cán bộ Viện Công nghệ Dược
phẩm Quốc gia, bộ môn Công nghiệp Dược, bộ môn Bào chế, bộ môn Dược Lực,
bộ môn Hóa lý và bộ môn Hóa phân tích đã nhiệt tình giúp đỡ, động viên và tạo
điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này.
Xin được cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô, anh chị phòng
sau đại học đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu của
mình.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn
ở bên, giành cho tôi sự giúp đỡ, động viên quý báu, tạo mọi điều kiện thuận lợi để
tôi hoàn thành luận văn này.
Hà Nội, ngày 28 tháng 8 năm 2015

Nguyễn Thị Thùy Trang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về diclofenac natri .................................................................... 2
1.1.1. Công thức ................................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ......................................................................................2
1.1.3. Dạng dùng và liều lượng ........................................................................2
1.1.4. Dược động học và tác dụng dược lý .......................................................2
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định .........................................................................3
1.2. Tổng quan về hệ tiểu phân nano lipid ....................................................... 3
1.2.1. Phân loại, đặc điểm ................................................................................3
1.2.2. Thành phần cơ bản của hệ tiểu phân nano lipid ....................................9
1.2.3. Ưu, nhược điểm của hệ tiểu phân nano lipid........................................10
1.2.4. Phương pháp bào chế ...........................................................................11
1.3. Ứng dụng nano lipid rắn vào đƣờng dùng qua da ................................. 17
1.4. Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano lipid chứa diclofenac natri và
ứng dụng vào hệ đƣa thuốc qua da .................................................................... 18
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 23
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu, nguyên vật liệu, thiết bị ...................................... 23
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................23
2.1.2. Nguyên vật liệu .....................................................................................23
2.1.3. Thiết bị sử dụng ....................................................................................24
2.2. Nội dung nghiên cứu.................................................................................. 25
2.2.1. Xây dựng công thức bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn diclofenac
natri

...............................................................................................................25

2.2.2. Xây dựng công thức gel chứa tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri .
...............................................................................................................25

2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .......................................................................... 26
2.3.1. Sơ bộ đánh giá khả năng tan của diclofenac natri, lipid và
phospholipid trong các dung môi hữu cơ ..........................................................26
2.3.2. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri ....26
2.3.3. Phương pháp bào chế gel chứa tiểu phân nano lipid rắn diclofenac
natri

...............................................................................................................29

2.3.4. Phương pháp định lượng diclofenac natri trong hệ tiểu phân nano lipid
rắn và trong các phép thử giải phóng ...............................................................29
2.3.5. Phương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano lipid rắn bào chế được ......31
2.3.6. Phương pháp đánh giá hệ gel chứa tiểu phân nano lipid rắn diclofenac
natri

...............................................................................................................35

2.3.7. Đánh giá khả năng chống viêm của gel chứa tiểu phân nano lipid rắn
diclofenac natri ..................................................................................................36
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 39
3.1. Thẩm định một số chỉ tiêu phƣơng pháp HPLC định lƣợng diclofenac
natri trong môi trƣờng nƣớc .............................................................................. 39
3.1.1. Độ đặc hiệu ...........................................................................................39
3.1.2. Độ tuyến tính .........................................................................................40
3.1.3. Độ đúng, độ lặp lại ...............................................................................41
3.2. Sơ bộ đánh giá khả năng tan của các thành phần trong dung môi hữu
cơ

..................................................................................................................... 42

3.3. Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri ........ 43
3.3.1. Khảo sát phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa
diclofenac natri ..................................................................................................43
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của loại lipid đến đặc tính của hệ tiểu phân nano
lipid rắn..............................................................................................................44
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của loại chất diện hoạt đến đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn ...........................................................................................46
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng nồng độ chất diện hoạt đến đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn ...........................................................................................47


3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất - phospholipid đến đặc tính của hệ
tiểu phân nano lipid rắn ....................................................................................49
3.3.6. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất – lipid đến đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn ...........................................................................................50
3.3.7. Khảo sát ảnh hưởng của pH pha ngoại đến đặc tính của hệ tiểu phân
nano lipid rắn.....................................................................................................51
3.3.8. Khảo sát ảnh hưởng của thể tích pha ngoại lên tính chất của hệ tiểu
phân nano lipid rắn ...........................................................................................53
3.3.9. Khảo sát các yếu tố thuộc về quy trình ảnh hưởng đến tính chất của hệ
tiểu phân nano lipid rắn ....................................................................................54
3.3.10. Đánh giá một số tính chất của các hệ tiểu phân nano lipid rắn được
lựa chọn .............................................................................................................55
3.4. Xây dựng công thức gel từ hệ tiểu phân nano chứa diclofenac natri ... 57
3.4.1. Ảnh hưởng của loại tá dược tạo gel đến khả năng giải phóng dược chất
...............................................................................................................58
3.4.2. Ảnh hưởng của nồng độ tá dược tạo gel đến khả năng giải phóng dược
chất

...............................................................................................................59

3.4.3. Ảnh hưởng của chất tăng thấm đến khả năng giải phóng dược chất ...60
3.4.4. Đánh giá đặc tính của các hệ gel tốt ....................................................61
3.5. Đánh giá khả năng chống viêm của các hệ gel tốt nhất ......................... 63
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ........................................................................................... 66
4.1. Về dƣợc chất ............................................................................................... 66
4.2. Về bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn ................................................... 66
4.2.1. Về lipid ..................................................................................................66
4.2.2. Về chất diện hoạt ..................................................................................67
4.2.3. Về phospholipid ....................................................................................68
4.2.4. Về pH pha ngoại ...................................................................................69
4.3. Về bào chế gel ............................................................................................. 70
4.4. Về khả năng chống viêm của gel chứa tiểu phân nano lipid rắn
diclofenac natri so với Voltaren Emulgel .......................................................... 72


KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................... 74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
BP

dược điển Anh

Cb 934

Carbopol 934

CDH

chất diện hoạt

DCM

dicloromethan

DDVN

dược điển Việt Nam

EtOH

ethanol

GMS

glyceryl monostearat

HPLC

sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High Performance Liquid Chromatography)

KTTP

kích thước tiểu phân

LDCs

liên hợp dược chất và lipid
(Lipid Drug Conjugate nanoparticles)

MeOH

methanol

Na CMC

natri carboxymethyl cellulose

NLCs

hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid
(Nanostructured Lipid Carriers)

P90G

Phospholion P90G

PDI

chỉ số đa phân tán
(PolyDispersity Index)

PG

propylen glycol

PVA

polyvinyl alcol

SLNs

hệ tiểu phân nano lipid rắn
(Solid Lipid Nanoparticles)

T80

Tween 80

TEA

triethanolamin

USP

dược điển Mỹ

vđ

vừa đủ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế

23

Bảng 2.2. Nguyên liệu, tá dược sử dụng trong kiểm nghiệm

24

Bảng 2.3. Thành phần các chất trong mẫu trắng tá dược

31

Bảng 3.1. Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ diclofenac natri
trong môi trường nước

40

Bảng 3.2. Độ đúng của phương pháp HPLC

41

Bảng 3.3. Đánh giá sơ bộ khả năng tan của các thành phần trong dung môi

42

Bảng 3.4. Thành phần công thức khảo sát phương pháp bào chế

44

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát phương pháp bào chế

44

Bảng 3.6. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của loại lipid lên đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn

45

Bảng 3.7. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của loại chất diện hoạt lên đặc tính của
hệ tiểu phân nano lipid rắn

46

Bảng 3.8. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất diện hoạt lên đặc
tính của hệ tiểu phân nano lipid rắn

48

Bảng 3.9. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất - phospholipid lên
đặc tính của hệ tiểu phân nano lipid rắn

49

Bảng 3.10. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất – lipid lên đặc
tính của hệ tiểu phân nano lipid rắn

50

Bảng 3.11. Các công thức khảo sát ảnh hưởng của pH pha ngoại lên đặc tính của hệ
tiểu phân nano lipid rắn

52

Bảng 3.12. Các công thức khảo sát ảnh hưởng thể tích pha ngoại lên đặc tính của hệ
tiểu phân nano lipid rắn

53

Bảng 3.13. Kết quả khảo sát các thông số quy trình lên đặc tính của hệ tiểu phân
nano lipid rắn

54

Bảng 3.14. Các thông số tối ưu về thành phần và quy trình bào chế

55

Bảng 3.15. Thành phần công thức SLN1, SLN2, SLN3

56

Bảng 3.16. Kích thước tiểu phân, PDI, hiệu suất mang, tỷ lệ tìm lại của các công
thức SLN1, SLN2, SLN3 (n=3)

56


Bảng 3.17. Thành phần công thức khảo sát ảnh hưởng của tá dược tạo gel

58

Bảng 3.18. Thành phần các công thức khảo sát ảnh hưởng nồng độ Cb 934

59

Bảng 3.19. Thành phần các công thức khảo sát ảnh hưởng chất tăng thấm

60

Bảng 3.20. Các thông số thành phần tối ưu nhất cho công thức bào chế gel từ hệ tiểu
phân nano lipid rắn

61

Bảng 3.21. Kết quả hình thức, độ nhớt, kích thước tiểu phân, hàm lượng dược chất
so với lý thuyết trong các hệ gel G1, G2, G3

61

Bảng 3.22. Độ phù và phần trăm ức chế phù chân chuột ở các thời điểm so với thời
điểm ban đầu trong thử nghiệm đánh giá khả năng chống viêm (n=6) 64


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Ưu điểm của tiểu phân nano lipid rắn so với nhũ tương lipid và liposome
[15]

5

Hình 1.2. Cấu tạo của tiểu phân nano lipid rắn

5

Hình 1.3. Các mô hình hợp nhất lipid và dược chất

5

Hình 1.4. Mô hình tương hợp của dược chất và lipid trong tiểu phân nano lipid

7

Hình 2.1. Sơ đồ bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri bằng
phương pháp bốc hơi dung môi

27

Hình 2.2. Sơ đồ bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri bằng phương
pháp đồng nhất nóng sử dụng lực siêu âm

28

Hình 3.1. Sắc ký đồ mẫu trắng tá dược

39

Hình 3.2. Sắc ký đồ mẫu chuẩn

39

Hình 3.3. Sắc ký đồ mẫu thử

40

Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ diclofenac
natri trong môi trường nước

41

Hình 3.5. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của loại lipid lên đặc tính của hệ tiểu phân
nano lipid rắn

45

Hình 3.6. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của loại chất diện hoạt lên đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn

47

Hình 3.7. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của loại chất diện hoạt lên đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn

48

Hình 3.8. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất - phospholipid lên đặc tính
của hệ tiểu phân nano lipid rắn

49

Hình 3.9. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất - lipid lên đặc tính của hệ
tiểu phân nano lipid rắn

51

Hình 3.10. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của pH pha ngoại lên đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn

52

Hình 3.11. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của thể tích pha ngoại lên đặc tính của hệ tiểu
phân nano lipid rắn

53


Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa lượng dược chất thấm qua da theo
thời gian của các công thức SLN1, SLN2, SLN3

56

Hình 3.13. Đồ thị thể hiện khả năng lưu giữ dược chất trên da sau 24 giờ của các
công thức SLN1, SLN2, SLN3

57

Hình 3.14. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của loại tá dược tạo gel đến khả năng giải
phóng dược chất qua màng theo thời gian

58

Hình 3.15. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của nồng độ Cb 934 đến khả năng giải phóng
dược chất qua màng theo thời gian

59

Hình 3.16. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của chất tăng thấm đến khả năng giải phóng
dược chất qua màng theo thời gian

60

Hình 3.17. Đồ thị biểu diễn mối quan hệ giữa lượng dược chất thấm qua da theo
thời gian của các công thức G1, G2, G3 và Voltaren Emulgel

62

Hình 3.18. Đồ thị thể hiện khả năng lưu giữ dược chất trên da sau 24 giờ của các
công thức G1, G2, G3 và Voltaren Emulgel

62

Hình 3.19. Đồ thị thể hiện phần trăm ức chế phù tại các thời điểm của các nhóm thử
(G1, G2, G3 và Voltaren Emulgel) so với nhóm chứng trong thử nghiệm
đánh giá khả năng chống viêm

64


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, trong sự phát triển chung của khoa học, công nghệ nano đang
được quan tâm chú trọng và bước đầu thu được nhiều thành công. Trong đó, hệ tiểu
phân nano lipid là dạng bào chế được ứng dụng trong nhiều đường đưa thuốc như
đường tiêm, qua niêm mạc mũi, qua phổi, qua niêm mạc mắt, qua da, qua trực

tràng… Đặc biệt, với những ưu điểm nổi trội như các tiểu phân mịn, tạo màng bám
dính lên bề mặt, thêm vào đó là khả năng hút giữ, tăng khả năng giữ ẩm và khả
năng giải phóng kiểm soát, hệ tiểu phân nano lipid đang ngày càng được ứng dụng
nhiều trong mỹ phẩm hay trong các hệ đưa thuốc qua da.
Diclofenac natri là dẫn chất của acid phenylacetic là thuốc chống viêm không
steroid. Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt mạnh. Thuốc có
nhiều dạng dùng (đường uống, đường tiêm, nhỏ mắt…) trong đó dạng gel dùng qua
da dễ sử dụng, không gây kích ứng dạ dày như đường uống và có tác dụng khu trú
tại chỗ tốt đối với các bệnh về khớp.
Hệ tiểu phân nano lipid đã được nghiên cứu nhiều trên thế giới, tuy nhiên tại
Việt Nam, các nghiên cứu về dạng bào chế này chưa nhiều và chủ yếu chỉ mới quan
tâm đến các dược chất sơ nước, dạng bào chế này đối với các dược chất thân nước
là một thách thức. Tuy vậy, cùng với sự phát triển không ngừng, các nhà khoa học
trên thế giới đã có các nghiên cứu về hệ tiểu phân nano lipid mang dược chất thân
nước cũng như các biện pháp để cải thiện hiệu suất mang dược chất. Thêm vào đó
việc bào chế dưới dạng gel chứa nano lipid diclofenac natri với mong muốn có tác
dụng mạnh và kéo dài để điều trị các bệnh về khớp cũng là hướng nghiên cứu mới ở
Việt Nam. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài ―Nghiên cứu bào chế và ứng
dụng vào gel của hệ tiểu phân nano lipid diclofenac natri‖ với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được hệ tiểu phân nano lipid chứa diclofenac natri.
2. Bào chế được gel chứa hệ tiểu phân nano lipid diclofenac natri.
3. Đánh giá được tác dụng chống viêm của hệ gel bào chế.

1


Chƣơng 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về diclofenac natri
1.1.1. Công thức

+ Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2
+ Khối lượng phân tử: 318,14 g/mol
+ Tên khoa học: 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneacetic natri [32].
1.1.2. Tính chất lý hóa
+ Lý tính: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần vàng nhạt, hơi tan trong nước (>9
mg/ml), tan tốt trong methanol (24 mg/ml), tan trong ethanol, aceton. Nhiệt độ nóng
chảy 283 – 285oC. Hệ số phân bố dầu nước logP 13,4.
+ Hóa tính: pKa = 4. Dung dịch 1% có pH khoảng 7 đến 8,5 [32], [50].
1.1.3. Dạng dùng và liều lượng
+ Viên nén: 25 mg; 50 mg; 100 mg
+ Ống tiêm: 75 mg/ 2 ml; 75 mg/ 3 ml
+ Viên đạn: 25 mg; 100 mg
+ Thuốc nước nhỏ mắt: 0,01%
+ Thuốc gel để xoa ngoài 10 mg/g [32].
1.1.4. Dược động học và tác dụng dược lý
+ Diclofenac là dẫn chất của acid phenylacetic, được dùng chủ yếu dưới
dạng muối natri, thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng chống
viêm, giảm đau và giảm sốt mạnh. Diclofenac là một chất ức chế mạnh hoạt tính
của cyclooxygenase, làm giảm đáng kể sự tạo thành prostaglandin, prostacyclin và
thromboxan là những chất trung gian của quá trình viêm. Diclofenac cũng điều hòa
con đường lipoxygenase và sự kết tụ tiểu cầu [2].

2


+ Giống như các thuốc chống viêm không steroid khác, diclofenac gây tác
dụng bất lợi cho đường tiêu hóa do giảm tổng hợp prostaglandin dẫn đến ức chế tạo
mucin (chất có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) [2]. Nửa đời trong huyết tương
khoảng 1 – 2 giờ. Nửa đời thải trừ khỏi dịch bao hoạt dịch là 3 - 6 giờ [2].
1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định

+ Chỉ định: Ðiều trị dài ngày viêm khớp mạn, thoái hóa khớp; thống kinh
nguyên phát; đau cấp (viêm sau chấn thương, sưng nề) và đau mạn; viêm đa khớp
dạng thấp thiếu niên.
+ Chống chỉ định: quá mẫn với diclofenac, aspirin hay thuốc chống viêm
không steroid khác (hen, viêm mũi, mày đay sau khi dùng aspirin); loét dạ dày tiến
triển; người bị hen hay co thắt phế quản, chảy máu, bệnh tim mạch, suy thận nặng
hoặc suy gan nặng…[2].
1.2. Tổng quan về hệ tiểu phân nano lipid
Hệ đưa thuốc tác dụng tại đích là một trong những thách thức lớn của ngành
dược học. Bằng việc phát triển các hệ đưa thuốc có cấu trúc keo như liposome,
micell và hệ vi tiểu phân đã đem lại một hướng đi mới cho việc cải thiện hệ đưa
thuốc. Hệ vi tiểu phân có các tính chất như kích thước nhỏ, bề mặt tiếp xúc lớn và
khả năng thay đổi tính chất bề mặt đem lại nhiều lợi thế hơn so với các hệ đưa thuốc
khác. Hệ vi tiểu phân là các phân tử keo, rắn, có kích thước từ 10 đến 1000 nm,
trong đó dược chất được hòa tan, được mang hoặc hấp thụ hay gắn kết. Trong
những năm gần đây, ngành công nghiệp nano phát triển mạnh mẽ về lĩnh vực
nghiên cứu chế tạo các hệ đưa thuốc, từ những phân tử dược chất có khối lượng nhỏ
đến các đại phân tử như protein, peptid, các gen hay các tế bào, các mô, bảo vệ
chúng khỏi sự phân hủy do enzym. Ưu thế của hệ mang thuốc dạng vi tiểu phân là
chúng tương thích sinh học, không độc hại, ổn định trong thời gian dài [16].
1.2.1. Phân loại, đặc điểm
Đến các thập niên gần đây, đã có nhiều nghiên cứu tiến hành sử dụng các hệ
tiểu phân nano lipid và đem lại nhiều thành công đáng chú ý. Hệ đầu tiên được đưa
vào ứng dụng trong lĩnh vực hệ tiểu phân nano lipid là hệ tiểu phân nano lipid rắn

3


(SLNs), sau này phát triển thêm hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid
(NLCs) và hệ liên hợp dược chất và lipid (LDCs).

1.2.1.1. Hệ tiểu phân nano lipid rắn
Các thử nghiệm đầu tiên được tiến hành về việc sử dụng các hệ vi tiểu phân
chứa các lipid tồn tại ở thể rắn (gọi tắt là hệ tiểu phân nano lipid rắn), đây có thể coi
là hệ đưa thuốc nhân tạo so với các hệ đưa thuốc truyền thống như nhũ tương lipid,
liposome, và hệ vi tiểu phân nano. Hệ tiểu phân nano lipid rắn kết hợp được các ưu
điểm và đồng thời cũng khắc phục các nhược điểm của các hệ chất mang dạng keo
khác như độ ổn định, khả năng bảo vệ và hợp nhất dược chất, dung nạp tốt. Nó cũng
giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc và kiểm soát duy trì giải phóng các dược
chất sơ nước [16]. Hệ tiểu phân nano lipid rắn là hệ tiểu phân nano chứa lipid ở
trạng thái rắn tại nhiệt độ phòng, có kích thước từ 50 đến 1000 nm, là sự kết hợp
của các lipid sinh học, được phân tán vào nước hoặc dung dịch chất diện hoạt thân
nước. Lượng thuốc được mang cao khoảng 25%. Hệ tiểu phân nano lipid rắn có độ
ổn định tốt khoảng thời gian hơn 1 năm. Bào chế dưới dạng nano lipid rắn có thể sử
dụng để mang dược chất thân dầu và thân nước cũng như là các đại phân tử [49].
Ngoài ra, các phân tử có tính đồng đều (kích thước nhỏ, bề mặt tiếp xúc lớn, mang
dược chất tốt) sẽ mang lại khả năng tiềm tàng để cải thiện các dạng bào chế [15].
Ngày nay, bào chế dưới dạng nano lipid rắn được ứng dụng cho nhiều đường dùng
khác nhau, chẳng hạn như đường dùng ngoài, đường uống, qua da, qua mắt, qua
phổi, qua trực tràng [15], [16].

4


Hình 1.1. Ưu điểm của tiểu phân nano lipid rắn so với nhũ tương lipid và
liposome [15]
Cấu tạo tiểu phân nano lipid rắn được thể hiện ở hình 1.2 gồm hai phần: phần
lõi rắn là dược chất hòa tan hoặc phân tán trong môi trường lipid rắn, phần vỏ là lớp
chất diện hoạt (đầu sơ nước của phân tử chất diện hoạt gắn với phần lõi lipid) [15].

Hình 1.2. Cấu tạo của tiểu phân nano lipid rắn

Hình 1.3. Các mô hình hợp nhất lipid và dược chất
5


Cấu trúc của hệ tiểu phân nano lipid rắn phụ thuộc vào thành phần bào chế
và phương pháp bào chế. Có 3 mô hình cơ bản cho sự hợp nhất của dược chất vào
hệ tiểu phân nano lipid rắn được thể hiện ở hình 1.3.
Mô hình cốt đồng nhất: đối với dược chất có thể trộn lẫn được với lipid, dược
chất được phân tán đồng nhất hoặc có mặt trong các cụm vô định hình (chủ yếu thu
được khi sử dụng phương pháp đồng nhất lạnh) và khi hợp nhất dược chất kị nước
vào hệ (trong phương pháp đồng nhất nóng). Hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa
prednisolon là một ví dụ cho mô hình này, kéo dài giải phóng từ 1 ngày đến vài tuần
[57].
Mô hình vỏ giàu dược chất: hình thành khi lipid kết tủa trước, đồng thời
nồng độ dược chất tăng liên tục ở phần không chứa lipid. Mô hình này giúp tạo ra
kiểu giải phóng dược chất nhanh với nồng độ cao [9], [57].
Mô hình lõi giàu dược chất: hình thành khi dược chất kết tinh trước, lớp vỏ
lúc này sẽ chứa ít nồng độ dược chất, giúp giữ dược chất trong pha lipid. Sau đó lớp
lipid ở ngoài sẽ đông đặc tạo thành một lớp màng bao quanh lõi dược chất. Cấu trúc
này tạo ra một mô hình kiểm soát giải phóng qua màng [9], [39].
1.2.1.2. Hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid
Để khắc phục các nhược điểm của hệ nano lipid rắn (hiện tượng tống thuốc
khi lipid kết tinh ở dạng β, tỷ lệ phân tán trong pha nước từ 1% và cao nhất chỉ là
30%), hệ cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid ra đời, sử dụng cả lipid lỏng phối
hợp cùng với lipid rắn. Vì sự khác nhau trong cấu trúc, chúng không thể trộn lẫn
hoàn toàn để tạo tinh thể, cốt gồm nhiều chỗ hổng để chứa dược chất trong cấu tạo
phân tử và các đám vô định hình. Đây được coi như là thế hệ thứ hai của hệ tiểu
phân nano lipid. Với cấu trúc của hệ, lipid rắn có thể trộn lẫn với lipid lỏng ở tỉ lệ từ
70:30 đến 99,9:0,1. Sự có mặt của lipid lỏng sẽ làm giảm nhiệt độ nóng chảy của

hỗn hợp so với lipid rắn nhưng vẫn duy trì ở thể rắn tại nhiệt độ cơ thể. Nồng độ của
hệ trong pha phân tán có thể lên đến 95% (cao hơn hẳn so với hệ nano lipid rắn). Hệ
này cũng được ứng dụng nhiều trong dược phẩm cũng như mỹ phẩm [30], [39].
Ưu điểm lớn của hệ này là có khả năng mang thuốc lớn và ngăn cản hiện
tượng tống thuốc. Điều này có được có thể qua 3 con đường (hình 1.4.).
6


Mô hình I khi sử dụng một lượng nhỏ lipid lỏng. Lipid rắn và lỏng được trộn
lẫn, sự khác nhau về cấu trúc dẫn đến độ hỗn loạn cao hơn, cấu trúc cốt lipid không
đồng nhất được hình thành tạo các khoảng không gian cho phân tử dược chất và các
đám vô định hình của dược chất. Độ tan của dược chất trong lipid lỏng cao hơn
lipid rắn, do vậy tạo nồng độ dược chất cao. Trong quá trình bào chế, tiểu phân lipid
lỏng được làm lạnh từ trạng thái nóng chảy đến nhiệt độ phòng để kết tinh và hình
thành các tiểu phân rắn [30], [39].
Mô hình II sử dụng lượng lớn lipid lỏng. Cấu trúc dầu lỏng/lipid rắn/nước,
dược chất có thể được chứa trong phần lipid rắn nhưng cũng có độ tan cao trong
phần dầu của cốt lipid. Với nồng độ lipid lỏng cao sẽ dẫn đến các lỗ hổng của 2 loại
lipid trong quá trình làm lạnh, dẫn đến việc tách pha, có nghĩa là kết tủa của các
phần dầu nhỏ [30], [39].
Mô hình III chứa hỗn hợp lipid rắn và lỏng được trộn lẫn cũng là cách ngăn
cản chúng kết tinh. Cốt lipid là rắn, nhưng ở trạng thái vô định hình [30], [39].

Hình 1.4. Mô hình tương hợp của dược chất và lipid trong tiểu phân nano lipid
Hệ tiểu phân có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid chỉ mới được ứng
dụng trong hệ đưa thuốc tại chỗ, nhưng dựa trên những ưu điểm đáng kể so với hệ
tiểu phân nano lipid rắn cho thấy rằng, việc áp dụng của hệ tiểu phân có cấu trúc
nano sử dụng chất mang lipid vào các đường dùng khác vẫn đáng được kỳ vọng
[39].
7

Với mục tiêu đánh giá những ưu điểm của hệ NLCs so với hệ SLNs, Das S.
và cộng sự đã tiến hành bào chế hệ nano lipid chứa clotrimazol ở cả 2 dạng SLNs
và NLCs. Các hệ thu được đều có kích thước trung bình tiểu phân dưới 100 nm,
PDI dưới 0,17, thế zeta nhỏ hơn -22 mV và hiệu suất mang thuốc cao hơn 82%. Khi
so sánh 2 hệ về khả năng giải phóng cho thấy tất cả công thức đều có khả năng giải
phóng dược chất kéo dải, khi nồng độ dược chất bao gói thấp, hệ NLCs cho giải
phóng dược chất nhanh hơn hệ SLNs; tuy nhiên sự khác nhau về giải phóng là
không đáng kể khi nồng độ dược chất bao gói cao. Nghiên cứu cũng đã chỉ ra hệ
NLCs bền hơn so với SLNs và cho khả năng giải phóng dược chất không thay đổi
tại thời điểm 3 tháng so với thời điểm ban đầu, trong khi SLNs cho thấy sự thay đổi
đáng kể [13].
1.2.1.3. Hệ liên hợp dược chất và lipid
Vấn đề quan trọng của hệ SLNs là khả năng mang thuốc thấp với các dược
chất thân nước, vì sự phân tách trong quá trình bào chế. Chỉ những dược chất thân
nước liều thấp mới có khả năng phù hợp với hệ cốt lipid rắn. Để khắc phục nhược
điểm trên, hệ tiểu phân liên hợp dược chất và lipid đã ra đời, cho khả năng mang
thuốc lên đến 33%. Hệ liên hợp dược chất – lipid được hình thành bằng cách tạo
muối (với các acid béo) hoặc bằng các liên kết cộng hóa trị (với các ester hoặc
ether). Sau đó hệ được nhũ hóa với dung dịch chất diện hoạt thân nước để tạo các
tiểu phân nano sử dụng kỹ thuật đồng nhất ở áp suất cao [40] .
Olbrich C. và cộng sự đã tiến hành bào chế hệ tiểu phân nano lipid liên hợp
với dược chất là dimiazen diaceturat (một chất tan tốt trong nước). Quá trình bào
chế qua 2 giai đoạn: tạo liên kết dược chất với acid stearic và acid oleic (thông qua
việc kết tủa lại dạng base của dược chất và cho tác dụng với acid trong môi trường
ethanol 96o), giai đoạn tiếp đến tạo hỗn dịch thô với Tween 80 và dung dịch
glycerol sau đó được đồng nhất hóa dưới áp suất cao để tạo sản phẩm cuối cùng.
Kết quả cho khả năng mang thuốc vào hệ lên đến 33% [37].
Năm 2012, Sharma và cộng sự đã nghiên cứu bào chế ra hệ tiểu phân nano

lipid liên hợp với thuốc chứa cytarabin (một chất tan tốt trong nước) sử dụng lipid
rắn là acid stearic, sử dụng phương pháp tiêm dung môi. Tween 80 được sử dụng
8


làm chất ổn định nhũ hóa cho hệ. Với hệ tiểu phân dạng này có khả năng mang
thuốc lớn (lên đến 58,39±4,69%), các tiểu phân thu được cho kích thước khoảng
136,80 nm và tương đối đồng nhất. Trong thử nghiệm giải phóng dược chất in vitro
cho 2 giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh (14,89% trong giờ đầu tiên) và giai
đoạn giải phóng kéo dài (đến 72 giờ đạt 76,26%) [44].
1.2.2. Thành phần cơ bản của hệ tiểu phân nano lipid
Nhìn chung, các thành phần cơ bản của hệ tiểu phân nano lipid gồm có dược
chất, cốt lipid (rắn hoặc lỏng), chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt, nước.
 Cốt lipid
Để khắc phục nhược điểm liên quan đến trạng thái tồn tại ở thể lỏng của các
giọt dầu, các lipid lỏng được thay bằng các lipid rắn [15]. Các lipid được sử dụng là
các lipid sinh học như triglycerid, acid béo, các sáp… không gây độc, đồng thời
tăng kiểm soát giải phóng dược chất và cải thiện độ ổn định của các tá dược thân
dầu nhạy cảm hóa học. Điều này có thể được giải thích do cốt rắn kém linh động
hơn cốt lỏng do đó giảm tương tác dẫn đến giáng hóa hóa học; với cốt rắn, sự hợp
nhất của dược chất và chất mang lipid bên trong từng phân tử lipid có thể được
kiểm soát làm giảm sự tích lũy dược chất lên bề mặt phân tử, nơi mà có khả năng
xảy ra sự giáng hóa; sinh khả dụng của các dược chất hấp thụ kém sẽ được tăng lên
sau khi chúng hợp nhất vào trong hệ tiểu phân nano lipid rắn [57].
Trong phương pháp đồng nhất nóng, kích thước tiểu phân tăng khi sử dụng
các lipid có nhiệt độ nóng chảy cao, điều này là do độ nhớt của pha phân tán cao.
Các lipid là hỗn hợp của nhiều thành phần nên tùy theo nguồn gốc nhà cung cấp mà
có sự khác nhau giữa các lô mẻ, sự sai khác nhỏ đó cũng có khả năng gây ra những
ảnh hưởng lớn đến chất lượng hệ tiểu phân nano lipid (thay đổi thế zeta, làm giảm
quá trình kết tinh…). Tăng nồng độ lipid lên 5-10% sẽ cho các phân tử kích thước

lớn và khoảng phân bố kích thước cũng rộng [57].
Một số lipid hay được sử dụng trong bào chế hệ tiểu phân nano lipid:
triglycerid, các acid béo, glyceryl distearat (Precirol), glyceryl behenat (Compritol
888 ATO), glyceryl palmitostearat (Precirol ATO 5), sáp…[57].
 Chất chất diện hoạt, đồng diện hoạt
9


Vai trò nhũ hóa hình thành nhũ tương, ổn định phân tán của hệ. Việc lựa chọn
các chất nhũ hóa phụ thuộc vào đường dùng. Chúng giúp hình thành lõi rắn kị nước
có chứa dược chất hòa tan hay phân tán [57].
Việc lựa chọn chất diện hoạt ảnh hưởng đến tính chất của hệ tiểu phân nano
lipid rắn. Tăng nồng độ chất diện hoạt giúp giảm sức căng bề mặt, giảm kết tụ phân
tử trong quá trình đồng nhất. Trong quá trình bào chế, quá trình phân tán ban đầu
cần chứa lượng chất diện hoạt dư thừa để bao phủ nhanh chóng bề mặt tiểu phân
mới hình thành trong quá trình đồng nhất. Nếu lượng chất diện hoạt không đủ sẽ
dẫn đến kết tụ các bề mặt lipid chưa được bao phủ. Thời gian cần để phân phối lại
chất diện hoạt giữa các phân tử bề mặt mới và các micell là khác nhau khi sử dụng
các chất diện hoạt khác nhau. Thông thường các chất diện hoạt có khối lượng thấp
sẽ cần ít thời gian hơn để phân bố lại. Thêm chất đồng diện hoạt sẽ làm giảm kích
thước tiểu phân [57].
Một số chất diện hoạt hay sử dụng trong bào chế hệ tiểu phân nano lipid:
phospholipid (lecithin, phosphatidyl cholin), Poloxamer, Tween, các muối mật, các
alcol (ethanol, butanol)… [57].
1.2.3. Ưu, nhược điểm của hệ tiểu phân nano lipid
Sử dụng hệ tiểu phân nano lipid mang lại nhiều ưu điểm sau [15], [30], [40]:
+ Sử dụng các lipid sinh học làm giảm nguy cơ độc tính và hạn chế sử dụng
dung môi hữu cơ trong quá trình bào chế
+ Cải thiện sinh khả dụng các dược chất khó tan trong nước, tác dụng tại đích,
tăng khả năng thấm qua da khi sử dụng đường dùng qua da, có khả năng kiểm soát

giải phóng
+ Có khả năng nâng cấp quy mô, dễ dàng cho quá trình tiệt khuẩn
+ Bảo vệ các tá dược không bị thoái biến trong ruột và bảo vệ các dược chất
nhạy cảm với môi trường
+ Có độ ổn định tốt hơn liposome.
Bên cạnh những ưu điểm, hệ tiểu phân nano lipid vẫn có những nhược điểm
[15], [16]:
+ Có sự kết tụ tiểu phân
10


+ Có sự gel hóa khó dự đoán trước
+ Có sự tống ngược thuốc sau khi polyme biến tính trong quá trình bảo quản
+ Hệ phân tán chứa lượng nước lớn (70-99,9%).
1.2.4. Phương pháp bào chế
Hệ tiểu phân nano lipid nói chung thường được bào chế chủ yếu bằng phương
pháp đồng nhất hóa ở áp suất cao [57]. Ngoài ra còn có các phương pháp khác như
tạo vi nhũ tương, dung môi nhũ hóa và bốc hơi hoặc khuếch tán (tương tự như quá
trình sử dụng polyme bào chế tiểu phân nano), nhũ tương kép nước – dầu – nước,
hoặc qua quá trình siêu âm [49].
Dưới đây là một số phương pháp sử dụng trong bào chế hệ tiểu phân nano
lipid.
1.2.4.1. Đồng nhất hóa ở áp suất cao
Phương pháp phổ biến để bào chế là đồng nhất ở áp suất cao và có thể được
tiến hành ở cả nhiệt độ cao và nhiệt độ thấp. Việc giảm kích thước tiểu phân được
thực hiện bằng cách đồng nhất các tinh thể dược chất qua cơ chế tạo bọt và các
vòng xoáy [49].
Đây là phương pháp phổ biến và hiệu quả, được sử dụng đầu tiên để bào chế
hệ tiểu phân nano lipid rắn. Đồng nhất dưới áp suất cao nén chất lỏng với áp suất
khoảng 100 đến 200 bar qua một khe hẹp (khoảng một vài micron). Dịch được gia

tốc trên một khoảng cách rất ngắn với vận tốc cao (hơn 1000 km/h). Áp lực phân
cắt lớn tạo ra các tiểu phân nhỏ. Nồng độ lipid sử dụng khoảng 5 đến 10%, nhưng
cũng có khi lên đến 40%. Có 2 loại đồng nhất ở áp suất cao đó là đồng nhất nóng và
đồng nhất lạnh. Nguyên tắc chung vẫn phải cho dược chất hợp nhất với lipid thô
bằng cách hòa tan hay phân tán dược chất vào lipid nóng chảy.
Đồng nhất nóng tiến hành ở nhiệt độ lớn hơn nhiệt độ nóng chảy của lipid.
Lipid đun chảy được phối hợp với dược chất, sau đó được nhũ hóa với pha nước ở
cùng một nhiệt độ. Nhũ tương thô được hình thành khi khuấy trộn nhanh, sau đó
các tiểu phân tạo thành sẽ được giảm kích thước thông qua quá trình đồng nhất hóa
nhờ thiết bị phân cắt lớn ở áp suất cao. Nhũ tương thu được sẽ được làm lạnh về
nhiệt độ phòng với mục đích kết tinh các phân tử lipid và bào chế ra dạng nano lipid
11


rắn [49]. Chất lượng nhũ tương chịu ảnh hưởng của chất lượng tiền nhũ tương và
ảnh hưởng đến kích thước của sản phẩm cuối cùng. Thông thường nhiệt độ cao sẽ
cho kích thước nhỏ do độ nhớt của pha nội giảm. Tuy nhiên, nhiệt độ cao cũng gây
kết tụ, gia tăng tỉ lệ giáng hóa của dược chất và chất mang lipid. Bước đồng nhất
được lặp lại nhiều lần, khi tăng áp suất hoặc tăng chu kỳ dẫn đến kích thước sản
phẩm tăng do các phân tử kết tụ khi động năng của chúng lớn. Sản phẩm tạo ra
trước tiên là nano nhũ tương vì trạng thái lỏng của lipid ở nhiệt độ cao, và sẽ đông
lại ở nhiệt độ phòng để tạo phân tử rắn [57].
Để bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa miconazol nitrat ứng dụng vào
đường đưa thuốc qua da, Bhalekar M. R. và cộng sự đã tiến hành bào chế theo
phương pháp đồng nhất nóng, sử dụng lipid rắn là Compritol 888 ATO, propylen
glycol là chất tăng độ tan của dược chất trong lipid, Tween 80 và glyceryl
monostearat là các chất diện hoạt. Nhóm tác giả đã tiến hành đun chảy hỗn hợp
Compritol 888 ATO và glyceryl monostearat, phân tán dược chất vào hỗn hợp trên,
thêm propylen glycol. Pha ngoại là dung dịch Tween 80 được đun nóng lên 80oC.
Tiến hành nhũ hóa pha lipid nóng vào pha ngoại bằng thiết bị khuấy trộn trong 5

phút. Hệ phân tán tạo thành được cho qua thiết bị đồng nhất ở áp suất cao (500 bar)
với 5 vòng. Sau đó tiến hành làm lạnh về nhiệt độ phòng, hình thành các tiểu phân
nano lipid rắn kết tinh. Kết quả thu được các tiểu phân nano lipid rắn có kích thước
trung bình khoảng 244 đến 766 nm, quá trình bào chế cho hiệu suất mang thuốc cao
từ 80 đến 100%, hệ thu được có độ ổn định tốt trong vòng 1 tháng. Hệ tiểu phân
nano lipid rắn chứa miconazol được phối hợp vào dạng gel để đánh giá tác dụng tại
đích trên da và cho kết quả tốt [10].
Trường hợp dược chất bị phân hủy bởi nhiệt sẽ được bào chế bằng phương
pháp đồng nhất lạnh. Đồng nhất lạnh sử dụng lipid ở dạng rắn để tạo thành hỗn
dịch. Kiểm soát nhiệt độ là cần thiết để đảm bảo trạng thái không nóng chảy của
lipid do sự gia nhiệt trong quá trình làm đồng nhất. Bước đầu tiến hành giống với
phương pháp đồng nhất nóng (hòa tan hoặc phân tán dược chất vào lipid nóng
chảy). Dược chất trong pha nóng chảy sẽ được làm lạnh nhanh để tăng phân phối
dược chất đồng nhất vào cốt rắn. Nhiệt độ thấp làm tăng tính giòn của lipid và do đó
12


có thể phân tán, chia nhỏ phân tử. Hệ sau khi được chia nhỏ được phân tán vào
dung dịch nhũ hóa đã được làm lạnh, tiền hỗn dịch được tạo thành và tiếp tục được
đồng nhất ở áp suất cao (1500 bar và 5-10 chu kỳ) tại nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ
phòng để thu được nano lipid rắn. Thông thường, sử dụng phương pháp đồng nhất
lạnh sẽ cho tiểu phân lớn hơn và khoảng phân bố cũng rộng hơn so với phương
pháp đồng nhất nóng [49], [57].
1.2.4.2.

Đồng nhất hóa bằng siêu âm và tốc độ cao

Phương pháp sử dụng sóng siêu âm hoặc thiết bị đồng nhất tốc độ cao. Cả 2
phương pháp này đều cho tiểu phân có kích thước nhỏ, giảm cường độ chia cắt,
nhưng có nhược điểm dễ bị nhiễm kim loại và sản phẩm tạo thành không ổn định về

mặt vật lý. Có 2 loại thiết bị siêu âm là siêu âm đầu dò và bể siêu âm [57].
Kotikalapudi L. S. và cộng sự đã tiến hành bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn
chứa domperidon sử dụng phương pháp đồng nhất nóng và kĩ thuật siêu âm. Dược
chất, glyceryl monostearat và lecithin được hòa tan trong hỗn hợp cloroform và
methanol, dung môi hữu cơ được khuấy đến bay hơi hoàn toàn, tạo hệ gồm dược
chất được gắn vào màng lipid, hệ này tiếp tục được đun chảy ở nhiệt độ cao hơn
nhiệt độ nóng chảy của lipid. Pha nước là dung dịch Poloxamer 188 được đun nóng
và nhũ hóa pha dầu ở cùng nhiệt độ, được đồng nhất bằng thiết bị đồng nhất tốc độ
cao (11000 vòng/phút trong 3 phút) tạo nhũ tương thô dầu trong nước. Nhũ tương
này được tiếp tục siêu âm bằng thiết bị siêu âm đầu dò trong 20 phút. Cuối cùng hệ
được làm lạnh về nhiệt độ phòng thu được sản phẩm nano lipid rắn. Khảo sát và
chọn được hệ tiểu phân nano lipid rắn tốt nhất với kết quả về kích thước trung bình
tiểu phân, giá trị PDI, thế zeta và hiệu suất mang lần lượt là 56 nm, 0,154, 34mV và
98,5%. Hệ kiểm soát giải phóng dược chất đến 48 giờ, và ổn định trong vòng 30
ngày [24]. Cũng với phương pháp bào chế này, Venkateswarlu V. và cộng sự đã bào
chế thành công hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa clozapin (sử dụng lipid là
triglycerid và dầu đậu nành lecithin 95%, dung dịch diện hoạt poloxamer) có kích
thước tiểu phân từ 60 đến 380 nm, hiệu suất mang thuốc trên 90% [55].
1.2.4.3.

Nhũ hóa bốc hơi dung môi

13