Clinical management of severe acute respiratory infection when middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS cov) infection is suspected (vietnamese)

Xử trí lâm sàng nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính nặng khi nghi ngờ nhiễm
hội chứng hô hấp Trung Đông coronavirus (MERS-CoV)
Hướng dẫn tạm thời
Cập nhật ngày 02 tháng 7 - 2015
WHO/MERS/Clinical/15.1
Giới thiệu
Sự xuất hiện coronavirus mới vào năm 2012 gọi là MERS-CoV (MERS-CoV) đã
đem lại những thách thức đối với quản lý lâm sàng. Từ ngày 2 tháng 7 năm
2015, đã có 1.361 trường hợp nhiễm bệnh ở người được phòng thí nghiệm xác
nhận và ít nhất 477 người chết. Tỷ lệ tử vong ở những người nhập viện bị bệnh
nặng khoảng 40%. Hai mươi sáu quốc gia đã báo cáo các ca bệnh, kể cả những
quốc gia ở Trung Đông, châu Phi, châu Âu, Bắc Mỹ và châu Á. Kể từ tháng 5
năm 2015, có ba nước mới bị ảnh hưởng: Hàn Quốc, Trung Quốc và Thái Lan.
Để xem cập nhật mới nhất và bản đồ, xem các trang web của WHO MERS- CoV
tại />MERS-CoV là bệnh truyền từ động vật sang người do tiếp xúc trực tiếp hoặc
gián tiếp với những con lạc đà lạc đà bị nhiễm bệnh hoặc sản phẩm liên quan đến
lạc đà, nhưng số ca nhiễm lần đầu chiếm số ít trong tổng số ca nhiễm. Phần lớn
các trường hợp là thứ cấp và do lây truyền từ người sang người trong cơ sở y tế,
liên quan đến việc vi phạm quy trình về phòng, chống và kiểm soát nhiễm trùng
(IPC)1, 2 và lây truyền ít hơn tại các hộ gia đình. Vi rút này không dễ truyền từ
người này sang người khác, trừ khi có tiếp xúc gần, chẳng hạn như chăm sóc lâm
sàng cho một bệnh nhân nhiễm bệnh trong khi không áp dụng các biện pháp vệ
sinh nghiêm ngặt. Đến nay, chưa thấy có truyền bệnh MERS-CoV rộng rãi trong
cộng đồng ổn định.
Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm MERS-CoV từ nhiễm trùng không có triệu
chứng cho đến viêm phổi nặng, thường diễn ra phức tạp do hội chứng suy hô hấp
cấp tính (ARDS), sốc nhiễm khuẩn, suy đa phủ tạng dẫn đến tử vong1. Những
dấu hiệu sớm phổ biến nhất và các triệu chứng nhiễm khuẩn nặng hơn là sốt
(98%), ớn lạnh (87%), ho (83%) và khó thở (72%); Tuy nhiên, gần 25% các ca
bệnh được báo cáo các triệu chứng tiêu hóa như nôn mửa và tiêu chảy 3. Không
có sốt chiếm 15% các trường hợp nhập viện 4. Tiến triển nhanh chóng đến viêm

phổi nặng và suy hô hấp thường xảy ra trong tuần đầu tiên (trung bình 7 ngày từ
khi khởi phát triệu chứng đến lúc bắt đầu thở máy) 3. Các bất thường xét nghiệm
được báo cáo bao gồm giảm bạch cầu, giảm bạch cầu lympho, giảm tiểu cầu, rối


loạn đông máu tiêu hao và tăng creatinine huyết thanh, lactate dehydrogenase và
men gan3,5. Đồng nhiễm với các virus đường hô hấp khác và vi khuẩn gây bệnh
cũng được báo cáo 3.
Đa số các trường hợp được báo cáo ở người lớn (98%) và nam giới (66%, n =
1329) với độ tuổi trung bình là 50 tuổi (từ 9 tháng-99 năm, n = 1335)3. Có rất ít
báo cáo về trẻ em nhiễm MERS-CoV6. Xuất hiện ít nhất một tình trạng bệnh kèm
theo (ví dụ, tình trạng miễn dịch bị tổn thương, khối u ác tính, bệnh béo phì, tiểu
đường, bệnh tim, bệnh thận và bệnh phổi) được báo cáo trong 76% các trường
hợp và có liên quan với nguy cơ tử vong cao hơn 3,5-8. Trong một loạt trường hợp
70 bệnh nhân, nhiễm trùng đồng thời và mức độ albumin huyết thanh thấp được
tìm thấy sẽ là những tiên lượng nhiễm trùng nghiêm trọng, trong khi tuổi ≥ 65
tuổi là yếu tố tiên lượng duy nhất của tỷ lệ tử vong tăng (OR 4,39, CI 2,13-9,05;
p <0,001 )9.
Mặc dù kiến thức của chúng ta về các đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng
MERS- CoV đã được phát triển ba năm qua, song cơ chế bệnh sinh của căn bệnh
này chưa được hiểu đầy đủ và không có thuốc đặc hiệu điều trị hoặc vắc-xin cho
MERS-CoV được chứng minh. Tài liệu hướng dẫn tạm thời được cập nhật này
nhằm mục đích giúp các bác sĩ xử trí kịp thời, có chất lượng và hỗ trợ an toàn
cho các bệnh nhân bị suy hô hấp cấp tính và/hoặc sốc nhiễm trùng. Các phác đồ
điều trị cụ thể MERS-CoV thí nghiệm là các ứng viên để điều tra lâm sàng cũng
sẽ được thảo luận trong hướng dẫn này.
Tài liệu này dành cho các bác sĩ chăm sóc bệnh nhân nặng (người lớn và trẻ em)
có nhiễm trùng hô hấp cấp tính nặng (SARI). Nó không thay thế đào tạo lâm
sàng hoặc tham khảo ý kiến chuyên gia, đúng hơn là để tăng cường xử trí lâm
sàng SARI hiện nay và cung cấp liên kết đến các hướng dẫn mới nhất. Bởi vì sự

chăm sóc cơ bản đối với trẻ em tương tự như với bệnh nhân người lớn về mặt
khái niệm, do đó những đề xuất được khái quát hóa cho cả hai quần thể, nhấn
mạnh những phân biệt nhất định.
Tài liệu này được tổ chức thành các phần sau:
1. Nhận biết sớm bệnh nhân bị SARI
2. Thực hiện các biện pháp IPC
3. Thu thập mẫu để chẩn đoán thí nghiệm và điều trị kháng sinh
4. Điều trị hỗ trợ sớm và theo dõi
5. Xử lý suy hô hấp nặng, thiếu oxy, ARDS


6. Xử lý sốc nhiễm trùng
7. Ngăn ngừa các biến chứng
8. Phương pháp điều trị virus cụ thể thử nghiệm
9. Chú ý đặc biệt đối với bệnh nhân mang thai
Ba biểu tượng được sử dụng xuyên suốt tài liệu liên quan đến các can thiệp:
Làm: can thiệp được biết là có lợi.
Không làm: can thiệp được biết là có hại.
Cẩn thận khi xem xét can thiệp này.
Các khuyến nghị trong tài liệu này có nguồn gốc chủ yếu từ các hướng dẫn dựa
trên bằng chứng được WHO công bố, bao gồm WHO Integrated Management of
Adolescent and Adult Illness (IMAI) District Clinician Manual10 [Xử lý tích hợp
bệnh vị thành niên và người lớn (IMAI) hành động bác sĩ quận]. Những chỗ
không có hướng dẫn của WHO, chúng tôi đã sử dụng tuyên bố đồng thuận toàn
cầu được chấp nhận rộng rãi, chẳng hạn như Hướng dẫn Chiến dịch cứu sống
Nhiễm khuẩn huyết năm 2012 11 và kết quả các thử nghiệm có kiểm soát ngẫu
nhiên được xuất bản gần đây, cũng như các nghiên cứu quan sát về nhiễm khuẩn
MERS-CoV và SARS CoV. Các khuyến nghị cũng được chỉnh sửa bởi một
mạng lưới bác sĩ toàn cầu của WHO (xem Lời cảm ơn để biết tên và liên kết).
Các liên kết được đưa ra ở phần các nguồn và bằng chứng bổ sung. Đối với các

vấn đề cần hỏi, xin vui lòng gửi email tới với “câu hỏi lâm
sàng MERS-CoV” trong dòng chủ đề.
1. Nhận biết sớm bệnh nhân bị SARI
Nhận biết các trường hợp nghi ngờ có biểu hiện nghiêm trọng của nhiễm
trùng đường hô hấp cấp tính (ARI)
Các biểu hiện đe dọa tính mạng của bệnh MERS-CoV bao gồm viêm phổi nặng,
ARDS, nhiễm khuẩn và sốc nhiễm trùng. Nhận biết sớm các triệu chứng lâm sàng
cho phép bắt đầu kịp thời IPC cũng như phương pháp điều trị.
Bảng 1. Định nghĩa ca bệnh
Nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính nặng (SARI)
Nhiễm trùng hô hấp cấp tính (ARI) với tiền sử sốt hoặc sốt nhiệt độ đo được ≥ 38°C và ho; khởi


phát trong vòng 10 ngày qua; và cần phải nhập viện12. Tuy nhiên, thậm chí không có sốt cũng
KHÔNG loại trừ nhiễm MERS-COV4. Vì vậy, ngay cả trong trường hợp không sốt, bệnh nhân
có tiền sử ho hoặc các triệu chứng hô hấp khác vẫn cần được đánh giá nguy cơ phơi nhiễm
MERS-CoV.
"Trường hợp có thể" MERS- CoV
Một người bị ARI, trong đó có thể bao gồm tiền sử sốt hoặc sốt nhiệt độ đo được (≥ 38C,
100.4˚F) và ho; VÀ nghi ngờ bệnh nhu mô phổi (ví dụ như viêm phổi hoặc ARDS), dựa trên lâm
sàng (khó thở, thiếu oxy, tiếng ran nghe tim thai ngực) hoặc X quang có thâm nhiễm:
VÀ nguy cơ dịch tễ học trực tiếp:
• Phơi nhiễm liên quan đến chăm sóc sức khỏe (chăm sóc cho bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc
làm việc với các nhân viên y tế bị nhiễm),
• Hoặc làm việc, học tập, đi du lịch hay sống chung với các cá nhân nhiễm MERS-CoV;
• HOẶC người đó cư trú hoặc đi du lịch ở Trung Đông, hoặc ở những nước mà MERS-CoV
được biết đang lưu hành ở lạc đà một bướu hoặc nơi gần đây xảy ra nhiễm bệnh ở người.
Xem cập nhật định nghĩa ca bệnh tại:
/>Viêm phổi nặng
Bệnh nhân vị thành niên hoặc người lớn sốt hoặc nghi ngờ nhiễm trùng đường hô hấp, ho, nhịp

thở > 30 hơi thở/phút, suy hô hấp nặng, độ bão hòa oxy (SpO2) <90% với không khí trong
phòng10. Trẻ em co thắt ngực, dấu hiệu suy (loe rộng mũi, rên), tím tái ở giữa, không thể uống,
ngủ lịm, SpO2 <90%, hoặc thở nhanh (<2 tháng, ≥ 60 hơi thở; 2-11 tháng, ≥ 50 hơi thở; 1-5 tuổi,
≥ 40 hơi thở hoặc (13). X-quang ngực được khuyến khích để xác định chẩn đoán+.
Hội chứng suy hô hấp cấp
Khởi phát: các triệu chứng hô hấp mới hoặc xấu đi trong vòng một tuần từ khi có chấn thương
lâm sàng14.
Hình ảnh ngực (X-ray hoặc CT scan): mờ cả hai bên, không giải thích đầy đủ bởi tràn dịch,
thùy/phổi xẹp hoặc kết hạch14.
Nguồn gốc phù nề: suy hô hấp không được giải thích đầy đủ bởi suy tim hoặc tràn dịch. Cần
đánh giá khách quan (ví dụ như siêu âm tim) để loại trừ nguyên nhân lực thủy tĩnh của phù nề
nếu không có yếu tố nguy cơ hiện diện14.
Oxy hóa *:


Nhẹ ARDS: 200 mm Hg < PaO2/FiO2 ≤ 300 mm Hg với PEEP hoặc CPAP ≥ 5 cm H2O
Trung bình ARDS: 100 mm Hg < PaO2/FiO2 ≤ 200 mm Hg với PEEP ≥ 5 cm H2O
Nặng ARDS: PaO2/FiO2 ≤ 100 mm Hg với PEEP ≥ 5 cm H2O
Khi PaO2 không có sẵn, tỷ lệ SpO2/FiO2 ≤ 315 gợi ý ARDS15
Nhiễm khuẩn (sepsis)
Nhiễm được ghi lại hoặc nghi ngờ liên quan đến bất kỳ rối loạn chức năng nội tạng nào như
thiểu niệu, tổn thương thận cấp tính, giảm oxy máu (PaO2/FiO2 ≤ 300), tăng transaminase, rối
loạn đông máu, giảm tiểu cầu, trạng thái tinh thần thay đổi, tắc ruột, tăng bilirubin máu; HOẶC
dấu hiệu hypoperfusion như nhiễm toan lactic, giảm mao mạch nạp tiền hoặc những vết lốm đốm
da; HOẶC hạ huyết áp.
Sốc nhiễm khuẩn (septic shock)
Hạ huyết áp do nhiễm khuẩn mặc dù đủ dịch hồi sức (HA tâm thu <90 mm Hg, MAP <70 mm
Hg, hoặc giảm huyết áp tâm thu >40 mm Hg hoặc ít hơn hai độ lệch chuẩn dưới mức bình
thường so với tuổi ở trẻ em); hoặc có dấu hiệu giảm tưới máu (lactate> 4 mmol/L)11.
Chữ viết tắt: SpO2, độ bão hòa oxy; PaO2, áp suất riêng phần oxy; FiO2, phần của oxy thở;

CPAP, thở áp lực dương liên tục; PEEP, áp lực thở kết thúc dương; HR, nhịp tim; RR, tỷ lệ hô
hấp; SBP, HA tâm thu, huyết áp tâm thu; MAP, huyết áp động mạch trung bình; sd, độ lệch
chuẩn.
* Nếu cao độ lớn hơn 1000m, thì hệ số hiệu chỉnh cần được tính toán như sau: PaO2/FiO2 x áp
suất khí quyển/760.
+

Các nghiên cứu nhỏ đã phát hiện các bệnh nhân nhiễm MERS-CoV, phát hiện chụp ảnh phóng
xạ thường gặp nhất là mờ đục kính chủ yếu ở ngoại vi. Tuy nhiên, sự đông đặc, kính mờ hỗn
hợp, đông đặc và tràn dịch màng phổi cũng được mô tả16.
¶ Định nghĩa nhiễm khuẩn huyết hiện đang được tái định nghĩa bởi Hiệp hội Intensive Care
Medicine và Hiệp hội Critical Care Medicine của châu Âu dựa trên ấn phẩm gần đây đã phát
hiện sự hiện diện ≥ 2 tiêu chí SIRS không xác định tất cả các bệnh nhân có nguy cơ tử vong tăng
lên. Thông tin được trình bày ở đây là từ một giao tiếp điện tử với thành viên nhóm17,18

2. Thực hiện các biện pháp IPC
Các nhóm hành chính, kỹ thuật, môi trường và kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện
nên phối hợp làm việc để bảo đảm an toàn từ điểm đầu tiên nơi bệnh nhân tiếp xúc
với hệ thống chăm sóc sức khỏe, từ khi nhập viện đến khi xuất viện.


Áp dụng biện pháp phòng ngừa CHUẨN thường quy cho tất cả bệnh nhân
ở tất cả các sở y tế19.
Tại nơi phân loại, nhận diện bệnh nhân ARI, cung cấp cho bệnh nhân một
khẩu trang y tế và bố trí bệnh nhân ở khu vực riêng biệt. Khi có thể, việc sử
dụng khẩu trang y tế của bệnh nhân ARI sẽ đóng góp kiểm soát nguồn và
giảm thiểu khả năng ô nhiễm môi trường19.
Tổ chức không gian và quá trình để cho phép giữ khoảng cách không gian
tách rời19. Giữ khoảng cách ít nhất 1-2 mét giữa các bệnh nhân ARI và những
người khác không mặc PPE.

Đảm bảo rằng khu vực phân loại và chờ đợi được thông khí tốt19.
Khuyến khích vệ sinh hô hấp (như che miệng và mũi khi ho hoặc hắt hơi
bằng khăn giấy, tay áo hoặc uốn cong khuỷu tay), tiếp theo là vệ sinh tay và
xử lý khăn giấy ngay lập tức19.
Khi chăm sóc cho bệnh nhân ARI cũng áp dụng biện pháp phòng ngừa giọt
nhỏ. Nếu bệnh nhân bị nghi ngờ MERS-CoV, áp dụng thêm biện pháp phòng
ngừa tiếp xúc. Xem Bảng 2 để biết chi tiết.
Đối với bệnh nhân nghi ngờ nhiễm MERS-CoV phải nhập viện, xếp bệnh
nhân trong một căn phòng đơn thông khí tốt tách biệt khỏi khu vực chăm sóc
bệnh nhân khác.
Không đặt bệnh nhân nghi ngờ ở cùng khu vực hoặc phòng những bệnh
nhân khẳng định nhiễm MERS-CoV.
Nếu phòng đơn là không đủ cho số cá nhân, thì áp dụng đoàn hệ (xếp bệnh nhân có
chẩn đoán bệnh nguyên giống nhau trong cùng một đơn vị chỉ định hoặc cùng
khoa) để giảm lây truyền các bệnh nhân khác hoặc nhân viên y tế. Hạn chế tối đa
số lượng người vào khu vực phân công.
Khi thực hiện một thủ thuật tạo khí dung (tức là chọc hút hoặc hút mở
đường hô hấp, đặt nội khí quản, phế quản, hồi sức tim phổi) cần áp dụng biện
pháp phòng ngừa không khí19.
Đặt nội khí quản được thống nhất là có liên quan tăng nguy cơ lây truyền mầm
bệnh trong dịch SARS-CoV (20). Tăng nguy cơ lây truyền SARS-CoV cũng được
báo cáo khi thực hiện thông khí không xâm lấn, mở khí quản và thông khí bằng tay
trước khi đặt nội khí quản; Tuy nhiên, những phát hiện này được xác định từ một
số lượng lượng nhỏ các nghiên cứu chất lượng rất thấp20.


Mặc dù thiếu bằng chứng rõ ràng, thông khí không xâm lấn, ống mũi lưu
lượng cao, phương pháp điều trị ống phun khí dung, vật lý trị liệu ngực cũng
có khả năng để tạo khí và tạo điều kiện lây truyền virus hô hấp. Khi thực hiện
những phương pháp điều trị, cũng thực hiện biện pháp phòng ngừa không

khí.
Tư vấn cho khách thăm và các thành viên trong gia đình về nguy cơ lây
truyền. Hướng dẫn họ sử dụng các thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE) và vệ sinh
tay. Đánh giá về các triệu chứng của ARI trước chuyến thăm. Giới hạn thăm
chỉ với những người cần thiết cho việc hỗ trợ. Tư vấn cho bất cứ ai có nguy cơ
gia tăng bệnh nặng không nên chăm sóc cho người bệnh.
Để xem hướng dẫn WHO IPC liên quan đến MERS-CoV, xin vui lòng xem
/>Bảng 2. Cách thức thực hiện các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn
Khi chăm sóc cho tất cả bệnh nhân
Áp dụng thường xuyên trong tất cả các cơ sở y tế cho tất cả các bệnh nhân. Biện pháp phòng
ngừa chuẩn bao gồm: vệ sinh tay; sử dụng thiết bị bảo hộ cá nhân (PPE) để tránh tiếp xúc trực
tiếp với máu của bệnh nhân, dịch cơ thể, tiết (bao gồm cả dịch tiết đường hô hấp) và da không
nguyên vẹn. Biện pháp phòng ngừa chuẩn cũng bao gồm: phòng ngừa kim đâm hoặc chấn
thương do vật sắc nhọn; quản lý chất thải an toàn; làm sạch và khử trùng các thiết bị; và làm sạch
môi trường19.
Khi chăm sóc bệnh nhân ho hoặc các triệu chứng hô hấp khác (ARI)
Biện pháp phòng ngừa droplet ngăn lây giọt lớn của các virus hô hấp. Sử dụng một khẩu trang y
tế nếu làm việc cách bệnh nhân 1-2 mét. Đặt bệnh nhân ở phòng đơn, hoặc ghép nhóm cùng với
những người có chẩn đoán bệnh nguyên giống nhau. Nếu không thể chẩn đoán bệnh nguyên,
ghép nhóm các bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng tương tự và dựa vào các yếu tố nguy cơ dịch tễ
học, giữ khoảng cách không gian ít nhất là 1 mét. Khi chăm sóc có tiếp xúc gần với bệnh nhân có
các triệu chứng hô hấp (ví dụ như ho hoặc hắt hơi), sử dụng bảo vệ mắt (mặt nạ hoặc kính bảo
hộ) vì phun chất tiết có thể xảy ra. Hạn chế di chuyển bệnh nhân trong cơ sở và đảm bảo rằng
các bệnh nhân đeo khẩu trang y tế khi ra ngoài phòng của mình19.
Khi chăm sóc cho bệnh nhân nghi ngờ MERS-CoV
Các biện pháp phòng ngừa tiếp xúc ngăn chặn lây truyền trực tiếp hoặc gián tiếp do tiếp xúc với
các bề mặt hoặc thiết bị bị ô nhiễm (tức là tiếp xúc với ống oxy /bề mặt chung bị ô nhiễm). Sử
dụng PPE (một mặt nạ y tế, bảo vệ mắt, găng tay và áo choàng) khi vào phòng và loại bỏ nó khi

rời khỏi. Nếu có thể, hãy sử dụng thiết bị hoặc là dùng một lần hoặc chuyên dụng (ví dụ như ống
nghe, còng huyết áp và nhiệt kế). Nếu thiết bị cần phải được chia sẻ giữa các bệnh nhân, làm
sạch và khử trùng giữa mỗi lần sử dụng cho bệnh nhân. Đảm bảo rằng các nhân viên y tế tránh
chạm vào mắt, mũi hay miệng của họ bằng tay đeo găng có khả năng nhiễm bẩn hay tay không
đeo găng. Tránh làm ô nhiễm bề mặt môi trường không liên quan trực tiếp đến việc chăm sóc
bệnh nhân (ví dụ như tay nắm cửa và công tắc đèn).
Đảm bảo đầy đủ thông gió trong phòng. Tránh di chuyển bệnh nhân hoặc chuyển bệnh nhân.
Thực hiện vệ sinh tay19.
Khi thực hiện một thủ thuật tạo khí dung với bệnh nhân ARI
Đảm bảo rằng nhân viên y tế thực hiện các thủ thuật phát sinh khí dung (tức là chọc hút hoặc hút
mở mẫu đường hô hấp, đặt nội khí quản, hồi sức tim phổi, phế quản) sử dụng PPE, kể cả găng
tay, áo dài tay, bảo vệ mắt và khẩu trang chuyên dụng (N95 hoặc tương đương, hoặc có mức độ
bảo vệ cao). Bất cứ khi nào có thể, sử dụng phòng đơn thông khí tốt khi thực hiện các thủ tục
phát sinh khí dung. Có nghĩa là phòng áp lực âm với tối thiểu là 6-12 luồng khí mỗi giờ hoặc ít
nhất là 60 lít/giây/bệnh nhân tại các cơ sở có thông gió tự nhiên. Không để các cá nhân không
cần thiết ở trong phòng19.

3. Thu thập mẫu để chẩn đoán xét nghiệm và điều trị kháng sinh
Thu thập mẫu máu tìm các mầm bệnh vi khuẩn khả năng cũng có thể gây
ra viêm phổi và nhiễm khuẩn, tốt nhất là trước khi điều trị kháng sinh. Điều
này gần như không trì hoãn việc bắt đầu điều trị kháng sinh11.
Thu thập mẫu đường hô hấp trên, tốt nhất là cả hai mẫu phết mũi họng và
cổ họng, xét nghiệm virus.
Khi thu thập mẫu đường hô hấp trên (URT) đảm bảo sử dụng dacron vô trùng hoặc
bệnh phẩm rayon (không bông), lấy mẫu từ vòm mũi họng (bệnh phẩm tốt nhất là
nhồi vào) không chỉ các lỗ mũi hoặc amidan và vận chuyển mẫu trong phương tiện
vận tải dành cho virus. Mẫu âm tính đơn từ URT là phổ biến. Như vậy, thu thập
nhiều mẫu URT cùng với đường hô hấp dưới (LRT) mẫu khi nghi ngờ nhiễm
MERS-CoV vẫn còn cao21.
Thu thập mẫu đường hô hấp dưới, tức là, đờm (không nước bọt), hút nội

khí quản, rửa phế quản, tìm cả vi khuẩn và virus thử nghiệm21.
Trong những người bị bệnh nghiêm trọng và/hoặc viêm phổi, các mẫu thích hợp
nhất để thử nghiệm MERS-CoV là mẫu LRT. Mẫu LRT có nhiều khả năng dương
tính hơn so với các mẫu URT và virus có thể được phát hiện trong các mẫu LRT
trong thời gian dài hơn so với các mẫu URT21, 22.


Thu thập mẫu hô hấp theo chuỗi để kiểm tra động học nhân rộng MERSCoV sớm và để xác nhận sạch virus. Tần số của thu thập mẫu sẽ phụ thuộc
vào tình hình địa phương, nhưng trong hai tuần đầu, thu thập mẫu ít nhất 2-4
ngày. Tiếp tục thu thập cho đến khi có hai kết quả âm tính liên tiếp để xác
nhận không có virus21.
Cần thực hiện xét nghiệm virus bằng khảo nghiệm phản ứng chuỗi transcriptase
polymerase ngược (RT-PCR) nếu có thể. Ban đầu, bao gồm kiểm tra virus hô hấp
khác, chẳng hạn như cúm A và B bao gồm virus cúm A từ động vật (ví dụ như gia
cầm H5 hay H7); RSV, virus parainfluenza, rhinoviruses, adenovirus, enterovirus
(EVD68) metapneumovirus ở con người và coronavirus không SARS.
Để phát hiện kháng thể, tốt nhất là nên được thu thập các mẫu huyết thanh kết hợp
cách nhau 14- 21 ngày, với mẫu đầu tiên được thực hiện trong tuần đầu tiên của
bệnh. Nếu chỉ có một mẫu duy nhất được thu thập, nên được thực hiện việc này ít
nhất là 14 ngày sau khi khởi phát triệu chứng21. Xem xét nghiệm huyết thanh khi
xét nghiệm virus học bằng RT-PCR hạn chế hoặc nhiễm trùng được coi là chậm
trong quá trình bệnh (> 14 ngày)23.
Đối với mục đích nghiên cứu và tiên lượng, hãy cân nhắc thu thập mẫu từ các chỗ
khác (máu, nước tiểu, phân) để xét nghiệm virus; cũng lấu mẫu kết mạc nếu viêm
kết mạc có biểu hiện lâm sàng và dịch não tủy (nếu chọc thắt lưng được thực hiện
vì lý do lâm sàng). Điều này có thể cung cấp thêm thông tin về các mẫu phát hiện
và thí nghiệm MERS-CoV. Đáng chú ý, trong một loạt các trường hợp trong số 19
bệnh nhân được thử nghiệm với cả hai mẫu đường hô hấp và huyết thanh để tìm
virus bằng RT-PCR, một huyết thanh dương RT-PCR liên quan đến tăng tỷ lệ tử
vong 4.

Liên hệ với WHO hoặc cơ quan y tế công cộng quốc gia hữu quan cung cấp thông
tin về các phòng thí nghiệm có thể kiểm tra sự hiện diện của MERS-CoV.
Cho kháng sinh hiệu quả theo kinh nghiệm để điều trị tất cả các tác nhân
gây bệnh có khả năng, bao gồm cả viêm phổi mắc tại cộng đồng hoặc viêm
phổi liên quan đến chăm sóc sức khỏe (nếu nhiễm trùng mắc tại cơ sở chăm
sóc y tế) và nhiễm khuẩn. Cho thuốc trong vòng một giờ.
Mặc dù bệnh nhân có thể bị nghi ngờ nhiễm MERS-CoV, cung cấp thuốc kháng
sinh theo kinh nghiệm thích hợp càng sớm càng tốt, trong vòng một giờ nếu nhiễm
khuẩn (11). Điều trị kháng sinh nên được lựa chọn dựa trên dịch tễ học địa
phương, dữ liệu nhạy cảm và hướng dẫn cho đến khi chẩn đoán xác định. Điều trị
theo kinh nghiệm sau đó có thể được điều chỉnh trên cơ sở kết quả thí nghiệm.
Khuyến nghị này bao gồm liệu pháp kháng virus với chất ức chế neuraminidase để


điều trị cúm, khi có lưu hành tại địa phương hoặc các yếu tố nguy cơ đối với phơi
nhiễm virus cúm động vật (ví dụ như cúm gia cầm H5) 24.
4. Điều trị hỗ trợ sớm và theo dõi
Ngay lập tức áp dụng liệu pháp oxy bổ sung đối với bệnh nhân SARI có dấu
hiệu suy hô hấp, thiếu oxy máu (SpO2 <90%) hoặc sốc.
Bắt đầu điều trị oxy ở 5 L/phút và chuẩn độ lưu lượng để đạt được mục tiêu SpO2
≥ 90% ở người lớn không mang thai và trẻ em và SpO2 ≥ 92-95% ở những bệnh
nhân mang thai10,13,24. Tất cả các khu vực nơi mà các bệnh nhân SARI được chăm
sóc cần được trang bị với đo ô xy mạch, cho hệ thống oxy hoạt động và các vật
chuyển tải oxy chỉ sử dụng dùng một lần, (ống mũi, mặt nạ đơn giản và mặt nạ với
bình chứa)24. Sử dụng biện pháp phòng ngừa tiếp xúc khi xử lý các giao diện oxy
bị ô nhiễm của các bệnh nhân nhiễm MERS-CoV.
Sử dụng phương pháp xử lý dịch thận trọng ở bệnh nhân SARI khi không
có bằng chứng của sốc.
Bệnh nhân SARI cần được điều trị thận trọng với dịch truyền tĩnh mạch, vì hồi sức
dịch tích cực có thể làm trầm trọng thêm sự oxy hóa, đặc biệt là ở những nơi hạn

chế về thông gió cơ khí 24.
Không cho corticosteroid liều cao toàn thân hay liệu pháp bổ trợ khác đối
với viêm phổi do virus hoặc ARDS bên ngoài bối cảnh của các thử nghiệm lâm
sàng, trừ khi chúng được chỉ định vì lý do khác.
Dùng thuốc corticosteroid liều cao toàn thân kéo dài có thể gây ra các tác dụng phụ
nghiêm trọng ở những bệnh nhân SARI do virus hô hấp gây ra. Một phân tích meta
về phương pháp điều trị được dùng cho bệnh nhân SARS-CoV báo cáo không có
lợi ích sống còn và tác hại có thể có của điều trị corticosteroid như hoại tử vô
mạch, rối loạn tâm thần, tiểu đường và kéo dài tái tạo virus33. Hơn nữa, việc sử
dụng liều methylprednisolone cao có thể thúc đẩy suy giảm miễn dịch và thúc đẩy
vi khuẩn hoặc nấm suprainfection30- 32. Do đó, nên tránh corticosteroid, trừ khi
chúng được chỉ định cho một lý do khác 3,24.
Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân SARI tìm dấu hiệu hư hại lâm sàng, như suy
hô hấp tiến triển nhanh, hội chứng nhiễm khuẩn và áp dụng các biện pháp
can thiệp chăm sóc hỗ trợ ngay lập tức.
Áp dụng các biện pháp hỗ trợ chăm sóc kịp thời, chất lượng cao và an toàn là nền
tảng của việc điều trị cho những bệnh nhân có biểu hiện nghiêm trọng của nhiễm
MERS-CoV.


Hiểu tình trạng bệnh đi kèm của bệnh nhân vì điều này sẽ ảnh hưởng đến việc xử
lý bệnh nặng và tiên lượng của họ. Giao tiếp sớm với bệnh nhân và gia đình.
Trong xử trí chăm sóc đặc biệt bệnh hô hấp cấp tính, xác định phương pháp điều trị
mãn tính nào cần được tiếp tục và phương pháp điều trị nào cần dừng lại tạm thời.
Giao tiếp chủ động với bệnh nhân và gia đình và cung cấp hỗ trợ vì nhiều ca tử
vong được báo cáo ở những bệnh nhân lớn tuổi có bệnh bệnh tật khác đi kèm.
Nhận biết giá trị của bệnh nhân và sở thích liên quan đến phương pháp điều trị
chăm sóc đặc biệt, đặc biệt là ở những bệnh nhân đang bị một căn bệnh ở giai đoạn
cuối.
5. Xử lý suy hô hấp nặng, thiếu oxy, ARDS

Nhận biết suy hô hấp giảm oxy máu nặng khi một bệnh nhân bị suy hô hấp
nặng không đáp ứng điều trị oxy chuẩn.
Bệnh nhân có thể tiếp tục tăng hơi thở hoặc thiếu oxy máu ngay cả khi điều trị oxy
chuẩn được cung cấp thông qua một mặt nạ với bình chứa (lưu lượng 10 -15 L/min
mang nồng độ oxy, FiO2, giữa 0,60 và 0,95). Suy hô hấp giảm oxy ở ARDS
thường do một phần ống dẫn trong phổi cao. Điều trị thường cần phải thở máy.
Bất cứ nơi nào có sẵn và với đội ngũ nhân viên được đào tạo, oxy lưu lượng
cao (lên đến 50 L/phút) có thể được sử dụng trong các trường hợp được lựa
chọn cẩn thận bị suy hô hấp giảm oxy máu không hypercapnic.
Có hệ thống oxy lưu lượng cao mới hơn cung cấp lên đến 50-60 L/phút bằng cách
sử dụng giao diện ống mũi mới hơn. Những hệ thống này cho thấy sự cải thiện
trong suy hô hấp và oxy hóa so với mặt nạ truyền thống34. Một thử nghiệm đa
trung tâm ngẫu nhiên gần đây báo cáo rằng oxy lưu lượng cao khi so sánh với oxy
tiêu chuẩn và thông khí không xâm lấn (NIV) liên quan đến tỷ lệ tương tự như đặt
nội khí quản (38% so với 47%, và so với 50%, tương ứng p=0.18)35. Bệnh nhân
được loại ra nếu bị hypercapnea (PaCO2> 45 mmHg) bệnh phổi tắc nghẽn trầm
trọng, phù phổi do tim, sự bất ổn định huyết động hoặc mức độ suy giảm của ý
thức. Cho đến nay, không có báo cáo được công bố về việc sử dụng oxy lưu lượng
cao ở những bệnh nhân nhiễm MERS-CoV.
Khi oxy lưu lượng cao được sử dụng, theo dõi bệnh nhân chặt chẽ trong
ICU. Bởi vì điều trị oxy lưu lượng cao có thể tạo ra khí dung, sử dụng với biện
pháp phòng ngừa AIRBORNE. Nếu không thành công, đừng trì hoãn đặt nội
khí quản.
Bất cứ nơi nào có sẵn, và khi nhân viên được đào tạo, thiết lập thở máy sớm


ở những bệnh nhân thở dốc hoặc thiếu oxy mà mặc dù sử dụng liệu pháp oxy
lưu lượng cao tiêu chuẩn.
Chọn loại thông gió cơ khí dựa trên nguồn lực sẵn có, kinh nghiệm nhân viên và
phân tích rủi ro và lợi ích. Sự lựa chọn bao gồm thông khí không xâm lấn (NIV)

được cung cấp thông qua một mặt nạ bó sát hoặc thở máy xâm lấn được cung cấp
qua một ống nội khí quản hoặc mở khí quản.
Ở những bệnh nhân SARI bị suy hô hấp giảm oxy máu không hypercapnic,
NIV chỉ nên được sử dụng trong các trường hợp được lựa chọn và trong
những trung tâm có kinh nghiệm về NIV.
NIV là việc cung cấp áp lực đường thở dương hai cấp thông qua một mặt nạ bó sát.
Nó giảm nhu cầu đặt nội khí quản ở bệnh nhân đợt cấp trầm trọng của bệnh phổi
tắc nghẽn mãn tính và phù phổi do tim. Tuy nhiên, không có đủ bằng chứng thúc
đẩy việc sử dụng nó ở những bệnh nhân bị viêm phổi nặng hoặc ARDS, trừ khi có
ức chế miễn dịch hoặc bệnh nhẹ không bị suy giảm ý thức hay suy tim mạch36,37.
Một loạt trường hợp bệnh nhân nhiễm MERS-CoV được phát hiện trong hầu hết
các bệnh nhân được điều trị bằng NIV không kết quả với phương thức điều trị này
và yêu cầu đặt nội khí quản38.
Khi sử dụng NIV, nó nên được sử dụng như là một thử nghiệm ngắn, theo
dõi bệnh nhân chặt chẽ trong ICU. Bởi vì NIV có khả năng tạo khí dung, sử
dụng biện pháp phòng ngừa không khí. Nếu NIV không thành công, đừng trì
hoãn đặt nội khí quản. Một số nhà nghiên cứu đã dấy lên lo ngại về khả năng
NIV gây ra tổn thương phổi do bộ thông gió bằng cách cho phép cung cấp
dung lượng quá lớn35.
Bất cứ nơi nào có sẵn và khi nhân viên được đào tạo, tiến hành đặt nội khí
quản sử dụng cảm ứng liên tục nhanh.
Bệnh nhân ARDS, đặc biệt là trẻ nhỏ béo phì hoặc người đang mang thai có thể
khử bão hòa một cách nhanh chóng trong quá trình đặt nội khí quản. Cho bệnh
nhân thở ôxy dự phòng với 100% FiO2 trong 5 phút, thông qua một mặt nạ túi-van
hoặc NIV và sau đó tiến hành đặt nội khí quản liên tục nhanh. Nên có nhân viên
giàu kinh nghiệm. Hãy nhớ thực hiện biện pháp phòng ngừa không khí.
Bắt đầu kế hoạch thông gió bảo vệ phổi (LPV, khối lượng thấp, áp suất
thấp) đối với bệnh nhân ARDS sau khi đặt nội khí quản.
Triển khai kế hoạch/phác đồ thông khí áp suất thấp, khối lượng thấp đạt mục tiêu
khối lượng thủy triều 6 ml/kg (dự đoán trọng lượng cơ thể), một áp lực đường thở

ổn định (Pplat) ≤ 30 cm H2O và SpO2 88-93% hoặc PaO2 55-80 mm Hg (7.3-10.6
kPa) được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong trong một quần thể không đồng
nhất các bệnh nhân ARDS ở tất cả các lứa tuổi 11, 39. Phác đồ máy thở của thử
nghiệm lâm sàng có sẵn40.
Để đạt được mục tiêu LPV, cho phép hypercapnea được phép.
Để đạt được mục tiêu SpO2, sử dụng đầy đủ PEEP (để giữ cho phế nang có
ngậm khí) đối với mức độ thiếu oxy. Các bảng PEEP-FiO2 có sẵn trên thẻ
máy thở 40.
Cân nhắc các mục tiêu an thần sâu nếu không thể kiểm soát khối lượng
thủy triều.
Tránh ngắt kết nối bệnh nhân ra khỏi máy thở. Ngắt kết nối dẫn đến mất
PEEP và xẹp phổi. Sử dụng ống thông nội dòng dùng cho hút đường thở, ống
kẹp khi ngắt kết nối là cần thiết và hạn chế tối đa vận chuyển.
Ở bệnh nhân ARDS vừa đến nặng, xem xét phương pháp điều trị bổ trợ
sớm, đặc biệt là nếu không đạt mục tiêu LPV.
Các can thiệp khác nhau được chứng minh giảm tỷ lệ tử vong trong trường hợp
nghiêm trọng ARDS khi bổ sung kế hoạch LPV miêu tả ở trên. Dựa vào nguồn lực
địa phương và chuyên môn, tiến hành phân tích nguy cơ - lợi ích cẩn thận (mỗi can
thiệp đều có rủi ro) và chọn các can thiệp tốt nhất cho từng bệnh nhân.
Đặt bệnh nhân nằm sấp. Cách làm này cải thiện oxy hóa và sự sống sót của
bệnh nhân ARDS nặng (PaO2/FiO2 <150) khi được thực hiện sớm và tối thiểu
16 giờ liên tục mỗi ngày41,42. Phải chú ý lật bệnh nhân một cách an toàn43.
Cung cấp thuốc giãn cơ cho 48 giờ đầu. Cách làm này cải thiện sự sống còn
ở bệnh nhân ARDS nặng (PaO2/FiO2 <150) và làm tăng thời gian không dùng
máy thở mà không gây ra sự kiệt sức đáng kể 44.
Sử dụng các mức PEEP cao hơn ở những bệnh nhân ARDS vừa và nặng
(PaO2/FiO2 <200). Điều này có liên quan đến cải thiện sự sống còn trong một
phân tích meta45.

Sử dụng một chiến lược cung cấp dịch duy trì cho tất cả bệnh nhân ARDS
những người không bị sốc để rút ngắn thời gian thở máy11,46.
6. Xử trí sốc nhiễm trùng
Nhận biết sốc do nhiễm khuẩn gây ra khi bệnh nhân hạ huyết áp (HA tâm


thu <90 mm Hg, MAP <70 mm Hg, hoặc huyết áp tâm thu giảm> 40 mm Hg
so với giá trị trước khi có bệnh, hoặc ít hơn hai độ lệch chuẩn dưới bình
thường so với tuổi), vẫn còn sau khi yêu cầu chất lỏng thích hợp hay có dấu
hiệu của hypoperfusion mô (lactate>4 mmol/L). Tiến hành hồi sức sớm.
Chăm sóc tiêu chuẩn bao gồm nhận biết sớm, điều trị kháng sinh sớm (trong vòng
một giờ) và bắt đầu truyền dịch ban đầu sớm sau đó là truyền dịch tiếp cần thiết và
sử dụng vận mạch dựa trên đáp ứng lâm sàng11,47- 49. Việc sử dụng bộ giám sát xâm
lấn như ống thông tĩnh mạch trung tâm và đặt ống thông trong động mạch dựa trên
nguồn lực sẵn có và cá nhân bệnh nhân cần. Ở người lớn, các thử nghiệm lâm sàng
gần đây đã chứng minh rằng các phác đồ hồi sức sớm, được tuân thủ nghiêm ngặt,
nhằm vào áp lực tĩnh mạch trung tâm (CVP) và độ bão hòa tĩnh mạch trung tâm
(ScvO2) không liên quan đến cải thiện sự sống còn khi so sánh với chăm sóc
chuẩn47- 49. Các vấn đề về hồi sức đã sửa đổi có sẵn tại website Surviving Sepsis
Campaign (chiến dịch nhiễm khuẩn huyết sống còn)50. Ở trẻ em, sử dụng các
hướng dẫn của WHO Pocket Book of Hospital Care for Children và American
College of Critical Care Medicine Pediatric Life Support (ACCM-PALS) về xử trí
sốc nhiễm trùng.13,51
Cho tiêm truyền sớm và nhanh chóng truyền dịch tĩnh mạch á tinh đối với
sốc nhiễm trùng để đạt được tối thiểu là 30 ml/kg ở người lớn trong hơn một
giờ, hoặc 20 ml/kg trong vòng 15-20 phút ở trẻ em
Cho các chất lỏng á tinh, tức là, nước muối sinh lý hoặc dung dịch Lactated
Ringer, như thử chất lỏng để đạt được yêu cầu tối thiểu là 30 ml/kg ở người lớn
hơn một giờ, hoặc 20 ml/kg trong vòng 15-20 phút ở trẻ em)11. Xác định nhu cầu
để cho thêm liều bolus chất lỏng (250-1000 ml ở người lớn hoặc 10-20 ml/kg ở trẻ

em) dựa trên đáp ứng lâm sàng và cải thiện các mục tiêu dịch truyền. Mục tiêu dịch
truyền bao gồm MAP (> 65 mm Hg), lượng nước tiểu (> 0,5 ml/kg/giờ ở người
lớn, 1ml/kg/giờ ở trẻ em) và cải thiện những vết đốm da, làm đầy mao mạch và não
tủy11. Cân nhắc sử dụng siêu âm tim hoặc chỉ số chức năng khác của khối lượng
đáp ứng để hướng dẫn dựa trên các nguồn lực và kinh nghiệm địa phương11.
Hồi sức truyền dịch quá tích cực có thể dẫn đến suy hô hấp. Nếu không có
phản ứng với truyền dịch và các dấu hiệu quá tải dịch truyền xuất hiện (tức là
chướng tĩnh mạch cảnh, ran nghe tim thai, phù phổi trên X-quang phổi hoặc
gan ở trẻ em) thì giảm hoặc ngừng truyền dịch. Điều này đặc biệt quan trọng
trong các cơ sở hạn chế nguồn lực, nơi không có thông gió cơ khí24, 52.
Không sử dụng các dung dịch giảm trương lực hay tinh bột để hồi sức. Tinh
bột liên quan đến tăng tỷ lệ rối loạn chức năng thận và suy thận11, 53, 54


Không sử dụng cân bằng dịch như hướng dẫn để cung cấp hoặc duy trì
khối lượng tải sau đó24.
Dùng thuốc co mạch khi vẫn sốc mặc dù đã hồi sức dịch. Điều này là để duy
trì áp lực dịch truyền đầy đủ. Các mục tiêu truyền dịch ban đầu là MAP>65
mmHg hoặc huyết áp tâm thu > 90-100 mm Hg ở người lớn và mục tiêu thích
hợp theo tuổi ở trẻ nhỏ11,24.
Thuốc co mạch (tức là norepinephrine, epinephrine và dopamine) được cung cấp
an toàn nhất thông qua một ống thông tĩnh mạch trung ương với tỷ lệ được kiểm
soát chặt chẽ11. Trong khi truyền dịch, thường xuyên theo dõi huyết áp để chuẩn độ
với liều tối thiểu cần thiết để duy trì dịch truyền và ngăn ngừa các tác dụng phụ11.
Ở bệnh nhân cao huyết áp mãn tính, xem xét mục tiêu MAP cá thể hóa đến mức
cao hơn (tức là> 80 mmHg) để giảm nguy cơ tổn thương thận11,55. Do rối loạn nhịp
tim, chỉ xem xét sử dụng dopamine ở những bệnh nhân được lựa chọn với rủi ro
tachyarrhythmia thấp hoặc những người có nhịp tim chậm11.
Trong các cơ sở hạn chế nguồn lực, nếu không có ống thông tĩnh mạch
trung ương, có thể cung cấp thuốc co mạch một cách cẩn thận thông qua IV

ngoại vi được đặt trong một tĩnh mạch lớn, nhưng theo dõi chặt chẽ các dấu
hiệu của thoát mạch và hoại tử. Nếu thoát mạch xảy ra, ngưng tiêm truyền 10.
Nếu các dấu hiệu truyền dịch kém và rối loạn chức năng tim vẫn tồn tại
mặc dù đạt được mục tiêu MAP với dịch truyền và thuốc co mạch, cân nhắc
việc sử dụng co bóp tim, chẳng hạn như dobutamine11.
Cân nhắc cung cấp hydrocortisone tĩnh mạch (lên đến 200 mg/ngày,
1mg/kg mỗi 6 giờ cho trẻ em) hoặc prednisolone (lên đến 75 mg/ngày) cho
bệnh nhân bị sốc dai dẳng cần liều thuốc co mạch leo thang. Dần dần ngừng
lại khi sốc được giải quyết.
7. Ngăn ngừa biến chứng
Thực hiện các biện pháp can thiệp sau đây (Bảng 3) để ngăn ngừa các biến chứng
liên quan đến bệnh nghiêm trọng.
Bảng 3. Điều trị biến chứng
Kết quả dự đoán

Các can thiệp

Giảm ngày thở máy xâm • Phác đồ cai sữa bao gồm đánh giá hàng ngày việc sẵn sàng thở
một cách tự nhiên11
lấn (IMV)
• Phác đồ an thần để chuẩn độ cung cấp an thần đến một mức độ


mục tiêu, có hoặc không có sự gián đoạn hàng ngày của việc
truyền thuốc an thần liên tục11
Giảm tỷ lệ mắc bệnh viêm • Đặt nội khí quản đường uống thích hợp hơn với đặt nội khí quản
phổi liên quan máy thông sống mũi ở thanh thiếu niên và người lớn
khí
• Thực hiện chăm sóc răng miệng sát khuẩn thông thường
• Giữ bệnh nhân ở vị trí nửa nằm nửa ngồi

• Sử dụng một hệ thống hút kín; định kỳ để ráo nước và loại bỏ
nước ngưng tụ trong ống
• Sử dụng một mạch thở mới cho mỗi bệnh nhân; một khi bệnh
nhân được thông gió, thay đổi mạch nếu nó bẩn hoặc bị hư hỏng
nhưng không thường xuyên
• Thay đổi thiết bị trao đổi nhiệt ẩm khi nó trục trặc, khi bẩn hoặc
cứ 5-7 ngày một lần
• Giảm số ngày IMV
Giảm tỷ lệ mắc huyết khối • Sử dụng điều trị dự phòng bằng thuốc (ví dụ, heparin 5000 đơn
vị dưới da hai lần mỗi ngày hoặc một liều heparin trọng lượng
tĩnh mạch
phân tử thấp) ở thanh thiếu niên và người lớn không có chống chỉ
định11. Đối với những người có chống chỉ định, sử dụng thiết bị
dự phòng cơ khí như các thiết bị nén khí nén liên tục.
Giảm tỷ lệ mắc nhiễm • Sử dụng một bảng kê đơn giản trong quá trình chèn như lời nhắc
trùng máu liên quan đến nhở của mỗi bước cần thiết để chèn vô trùng và nhắc nhở hàng
ngày để loại bỏ ống thông nếu không còn cần thiết56
ống thông
Giảm tỷ lệ mắc viêm loét áp • Trở mình cho bệnh nhân hai giờ một lần
lực
Giảm tỷ lệ mắc viêm loét áp • Cung cấp dinh dưỡng qua đường ruột sớm (trong vòng 24-48
giờ sau khi nhập viện), cung cấp thuốc chặn thụ thể histamine-2
lực và chảy máu dạ dày
hoặc thuốc ức chế bơm proton11
Giảm tỷ lệ yếu đi liên quan • Chuyển động sớm
đến ICU

8. Phương pháp điều trị virus cụ thể thử nghiệm
Tại thời điểm này, không có bằng chứng kết luận từ các thử nghiệm lâm
sàng nghiêm ngặt ở người để đề xuất các phương pháp điều trị đối với từng

virus cụ thể cho các bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã xác định nhiễm MERS-CoV.


Điều trị bằng các thuốc điều trị nghiên cứu nên sử dụng phác đồ điều trị
nghiên cứu tiêu chuẩn, sử dụng thu thập dữ liệu lâm sàng và virus có hệ
thống, và xảy ra trong bối cảnh các thử nghiệm nghiên cứu có kiểm soát, có
xem xét đến vấn đề đạo đức của địa phương.
Truy cập mở các phác đồ thu thập dữ liệu SARI và các mẫu hồ sơ ca bệnh
có sẵn tại />Các hợp chất khác nhau được tìm thấy có trong hoạt động ức chế in vitro chống lại
nhiễm MERS-CoV. Đáng chú ý nhất là loại 1 interferon (IFNs), với IFN-β cho
thấy hoạt động ức chế mạnh nhất57. Những hợp chất khác gồm ribavirin,
mycophenolic, cyclosporine, chloroquine, chlorpromazine, loperamide, lopinavir,
6-mercaptopurine (6MP) và 6-thioguanine (6TG), nhưng nhiều ức chế xảy ra ở
những nồng độ không thể đạt được một cách an toàn ở người3,57,58. Hơn nữa, hoạt
động trong ống nghiệm không nhất thiết được hiểu là hiệu quả trong các mẫu động
vật hoặc ở người. Ở loài khỉ rhesus nhiễm MERS-CoV, điều trị phối hợp với liều
cao IFN- α2b và ribavirin giảm nhẹ chuẩn độ virus và các biện pháp chấn thương
phổi59 nhưng các nghiên cứu quan sát sử dụng lâm sàng đã báo cáo những phát
hiện không phù hợp (bên dưới).
Các chế phẩm kháng thể đơn dòng và đa dòng khác nhau với độ trung hòa ức chế
MERS-CoV trong các mô hình tiền lâm sàng. Tuy nhiên, không có số liệu cập nhật
về việc sử dụng các chế phẩm hay là của huyết tương hồi phục để điều trị bệnh
nhân nhiễm MERS-CoV. Một báo cáo hệ thống và phân tích meta thăm dò các
bệnh nhân SARS-CoV và virus cúm được điều trị bằng huyết tương hồi phục cho
thấy giảm tỷ lệ tử vong, do đó nó được coi là một khả năng điều trị60. Tuy nhiên,
sự sẵn có của huyết tương hồi phục, đặc biệt là với mức độ được xác định rõ về
trung hòa MERS-CoV và các kháng thể khác, vẫn còn rất hạn chế. Cũng có những
lo ngại rằng các cửa sổ điều trị để cho thuốc ngắn và liều điều trị có thể gây ra tăng
thể tích không mong muốn ở những bệnh nhân ARDS.
Kể từ năm 2013, các nhà điều tra từ Vương quốc Saudi Arabia đã công bố một số

nghiên cứu quan sát hồi cứu sử dụng IFNs kết hợp với ribavirin ở những người
nhiễm MERS-CoV nghiêm trọng4,61. Những nghiên cứu này nhỏ, không ngẫu
nhiên và không điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu. Kết quả công bố gần đây nhất về
32 bệnh nhân so sánh trên 13 bệnh nhân được điều trị với IFNới
da một lần mỗi tuần) kết hợp với ribavirin (cho liều 2 g uống tiếp theo là 600 mg
uống mỗi 12 h) với 11 bệnh nhân được điều trị với IFNới da ba lần
mỗi tuần) kết hợp với ribavirin và thấy tỷ lệ tử vong cao ở cả hai nhóm và không
có sự khác biệt đáng kể giữa chúng, 85% với 64%, p = 0,244. Mặc dù một nghiên
cứu trước đó với 20 bệnh nhân được điều trị bằng IFN- α2a kết hợp với ribavirin


thấy một tỷ lệ sống được cải thiện ở mức 14 ngày, những phát hiện thuận lợi này
không có ý nghĩa kéo dài đến ngày 28 (70% tỷ lệ tử vong với 83% trong nhóm so
sánh [bệnh nhân không được điều trị có khẳng định nhiễm MERS-CoV] p =
0,54)61. Các tác giả gợi ý sự thiếu hiệu quả có thể được quy cho người cao tuổi
hơn, của tình trạng bệnh tật kèm theo và chậm bắt đầu điều trị 61. Chỉ có một
nghiên cứu ca bệnh được công bố về sử dụng lopinavir như là một phần của phác
đồ điều trị ba (kết hợp với IFN và ribavarin) ở một bệnh nhân MERS-CoV sau đó
đã qua đời ở Hy Lạp62.
Một danh sách các phương pháp điều trị ứng viên đối với nghiên cứu lâm sàng
được biên soạn bởi Public Health England và International Severe Acute
Respiratory and Emerging Infection Consortium (ISARIC) 63. Các nghiên cứu trong
tương lai cần đánh giá các phương pháp điều trị MERS-CoV cụ thể khả thi, tốt
nhất sử dụng một thiết kế nghiên cứu chứng ngẫu nhiên và phác đồ điều trị nghiên
cứu tiêu chuẩn. Đề cương nghiên cứu như vậy là cần thiết để chuẩn hóa các can
thiệp điều trị, bao gồm cho thuốc sớm, liều lượng thích hợp và thu thập đầy đủ dữ
liệu lâm sàng và xét nghiệm. Khi dữ liệu được chia sẻ với các trung tâm điều trị
khác trên thế giới, sẽ tăng cường sức mạnh phát hiện hiệu quả hoặc tổn hại.
9. Cân nhắc đặc biệt cho bệnh nhân mang thai
Phụ nữ mang thai nhiễm MERS-CoV nên được điều trị bằng liệu pháp hỗ trợ

như mô tả ở trên có tính đến sự thích ứng sinh lý của thai kỳ.
Phương pháp điều trị loại virus cụ thể thử nghiệm nên được hướng dẫn bởi phân
tích rủi ro - lợi ích của cá nhân dựa trên lợi ích tiềm năng cho mẹ và an toàn cho
thai nhi, có tham khảo ý kiến của Ủy ban chuyên môn và đạo đức sản khoa.
Ribavirin được chứng minh là genotoxic in vitro và gây quái thai trên động vật.
Một số hợp chất khác được coi là phương pháp điều trị MERS thử nghiệm đã
không được kiểm tra về an toàn trong thai kỳ. Cần cân nhắc sử dụng các hợp chất
này trong thai kỳ chỉ khi lợi ích vượt quá nguy cơ của điều trị.
Các quyết định sinh đẻ khẩn cấp/sảy thai là thách thức và dựa vào nhiều yếu tố:
tuổi thai, tình trạng của mẹ và sự ổn định của thai nhi. Tham vấn với chuyên gia
chăm sóc sản khoa, nhi khoa và chuyên sâu là rất cần thiết.
10. Lời cảm ơn
Tài liệu này được xây dựng với sự tư vấn của International Forum for Acute Care
Trialists (InFACT), ISARIC và sáng kiến Surviving Sepsis Campaign. WHO cảm
ơn những cá nhân sau đây vì đã xây dựng tài liệu, xem xét và sửa đổi bản thảo ban
đầu:


Neill Adhikari, University of Toronto, Canada; Yaseen Arabi, King Saud Bin
Abdulaziz University for Health Sciences, Saudi Arabia; Kenneth Baillie
University of Edinburgh, United Kingdom; Adeel Butt, Hamad Healthcare Quality
Institute, Doha, Qatar; Janet Diaz, (Consultant) California Pacific Medical Center,
San Francisco, USA; William Fischer II, University of North Carolina School of
Medicine, USA; Zhancheng Gao, Peking University People’sHospital, Beijing,
China; Frederick Hayden, University of Virginia, USA; Benoit Guery, University
of Lille Nord de France, France; David Hui, Chinese
University of Hong Kong, Hong Kong SAR; Paula Lister, Great Ormond Street
Hospital, London, United Kingdom; Andrew Luks, Harborview Medical Center,
Seattle, USA; John Marshall, University of Toronto, Canada; David Menon,
University of Cambridge, United Kingdom; Dina Pfeifer, Department of Pandemic

and Epidemic Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland; Naoki
Shimizu, Metropolitan Children's Medical Centre, Tokyo, Japan; Tim Uyeki,
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA; Alimuddin Zumla,
University College London, United Kingdom.
Tham khảo
1. Assiri A, McGeer A, Perl TM, et al. Hospital outbreak of Middle East
respiratory syndrome coronavirus. N Engl J Med 2013;369: 407-16.
2. Oboho I, Tomczyk S, Al-Asman A, Banjar A, et al. 2014 MERS-CoV outbreak
in Jeddah--a link to health care facilities. N Engl J Med 2015;372(9):846-54.
3. Zumla A, Hui D, Perlman S. Middle East respiratory syndrome. Lancet 2015;
published online
4. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, Simhairi R et al. IFN-α2aor IFN-β1a
incombination with ribavirin to treat MiddleEast respiratory syndrome coronavirus
pneumonia: a retrospective study. J Antimicrobial Chemother 2015. Epub
5. Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, et al. Epidemiological, demographic,
and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome
coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. Lancet Infect Dis
2013; 13: 752–61.
6. Memish Z, Al-Tawfiq JA, Assiri A, AlRabiah FA, Al Hajja S, et al. Middle East
Respiratory Syndrome Coronavirus Disease in Children. The Pediatric Infectious
Disease 2014; 33: 904-906.
7. Al-Tawfiq JA, Hinedi K, Ghandour J, et al. Middle East respiratory syndrome


coronavirus: a case-control study of hospitalized patients. Clin Infect Dis 2014; 59:
160–65.
8. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, et al. Clinical course and outcomes of
critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection.
Ann Intern Med 2014; 160: 389–97.
9. Saad M, Omrani AS, Baig K, et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients

with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center
experience in Saudi Arabia.
Int J Infect Dis 2014; 29: 301–06
10. IMAI District Clinician Manual: Hospital Care for Adolescents and Adults.
Geneva:
WHO
2012.
Available
at
/>11. Dellinger RP, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for
Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 Critical Care Medicine
2013;41:580-637.
/>12. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza. Geneva: WHO
2013.
/>nza_Surveillance_Standard s_2014.pdf?ua=1
13. The Pocket Book of Hospital Care for children. Guidelines for the management
of common childhood illnesses. 2nd edition. Geneva. WHO 2013.
/>14. The ARDS Definition Task Force. Acute Respiratory Distress Syndrome. The
Berlin Definition. JAMA 2012; 2012;307(23):2526-2533.
15. Rice TW, Wheeler AP, Bernard G, Hayden D, Schoenfeld DA, Ware LB.
Comparison of the Spo2/Fio2 Ratio and the PaO2/FiO2 Ratio in Patients with
Acute Lung Injury or ARDS. Chest 2007; 132: 410
16. Das KM, Lee EY, Jawder SE, Enani MA, Singh R, Skakni L, Al-Nakshabandi
N, AlDossari K, Larsson SG. Acute Middle East Respiratory Syndrome
Coronavirus: Temporal Lung Changes Observed on the Chest Radiographs of 55
Patients. Am J Roentgenol. 23:W1-W8, 2015.
17. Kaukonen KM, Bailey M, Pilcher D, Cooper DJ, Bellomo R. Systemic


Inflammatory Response Syndrome Criteria in Defining Severe Sepsis. N Engl J
Med 2015;372:1629-38.

18. ACCM/SCCM Consensus Conference Committee. Definitions for Sepsis and
Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis. Chest
2002; 101: 1644–55.
19. Infection prevention and control of epidemic- and pandemic- prone acute
respiratory infections in health care settings. Geneva. WHO 2014.
/>20. Tran K, Cimon K, Severn M, Pessoa-Silva CL, Conly J. Aerosol generating
procedures and risk of transmission of acute respiratory infections to healthcare
workers:
a
systematic
review.
PloS
One
2012;7:e35797.
/>21. Laboratory Testing for Middle Eastern respiratory syndrome coronavirus.
Interim
recommendations.
Geneva
WHO.
September
2014.
/>ations_lab_detection_MERSCoV_092014.pdf?ua=1
22. Memish ZA, Al-Tawfiq JA, Makhdoom HQ, et al Respiratory tract samples,
viral load, and genome fraction yield in patients with Middle East respiratory
syndrome. J Infect Dis. 2014 Nov 15;210(10):1590-4
23. Drosten C et al. Transmission of MERS-coronavirus in household contacts. N
Engl J Med 2014;371(9):828-35.
24. WHO. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009:
revised
guidance.

/>dex.html
25. Dunser MW, Festic E, Dondorp A, et al. Recommendations for sepsis
management in resource-limited settings. Intensive Care Medicine 2012;38:557–
74.
26. WHO. Pulse oximetry training manual.
safety/safesurgery/pulse_oximetry/tr_material/en/
27. Lee N, Leo YS, Cao B, Chan PK, Kyaw WM, Uyeki TM, Tam WW, Cheung
CS, Yung IM, Li H, Gu L, Liu Y, Liu Z, Qu J, Hui DS. Neuraminidase inhibitors,
superinfection and corticosteroids affect survival of influenza patients. Eur Respir


J. 2015 Jun;45(6):1642-52.
28. Zhang Y, Sun W, Svendsen ER, Tang S, MacIntyre RC, Yang P, Zhang D,
Wang Q. Do corticosteroids reduce the mortality of influenza A (H1N1) infection?
A meta-analysis. Crit Care. 2015 Feb 20;19:46
29. Diaz E, Martin-Loeches I, Canadell L, Vidaur L, Suarez D, Socias L, Estella A,
Gil Rueda B, Guerrero JE, Valverdú-Vidal M, Vergara JC, López-Pueyo MJ,
Magret M, Recio T, López D, Rello J, Rodriguez A; H1N1 SEMICYUCCIBERES-REIPI Working Group (GETGAG). Corticosteroid therapy in patients
with primary viral pneumonia due to pandemic (H1N1) 2009 influenza. J Infect.
2012 Mar;64(3):311-8.
30. Kim SH, Hong SB, Yun SC, Choi WI, Ahn JJ, Lee YJ, Lee HB, Lim CM, Koh
Y; Korean Society of Critical Care Medicine H1N1 Collaborative. Corticosteroid
treatment in critically ill patients with pandemic influenza A/H1N1 2009 infection:
analytic strategy using propensity scores. Am J Respir Crit Care Med. 2011 May
1;183(9):12 07-14.
31. Brun-Buisson C, Richard JC, Mercat A, Thiébaut AC, Brochard L; REVASRLF A/H1N1v 2009 Registry Group. Early corticosteroids in severe influenza
A/H1N1 pneumonia and acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit
Care Med. 2011 May 1;183(9):1200-6.
32. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rhodes A, Moreno RP, Silva E, Sprung C, Chiche
JD, Barahona D, Villabon M, Balasini C, Pearse RM, Matos R, Rello J; ESICM

H1N1 Registry Contributors. Use of early corticosteroid therapy on ICU admission
in patients affected by severe pandemic (H1N1)v influenza A infection. Intensive
Care Med. 2011 Feb;37(2):272-83.
33. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment
effects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343.
34. Sztrymf B, Messika J, Mayot T, Lenglet H, Dreyfuss D, Ricard JD. Impact of
high-flow nasal cannula oxygen therapy on intensive care unit patients with acute
respiratory failure: a prospective observational study. Journal of Critical Care
2012;27:324 e9–13.
35. Frat JP, Thille A, Mercat A, Girault C. High-Flow Oxygen through Nasal
Cannula in Acute Hypoxemic Respiratory Failure. NEJM 2015; 372:2185-96.
36. Keenan SP, Sinuff T, Burns KE, et al. Clinical practice guidelines for the use
of noninvasive positive-pressure ventilation and noninvasive continuous positive


airway pressure in the acute care setting. CMAJ : Canadian Medical
AssociationJournal=journaldel’Associationmedicale canadienne 2011;183:E195–
214.
37. Nava S, Schreiber A, Domenighetti G. Noninvasive ventilation for patients
with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome. Respiratory Care
2011;56:1583–8.
38. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH, Najm H, Aldawood AS, et al. Clinical
Course and Outcomes of Critically Ill Patients With Middle East Respiratory
Syndrome Coronavirus Infection Ann Intern Med. 2014; 160:389-397.
39. ARDS Network. Ventilation With Lower Tidal Volumes As Compared With
Traditional Tidal Volumes For Acute Lung Injury and The Acute Respiratory
Distress Syndrome. NEJM; 342: 1301-1308.
40. NIHNHLBIARDSClinicalNetwork’smechanicalventilation
/>
protocol

card

41. Guerin C, Reignier J, Richard JC, Beuret P. et al. Prone positioning in severe
acute respiratory distress syndrome. NEJM 2013;368:2159-68.
42. Sud S, Friedrich JO, Taccone P, et al. Prone ventilation reduces mortality in
patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review
and meta-analysis. Intensive Care Medicine 2010;36:585–99.
43. Messerole E, Peine P, Wittkopp S, Marini JJ, Albert RK. The pragmatics of
prone positioning. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
2002;165:1359–63.
44. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al. Neuromuscular blockers in early acute
respiratory distress syndrome. The New England Journal of Medicine
2010;363:1107–16.
45. Briel M, Meade M, Mercat A, Brower R. Higher Vs Lower Positive EndExpiratory Pressure In Patients With Acute Lung Injury And Acute Respiratory
Distress Syndrome Systematic Review And Meta-Analysis. JAMA 2010; 303:
865-873.
46. The National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress
Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. Comparison of two fluid-management
strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006;354:2564–75.
47. ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, Juang DT, et al A randomized


trial of protocol based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370:168393.
48. The ARISE Investigators and the ANZICS Clinical Trials Group. Goal directed
resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1496 1506
49. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al for the ProMISe trial investigators.
Trial of early, goal directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015:
50. Surviving Sepsis Campaign Updated bundles in response to new evidence
SSC_Bundle.pdf

51. Surviving Sepsis Campaign Special considerations for paediatrics
/>52. Maitland K, Kiguli S, Opoka RO, Engoru C, Olupot-Olupot P, Akech SO,
Nyeko R, Mtove G, Reyburn H, Lang T, Brent B, Evans JA, Tibenderana JK,
Crawley J, Russell EC, Levin M, Babiker AG, Gibb DM; FEAST Trial Group.
Mortality after fluid bolus in African children with severe infection. N Engl J Med.
2011 Jun 30;364(26):2483-95
53. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch
130/0.42versusRinger’sacetate in severe sepsis.The New England Journal of
Medicine 2012;367:124–34.
54. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid
resuscitation in intensive care. The New England Journal of Medicine
2012;367:1901–11.
55. Asfar P, Meziani F., Hamel JF, Grelan F, et al. High versus Low BloodPressure Target in Patients with Septic Shock. The New England Journal of
Medicine 2014; 370:1583-1593
56. Pronovost P, Needham D, Berenholtz S, et al. An intervention to decrease
catheter-related bloodstream infections in the ICU. The New England Journal of
Medicine 2006;355:2725–32.
57. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, Zhou H , Kindrachuk J et al. Interferon-b and
mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome
coronavirus in cell-based assays. Journal of General Virology 2014;95: 571–577.
58. Cheng KW, Cheng SC, Chen WY, Lin MH, Chuang SJ eta al. Thiopurine
analogs and mycophenolic acid synergistically inhibit the papain-like protease of


Middle East respiratory syndrome coronavirus. Antiviral Research 2015; 115: 9–
16.
59. Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL et al. Treatment with interferon-a 2b
and ribavirin improves outcome in MERS- CoV-infected rhesus macaques. Nat
Med 2013;9: 1313–7.
60. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie K, Cleary P, et al. The

Effectiveness of Convalescent Plasma and Hyperimmune Immunoglobulin for the
Treatment of Severe Acute Respiratory Infections of Viral Etiology: A Systematic
Review and Exploratory Meta-Analysis. Journal of Infectious Diseases 2015;211:
80–90.
61. Omrani AS, Saad MM, Baig K, Bahloul A, et al, Ribavirin and interferon alfa2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a
retrospective cohort study. Lancet Infect Dis 2014 Nov;14(11):1090-5.
62. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans B, Raj VS, Pontikis K, et al. Virological
and serological analysis of a recent Middle East respiratory syndrome coronavirus
infection case on a triple combination antiviral regime. International Journal of
Antimicrobial Agents 2014; 44: 528–532.
63. ISARIC and Public Health England. Treatment of MERS- CoV:Information for
Clinicians. Clinical decision-making support for treatment of MERS-CoV patients
v2.0
14
July
2014
/>424/MERS_COV_information_for_clinicians_17_July.pdf
© World Health Organization 2015
All rights reserved. Publications of the World Health Organization are available on
the WHO website (www.who.int) or can be purchased from WHO Press, World
Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland (tel.: +41 22
791 3264; fax: +41 22 791 4857; e-mail: ).
Requests for permission to reproduce or translate WHO publications –whether for
sale or for non-commercial distribution– should be addressed to WHO Press
through
the
WHO
website
(www.who.int/about/licensing/copyright_form/en/index.html).
The designations employed and the presentation of the material in this publication

do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World
Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or