Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số phức chất platin(II) chứa piperidin và amin dị vòng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
***************

HOÀNG THỊ ANH THƯ

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH
KHÁNG TẾ BÀO UNG THƯ CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
PLATIN(II) CHỨA PIPERIDIN
VÀ AMIN
DỊ VÒNG
Chuyên ngành: Hóa vô cơ
Mã số: 60.44.01.13

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN THỊ THANH CHI

HÀ NỘI - 2014


Lời cảm ơn!
Luận văn: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính kháng tế bào
ung thư của một số phức chất platin(II) chứa piperidin và amin dị vòng”
được thực hiện tại bộ môn Hóa học Vô cơ, Khoa Hóa học Trường Đại học Sư
phạm Hà nội.
Với lòng biết ơn trân thành tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới TS.
Nguyễn Thị Thanh Chi – Người hướng dẫn khoa học, đã chỉ đạo, theo dõi,
hướng dẫn tận tình, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và
hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo công tác tại bộ môn

Hóa học Vô cơ đã tạo điều kiện tốt nhất giúp tôi thực hiện tốt luận văn này.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến những người thân trong gia
đình, thầy cô giáo, bạn bè và đặc biệt là học viên cao học K23 Phạm Văn Thống
đã giành cho tôi sự động viên, khích lệ, giúp đỡ nhiều mặt trong suốt thời gian học
tập và nghiên cứu.
Luận văn này được tài trợ bởi kinh phí bởi đề tài cấp bộ MS.B2013-17-39.
Hà Nội, ngày 19 tháng 10 năm 2014
Học viên

Hoàng Thị Anh Thư


MỤC LỤC
Chú thích: d: doublet (vân đôi); m: multipet (vân bội); ov: overlap (che lấp);
un: chưa phân tích được..................................................................................62
Hình 3.17. Phổ ESI -MS của phức chất cis-[Pt(Pip)(Met)Cl2].......................88
.........................................................................................................................97
.........................................................................................................................97
Hình 3.36. Phổ NOESY của phức chất [Pt(Pip)(8-OQ)Cl].............................97
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Pt(II)
ĐHSP
IR
UV-Vis
ESI MS
1
H NMR
13
C NMR
X-Ray

Am
Pip
MonoPip
Qui
Py
Quil
8AQ
2AMPy
EtOH
Mor
J
Δ
Ν

platin(II)
Đại học Sư phạm
Phổ hồng ngoại
Phổ đo quang
Phổ khối lượng
Phổ cộng hưởng từ proton
Phổ cộng hưởng từ cacbon
Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
Amin
Piperidin
Monopiperidin
Quinolin
Pyridin
quinaldat
8-aminoquinolin
2-metylaminopyrdin

Etanol
Morpholin
Hằng số tách
Dao động biến dạng
Dao động hóa trị


DANH MỤC BẢNG
Chú thích: d: doublet (vân đôi); m: multipet (vân bội); ov: overlap (che lấp);
un: chưa phân tích được..................................................................................62
Hình 3.17. Phổ ESI -MS của phức chất cis-[Pt(Pip)(Met)Cl2].......................88
.........................................................................................................................97
.........................................................................................................................97
Hình 3.36. Phổ NOESY của phức chất [Pt(Pip)(8-OQ)Cl].............................97

MỞ ĐẦU
Phức chất của Pt(II) không những đóng vai trò cực kì quan trọng trong
sự phát triển của hóa học phức chất mà còn có ý nghĩa thực tiễn to lớn. Phức
chất của platin (II) có cấu hình vuông phẳng, tương đối bền về động học, có
hoạt tính sinh học và hoạt tính xúc tác cao. Trong y học, từ năm 1983 phức
chất đầu tiên của Pt(II) là cis-điclorodiamminplatin(II) đã trở thành thuốc
được chỉ định chữa trị ung thư ở hàng loạt các bộ phận khác nhau như buồng
trứng, tinh hoàn, vòm họng,...với tên dược phẩm là Cisplatin.Tuy nhiên
Cisplatin có nhược điểm là độc tính khá lớn, độ tan nhỏ nên thời gian điều trị
bệnh lâu, điều này gây hại cho thận. Cho đến nay, ngoài Cisplatin thì đã có
thêm hai thế hệ thuốc điều trị ung thư chứa platin là Cacboplatin và
Oxaliplatin. Tuy nhiên các thế hệ thuốc kháng ung thư này có nhược điểm là
gây phản ứng phụ nghiêm trọng. Đặc biệt gần đây nhất, năm 1999, các nhà
khoa học ở Hàn Quốc đã tổng hợp, nghiên cứu được một phức chất mới của
platin (II) với tên gọi Sunpla có hoạt tính chống ung thư cao đối với nhiều

dòng tế bào ung thư kể cả những loại kháng Cisplatin và có độc tính
thấp(27lvcC). Do đó nhiều trung tâm trên thế giới vẫn đang tiếp tục nghiên


cứu tổng hợp các phức chất mới của Pt(II) với hi vọng tìm ra được phức chất
có hoạt tính ung thư cao, ít độc tính.
Ở Việt Nam, từ những năm 1990 nhóm nghiên cứu phức chất thuộc
trường ĐHSP Hà Nội đã tập trung nghiên cứu các phức chất cis-diamin hỗn
tạp của Pt(II) nhằm tìm kiếm các phức chất có hoạt tính kháng ung thư cao
trong đó đáng chú ý là một số phức chất của Pt(II) chứa phối tử amin dị vòng
như piperidin có hoạt tính kháng tế bào ung thư cao.
Tuy nhiên, các phức chất này mới chỉ được nghiên cứu cấu trúc bằng
phương pháp phổ IR, Raman, UV-Vis và NMR và việc thử hoạt tính kháng tế
bào ung thư của các phức chất chưa được hệ thống, mới chỉ được thử trên 1
đến 2 dòng tế bào. Hơn nữa, do sự đa dạng của các phối tử amin thứ 2 nên
vẫn còn những khoảng trống về phức chất của Pt(II) chứa piperidin cần được
nghiên cứu…
Do vậy chúng tôi đã chọn đề tài cho luận văn là: “Tổng hợp, nghiên
cứu cấu trúc và hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số phức chất
platin(II) chứa piperidin và amin dị vòng”.
Nhiệm vụ của đề tài bao gồm:
- Tổng quan tài liệu liên quan đến đề tài
- Hoàn thiện và cải tiến phương pháp tổng hợp phức chất
monopiperidin K[Pt(piperidin)Cl3] (T0)
- Tổng hợp một số phức chất điamin hỗn tạp cis-[Pt(Pip)(Am)Cl 2]
bằng phản ứng của monoPip với các amin tương ứng.
- Xác định thành phần, cấu trúc của các phức chất tổng hợp được.
- Thăm dò hoạt tính ức chế sự phát triển của tế bào ung thư đối với các
phức chất cis-[Pt(Pip)(Am)Cl2] trên các dòng tế bào ung thư khác nhau.

2


3


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CÁC PHỨC CHẤT CISĐIAMIN CỦA Pt(II) TRÊN THẾ GIỚI
1.1.1. Các phức chất cis-điamin không hỗn tạp của platin(II)
Phức chất của Pt(II) từ lâu đã được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu
bởi chúng không chỉ có ý nghĩa to lớn trong lý thuyết về các hợp chất phối trí mà
còn mang lại những ứng dụng quan trọng trong y học. Có thể ký hiệu công thức các
phức chất cis-điamin không hỗn tạp của platin(II) như sau:

Trong đó:

Am là các phối tử amin hữu cơ.
X là các phối tử khác.

Khi Am là NH3, X là clo ta có phức chất cis-điclorođiaminplatin(II). Phức
chất này có tên gọi là muối Payron.

Muối Payron được tổng hợp và nghiên cứu từ cuối thế kỷ XIX. Nhưng mãi
tới năm 1969 nhà hóa học người Mỹ B.Rosenberg mới phát hiện ra muối Payron có
hoạt tính kháng tế bào ung thư cao và chứng minh được giá trị lâm sàng của nó
[59]. Năm 1983 hiệp hội y tế Hoa Kỳ đã chính thức công nhận là thuốc chữa trị một
số bệnh ung thư ở các cơ quan của cơ thể con người như: tinh hoàn, dạ con, buồng
trứng, bàng quang, đầu, cổ, xương, màng tử cung, vòm họng, mũi, thực quản, dạ
dày, tuyến tiền liệt và phổi [24]. Trước khi Cisplatin ra đời, ung thư tinh hoàn là

bệnh gây tử vong cao ở nam giới với tỉ lệ 70%, Cisplatin đã đột ngột đảo ngược xu
4


hướng này, với tỷ lệ chữa khỏi bệnh chiếm hơn 90% trong trường hợp giai đoạn
sớm của bệnh. Tuy vậy, Cisplatin còn có nhược điểm là dễ gây thương tổn chức
năng thận, thương tổn thính giác, suy tủy xương, mất nước [22, 23, 59, 72]. Hiện
nay, dược phẩm này được sử dụng rộng rãi trên thế giới với tên thương phẩm là
Cisplatin hoặc Platinol [22, 23, 40, 55].
Sau đó nhiều nhà hóa học trên thế giới đã tìm ra các phương pháp điều chế
phức chất Cisplatin nhưng hiệu suất và độ tinh khiết thấp. Việc nghiên cứu về phức
chất Cisplatin vẫn đang tiếp tục phát triển, có nhiều công trình được công bố ở các
nước trên thế giới như: Mỹ, Anh, Pháp, Liên Xô (cũ), Trung Quốc, Ấn Độ, Nhật
Bản… Các tác giả không những tìm ra con đường tổng hợp phức chất Cisplatin có
độ tinh khiết và hiệu suất cao mà còn tìm thấy nguyên nhân sâu xa gây ra tác dụng
kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư [31, 57, 68].
Nhà hóa học người Mỹ Rhoda R.N và các cộng sự đã đưa ra phương pháp
tổng hợp phức Cisplatin bằng con đường gián tiếp: chuyển từ K 2[PtCl4] sang
K2[PtI4]. Sau đó tổng hợp phức chất cis-điclorođiaminplatin(II), phối tử iodo được
chuyển thành cloro qua phức chất trung gian. Bằng cách này các tác giả đã tổng hợp
được phức chất Cisplatin có độ tinh khiết cao, đủ tiêu chuẩn làm dược phẩm. Song
hiệu suất phản ứng vẫn thấp do quá trình tổng hợp xảy ra qua bốn giai đoạn:
K2[PtCl4] + KI = K2[PtI4] + KCl
K2[PtI4] + 2NH3 = [Pt(NH3)2I2] + 2KI
[Pt(NH3)2I2] + 2AgNO3 + 2H2O = [Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 + 2AgI
[Pt(NH3)2(H2O)2](NO3)2 + 2KCl = [PtCl2(NH3)2] + 2KNO3 + 2H2O
Phương pháp tối ưu hiện nay để tổng hợp phức Cisplatin chỉ công bố dưới
dạng paten [58]. Các kết quả nghiên cứu về tính chất lý hóa của Cisplatin đã
được mô tả khá đầy đủ trong các sách chuyên khảo về phức chất [42]. Song việc
tinh chế nó vẫn còn là vấn đề đang được các nhà khoa học quan tâm. Trong công

trình [15] các tác giả đã tìm ra phương pháp kết tinh các đồng phân
điclorođiaminplatin(II) từ nước. Kết quả thu được phức Cisplatin có độ tinh
khiết cao đủ tiêu chuẩn làm dược phẩm.

5


Phức chất Cisplatin đã được sử dụng trong nhiều đơn thuốc để điều trị ung
thư tinh hoàn di căn, bao gồm cả ung thư tinh hoàn seminoma và noneminomatous
ở các bệnh nhân đã được phẫu thuật và điều trị bằng bức xạ [22, 23, 39]. Bên cạnh
những kết quả thu được trong việc tổng hợp và ứng dụng của phức chất Cisplatin,
các nhà nghiên cứu đã mở rộng nghiên cứu đối với phức Cisplatin bằng cách thay
thế amoniac và clo bằng các Am hoặc các gốc X có cấu tạo khác nhau.
Khuynh hướng sử dụng các Am khác với amoniac đã tạo ra nhiều dãy
phức chất cis-điamin platin(II) có thành phần cấu tạo rất đa dạng. Nhiều tác giả
đã tổng hợp được phức chất với Am là các amin béo không vòng hoặc amin vòng
[37, 45, 55]. Chẳng hạn như công trình [55] thì Am gồm dãy các đồng đẳng
CnH2n+1NH2 (với n = 1÷12).
Các tác giả [48] đã tổng hợp phức chất với Am là các amin vòng no gồm
xyclopropylamin, xyclobutylamin, xyclopentylamin, xyclohexylamin, xycloheptylamin
và X là Cl, I, NO2.
Trong nhiều công trình khác, các tác giả không những thay đổi số nguyên tử
cacbon ở alkylamin mà còn đưa thêm nhóm thế vào alkyl. Các tác giả ở [46] đã
tổng hợp phức chất với Am là 2-cloroetylamin, X là Cl. Cấu trúc của phức chất
được nghiên cứu dựa vào các phương pháp như: phân tích nguyên tố, phổ IR, phổ
1

H NMR và phổ 195Pt NMR. Phức chất này cho kết quả tốt trong thử nghiệm invitro

và invivo đối với tế bào bạch cầu (L 1210) và các dòng tế bào ung thư buồng trứng.

Các alkylamin thế clo khác như 3-cloropropylamin cũng đã được đưa vào phức
chất. Phức chất này ở môi trường trung tính hoặc môi trường kiềm đã xảy ra phản
ứng thế clo thành nhóm hydroxyl:
[Cl2Pt(NH2(CH2)3Cl)2] → [Cl2Pt(NH2(CH2)3OH)2]
Phức chất tổng hợp bằng tương tác giữa K 2[PtCl4] với 6-aminoquinolin. Hoạt
tính sinh học của phức cũng như phối tử đã được nghiên cứu. Ở nồng độ thấp hơn
5.10-4 M thì phức chất này không độc nhưng lại thể hiện quá trình ức chế sự phát
triển trong môi trường nuôi cấy.

6


Phức chất của Pt(II) với các hợp chất dị vòng chứa N đã được tổng quan
trong tài liệu [18]. Những năm gần đây các hợp chất này được nghiên cứu khá nhiều
[33, 41]. Phức chất với Am là Pyridin (Py), X là Cl, Br đã được tổng hợp bằng
tương tác của K2[PtCl4] với Py.HCl trong môi trường nước. Một loạt phức chất có
chứa phối tử Py và các dẫn xuất 4-Me, 3,5-điMe, 4-Cl, 4-CN, 4-HOCH 2 của Py; X
là Cl, Br, I, ONO2 đã được tổng hợp.
Hiện nay phức chất Cisplatin được coi là tác nhân hoạt tính nhất để điều trị
bệnh ung thư tế bào di căn lâu năm có liên quan đến thận, khung xương chậu, dạ
con, bàng quang… Nó cũng được coi là tác nhân hoạt động nhất khi điều trị bệnh
ung thư đầu và cổ [23, 39] khi sử dụng riêng rẽ. Ngoài ra, người ta còn sử dụng
Cisplatin trong việc điều trị ung thư não tái phát, ung thư xương ở trẻ em. Thuốc
này cũng có hiệu quả trong việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác như bệnh
melanoma ác tính, bệnh Hodgkin lâu năm, ung thư xương ở người lớn [17].
Người ta cũng đã nghiên cứu ảnh hưởng chống u của Cisplatin ở dạng
microcaspsule lên các động vật như: chuột, thỏ. Nó có tác dụng rất hiệu quả đối với
bệnh ung thư yoshida ở chuột. Trong công trình [48] tác giả đã nghiên cứu về ảnh
hưởng của Cisplatin đến khả năng tạo vùng tế bào xương tủy ở chuột.
Một số tác giả khác lại đi sâu nghiên cứu nguyên nhân sâu xa gây ra tác động

kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư đối với phức chất này [39, 53]. Trong
phản ứng của Cisplatin với DNA, một số cơ khép được hình thành, chúng có thể
phân biệt được bằng hệ thống cắt bớt phục hồi. Trong vitro mẫu phân tích cắt bớt
phục hồi lấy ra từ người bệnh được dùng để đánh giá sự liên quan đến mức độ phục
hồi các cơ khép đơn chức, liên kết chéo nội, chéo ngoại bộ phận của Cisplatin trên
plasmid DNA. Khi có mặt của ion cyanid thì 85% cơ platin bị cắt bỏ trong khi 70%
các liên kết chéo ngoại bộ phận vẫn ở trong bộ phận plasmid DNA.
Trong công trình [53], các tác giả chỉ ra ảnh hưởng của sự giảm oxi trong
máu đến sự tích tụ độc tính và sự liên kết của Cisplatin với DNA trong các tế bào
buồng trứng ở chuột má túi Trung Quốc.

7


Trong công trình [39] đã đưa ra các cơ chế hoạt động của Cisplatin trong cơ
thể. Theo các tác giả thì Cisplatin đi vào các tế bào qua con đường khuyếch tán. Các
nguyên tử clo có thể bị thay thế trực tiếp do phản ứng với các tác nhân nucleophin.
Sự thủy phân clo đã dẫn đến việc hình thành một loạt các chất hoạt động mới. Các
phức chất của platin có thể phản ứng với DNA tạo thành hai dạng liên kết chéo nội
và ngoại bộ phận.
Bên cạnh phản ứng với DNA, Cisplatin còn có thể phản ứng với tác nhân
nucleophin khác như các nhóm của protein. Ảnh hưởng độc tố Cisplatin đến cơ thể
như biểu hiện của các cơn nôn, có thể là kết quả của phản ứng này [39]
Mặc dù Cisplatin có ưu điểm là điều trị được nhiều bệnh ung thư kể trên,
song do có độc tính cao nên đã cản trở việc sử dụng rộng rãi các dược phẩm chứa
nó. Độc tính nguy hiểm mà Cisplatin gây nên là giảm chức năng của thận. Ngoài ra
còn gây chứng buồn nôn ở hầu hết các bệnh nhân dùng thuốc [40]. Sự đầu độc thần
kinh, sự giảm nồng độ ion Na +, K+, Ca2+, Mg2+ trong huyết thanh, chứng phù mặt,
thở khò khè, tim đập nhanh ở các bệnh nhân khi dùng thuốc Cisplatin cũng được
xác nhận trong công trình [22].

Các tác giả khác đã tổng hợp và nghiên cứu các phức chất Cisplatin có cấu trúc
tương đồng với muối Payron. Guo Taisheng người Trung Quốc đã tổng hợp được phức
chất (1) với Am: NH3; và X: Cl, I, ONO2. Tulub.A.A đã tính toán năng lượng liên kết
Pt–phối tử của các phức chất cis-[Pt(NH3)2(H2O)2]2+ và cis-[Pt(NH3)2(H2O)(OH)]+ nhờ
phương pháp LCAO-MO-SCPCNDO. Kogana, Osanu…[48] đã tổng hợp và nghiên
cứu phức chất cis-điamin của platin (II) với Am là NH3 còn X được thay thế bởi phối
tử có dung lượng phối trí bằng 2: XX = O2C(CH2)m(NHCO)nR1 (với m = 0 – 2; n = 0 –
1; R1 = đihyđroxyalkyl) hoặc XX = O2CCHR2O (với R2 = hyđroxyalkyl). Các phức
này đều có tác dụng ức chế ung thư phổi. Khi thay thế XX bằng các dẫn xuất
cacboxylic [61] Seshimo, Hamasaki…nhận thấy các phức chất này cũng có khả năng
ức chế tế bào u nhưng kém muối Payron.

8


(1-2) Oxaliplatin

(1-3) N-DDP

1,5-nedapatin

1-Cacboplatin

1,6-lobaplatin
Trong công trình [22], tác giả nghiên cứu phức chất cis-điamin của platin(II)
với Am là: NH3, còn XX là: R1R2C(OH)COO- hoặc R3R4C(OH)CR1R2COO-, ở đây
các gốc R có thể là: H, COOH, OH, ankyl, hyđroxylalkyl, cacboxyalkyl (trong đó ít
nhất có một gốc COOH).
Để khắc phục các nhược điểm trên, các nhà hóa học trên thế giới đã tổng hợp
hàng loạt phức chất của platin(II) nhằm tạo ra được những loại thuốc chống ung thư

có khả năng điều trị cao hơn và tác dụng phụ thấp hơn so với Cisplatin. Hiện nay
người ta đã tổng hợp được nhiều phức chất thuộc nhóm trên nhưng chỉ mới phát
hiện ra một số phức chất có đặc tính ưu việt so với Cisplatin và được nhiều nước
trên thế giới công nhận làm dược phẩm điều trị một số loại tế bào u với tên gọi là
Cacboplatin [22, 23, 41, 69] và là loại thuốc thế hệ thứ hai ra đời tại Mỹ năm 1983
có công thức cấu tạo:

Cacboplatin
9


So với Cisplatin, lợi ích lớn nhất của Cacboplatin là giảm tác dụng phụ, đặc
biệt là loại bỏ các hiệu ứng gây ngộ độc thận, buồn nôn và dễ dàng kiểm soát hơn.
Đồng thời các tác dụng phụ hầu như giảm dần trong quá trình điều trị và sẽ biến
mất sau khi quá trình điều trị hoàn tất. Hạn chế lớn nhất của Cacboplatin chính là
tác dụng ức chế tủy của nó [23].
Việc thay thế NH3 bằng các amin khác đã tạo ra một loạt dãy các phức cisđiaminplatin(II) có cấu tạo đa dạng. Nhiều tác giả đã tổng hợp phức chất (1) với Am
là các amin béo không vòng hoặc vòng [45, 61]. Ví dụ như: Am là C9H7N và X là Cl
ta có phức chất cis-điclorođiquinolinplatin(II), đây là phức chất do P.C.Ray,
B.C.Rose Ray điều chế.
Các nghiên cứu của YoKoi, Koichi, Mogi…đã so sánh hiệu quả sử dụng
giữa phức chất cis-đicloro(trans-2-aminoxyclohexylhyđroxylamin)platin(II) (A) và
Cacboplatin trên tế bào bạch cầu ở chuột. Các thử nghiệm đã đưa ra liều lượng chỉ
định của A là 4 mg/kg.ngày trong 5 ngày đã kéo dài 156,8% tuổi thọ của chuột so
với 66,7% đối với liều lượng chỉ định là 64 mg/kg.ngày khi dùng Cacboplatin. Các
nghiên cứu khác còn đưa ra giá trị liều lượng gây ức chế 50% của A là 42,2 mg
trong khi giá trị LD50 của Cacboplatin rất cao: 245 mg/kg. Qua đó cho thấy rõ sự
khác biệt giữa phối tử trong phức chất A và trong Cacboplatin đã thể hiện sự liên
quan rõ rệt đến hoạt lực của phức chất platin(II) tương ứng.
Trong công trình [58], các nguyên tử clo trong Cisplatin được thay thế bởi

tác nhân ascobato tạo ra phức tan nhiều trong nước hơn so với Cisplatin. Hiệu quả
ức chế của phức này thể hiện trên sự đồng hóa của thymidin vào trong DNA của tế
bào ung thư gan và phổi ở chuột. Hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào của phức chất
này rất mạnh. Tác giả [57], đã thu được phức chất mới bằng phản ứng giữa
Cisplatin với axit p-aminobenzoic. Cấu trúc của phức được xác định bởi phương
pháp phân tích trọng lượng, phổ IR, UV-Vis, và 1H NMR. Phức chất đã được thử
nghiệm invitro và invivo đối với tế bào bệnh bạch cầu P388, kết quả thể hiện tốt
khả năng chống tăng sinh đối với tế bào (với IC 50 = 3 µg/ml sau 48 giờ) và thể hiện
tốt hoạt tính chống ung thư (T/C % = 150). Phức này bền trong dung dịch và có độc
tính thấp (LD50 > 1200 mg/kg).
10


Mặt khác hợp chất do C.G.Williame điều chế (Công báo hóa học London 16
(1858) 346. Tạp chí hóa học ứng dụng 76 (1858) 251/2 thông báo hàng năm (1858) 357)
Am: CH3NH2 [32]
Am: CnH2n+1NH2 (n = 1 - 12); X = Cl, I, ONO2 [49]
Am: 2-đicloroetylamin
và X: Cl [41]
Công trình [45] thay cho hai phân tử Am người ta dùng một phân tử điamin:
AmAm như:
1,2- điaminoxyclohexan
1,1- aminometylxyclohexan
1,4- điamino- 2- metylbutan
XX = O2C(CH2)(NHCO)nR1 hoặc O2CCHR2
Trong các phức chất trên, thì phức chất cis-bis(3-hyđroxy-2,2- đimetylpropyonato)R-1,4-điamino-2-2-metylbutanplatin(II) có tác dụng chống lại tế bào ung thư phổi PC-3
với IC50 = 0,35 µg/ml so với Cisplatin là 0,4 µg/ml.
Các tác giả [38] đã nghiên cứu phức chất (1) với Am là xycloalkylamin và
AmAm là điaminoxycloalkan, trong khi XX là R 1R2C(OH)COO- hoặc
R3R4C(OH)R1R2COO-. Các phức chất này đều có hoạt tính chống u. Chẳng hạn như

phức chất 1,2-trans-điaminoxyclohexanocitratoplatin(II) kéo dài thời gian sống
111% ở chuột có u P338
Trong công trình [64] với Am là aminoxyclobutan hoặc AmAm là cis,trans1,2-điaminoxyclohexan, XX là gốc axit feroxenmetylpropandioic. Mẫu thử các
phức chất này có khả năng ức chế tế bào bạch cầu P338 (ID50 = 5 ÷ 45µg)
Các tác giả [56] cũng đã tổng hợp phức chất (1) với AmAm là 2,2điaminoxyclohexan, X là Cl, I. Các phức chất này khi cho phản ứng với uridin,
thymidin, uracil hoặc 1,2-điaminoxyclohexan có mặt muối bạc và các chất oxy hóa
thu được Pt(IV) có tác dụng ức chế tế bào u gọi là: “phức chất platin xanh’’. Với
nồng độ 10µg/ml, các phức chất này có thể khống chế được 92,3% tế bào u.
Để có thể xác định được cấu hình cis hay trans của các phức chất, thì

11


phương pháp phổ NMR [27, 46, 49, 60] đã được ứng dụng rộng rãi. Trong công
trình [39] các tác giả đã nhận thấy giá trị của hằng số tách spin-spin của Pt với H
gần amin nhất của JPt-H ở các đồng phân cis bao giờ cũng lớn hơn đồng phân trans.
Khi Am là NH3, các xycloalkyl với số cạnh từ 3 – 7 và X là Cl, I, ONO 2 thì giá trị
2

JPt-H ở đồng phân cis bằng 66,5 ± 1,5 Hz còn đồng phân trans bằng 58 ± 2 Hz. Khi

Am là pyridin và các dẫn xuất của nó thì giá trị 3JPt-H ở đồng phân cis bằng 42 ± 2
Hz, còn đồng phân trans lại bằng 31,5 ± 2,5 Hz. Như vậy có thể căn cứ vào giá trị
tương tác 2JPt-H để xác định đồng phân cis và trans trong các phức chất.
Phức

chất

cis-đicloro[(2S,3R,4S)-2-aminometyl-3,4-(o-isopropylidin)

đihydroxylpyrolidin]platin(II) (a), và cis-đicloro[(2S,3R,4S)-2-aminometyl-3,4đihydroxylpyrolidin]platin(II) (b), đã được Kim Daekee…tổng hợp và thử in vitro
độc tính tế bào. Phức chất (a) có độc tính cao hơn đối với tế bào ung thư ở người so
với Cisplatin, Cacboplatin [47].
Năm 1999, Kim Daekee – nhà hóa học người Hàn Quốc và các cộng sự [26]
đã tổng hợp hàng loạt phức chất của platin(II) chứa phối tử điamin loại 4,5bis(aminometyl)-1,3-đioxolan thế ở vị trí thứ hai. Trong số các phức chất tổng hợp
được,

phức

chất

cis-manonato[4R,5R]-4,5-bis(aminometyl)-2-izopropyl-1,3-

đioxolanplatin(II) được gọi là Sunpla có công thức:

Sunpla có hoạt tính chống ung thư cao khi thử nghiệm invitro và invivo đối
với nhiều dòng tế bào ung thư, cả với loại kháng Cisplatin. Không những thế Sunpla
còn có độc tính thấp trên chuột bạch, chó; tan tốt và bền trong dung dịch nước. Việc
thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành với ba loại bệnh nhân khác nhau để xác
định liều dùng và tác dụng phụ. Kết quả cho thấy Sunpla đáp ứng được các yêu cầu
cần thiết. Sunpla được gọi là thuốc chứa phức chất platin điều trị ung thư thế hệ thứ

12


ba. Trên cơ sở các kết quả thử nghiệm lâm sàng, Ủy ban nhà nước về thuốc và dược
phẩm Hàn Quốc đã đề ra chương trình 10 năm (từ năm 1999) với chi phí 6,7 triệu
USD để phát triển Sunpla. Mặc dù hoạt tính chống u của Cisplatin và các phức chất
có cấu trúc tương đồng với nó là cao, nhưng chúng thường có độc tính lớn, gây ra
những tác dụng phụ ảnh hưởng không tốt đối với cơ thể.

Khi nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm thuốc Cisplatin đối với virut HIV, các tác
giả [31, 32, 72] cũng đã nhận ra các tác dụng phụ. Bên cạnh phản ứng của phức chất
với DNA, nguyên nhân chủ yếu gây ra quá trình ức chế sự phát triển của tế bào u thì
Cisplatin còn có thể phản ứng với tác nhân nucleophin khác như các nhóm trong
protein. Biểu hiện trong việc ảnh hưởng độc tố của Cisplatin đến cơ thể như thường
xuyên nôn mửa trong quá trình điều trị có thể là kết quả của loại phản ứng này.
Ngoài ra khả năng tan kém của nhóm thuốc Cisplatin cũng đã dẫn đến việc
ngộ độc và làm giảm chức năng của thận.
Gần đây nhất, năm 2003, Oxaliplatin (chất được tổng hợp từ năm 1976 bởi
Giáo sư Yoshinori Kidan tại Đại học thành phố Nagoya) có công thức:

Đã được cục quản lý dược và thực phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận cho sử dụng lâm
sàng kết hợp với fluorouracil-5 chống lại bệnh ung thư đại trực tràng di căn [32, 37].
Bên cạnh đó thì một số phức chất cis-điamin đa nhân của platin(II) cũng
được tổng hợp và nghiên cứu [28, 42, 66]. Trong công trình [66] phức hai nhân
platin ứng với công thức tổng quát chung:

Chúng thể hiện hoạt tính kháng u tốt trên tế bào bạch cầu ở chuột, ở đây R 1
13


là H, alkyl hoặc dẫn xuất, nhóm dị vòng hoặc dẫn xuất axyl amino,
alkoxylcacbonyl, alkoxylthio, halogen, aralkyl, R2÷5 là điamin. Phức chất hai nhân
olatin với phối tử là 4,4-đipyrazolmetan (dpzm) có công thức tổng quát là:
[Cl2Pt(dpzm)2PtCl2] đã được tác giả [30, 31] tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính kìm
hãm sự tổng hợp DNA. Phức chất này cũng có hoạt tính cao hơn Cisplatin.
Do những hạn chế, đồng thời không phải Cisplatin có thể điều trị được nhiều
loại tế bào u nên việc tìm ra những phức chất mới của platin đáp ứng tốt hơn yêu
cầu điều trị là một tất yếu. Chính vì vậy mà phức chất cis-điamin hỗn tạp của platin
là một trong những đối tượng được nghiên cứu vì mục đích trên.

1.1.2. Các phức chất cis–điamin hỗn tạp của platin(II)
Chúng tôi ký hiệu các phức này là:

(2)
Trong đó:

Am1, Am2 là các amin khác nhau
X là gốc axit hoặc phối tử khác

Nhằm khắc phục một số hạn chế, đồng thời tìm ra những phức chất có hoạt
tính mạnh hơn hoạt tính chống u của muối Cisplatin. Những nghiên cứu ở trên cho
thấy muối Cisplatin (muối Payron) có hoạt tính rất cao, nhưng bên cạnh đó thì các
phức chất này lại có độc tính cao ảnh hưởng không tốt đến cơ thể, sức khỏe người
bệnh [61]. Khi nghiên cứu ảnh hưởng của Cisplatin đối với virut HIV các tác giả
[41, 71] đã nhận thấy rõ điều đó. Vì vậy, trong những thập niên gần đây có nhiều
công trình đã tập trung vào việc tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính kháng tế bào ung
thư trong phức chất cis–điamin hỗn tạp của platin(II).
Một trong những trường phái sớm chú ý đến các phức chất cis–điamin hỗn
tạp của platin(II) là trường phái của Zheligovskaya N.N [27]. Năm 1985, các tác giả
[28] đã giành được bằng phát minh nghiên cứu phức chất cis–điamin hỗn tạp.
Điều quan trọng nhất khi tổng hợp các phức chất cis–điamin hỗn tạp là phải

14


điều chế được phức chất monoamintriaxidoplatin(II) (gọi tắt là phức chất
monoamin). Phức chất này có tính tan lớn nên khó tổng hợp, hiệu suất không cao
[28]. Nhưng nhờ một loạt công trình nghiên cứu về phức chất monoamin [29], hiệu
suất tổng hợp đã được nâng cao.
Zheligovskaya N.N, Patkin A.Yu…[31] đã tổng hợp được các phức chất (2)

với Am1 là NH3, Am2 là MeNH2, EtNH2, i-PrNH2, t-BuNH2 và X là Cl. Phản ứng
được tiến hành bằng cách sử dụng dung dịch bão hòa tricloroaminplatinat(II) với
một Am2 béo đã được axit hóa bằng axit HCl với lượng dư gấp 2 đến 3 lần. Sau đó
hỗn hợp phản ứng được xử lý bằng dung dịch NaOH 4 ÷ 6 M (lượng gấp 2 ÷ 2,5 lần
so với muối Kocca) ở nhiệt độ 15 ÷ 30oC trong thời gian 20 ÷ 45 phút.
Phương trình phản ứng:
Na[Pt(NH3)Cl3] + Am2.HCl + NaOH = cis–[Pt(NH3)Am2Cl2] + 2NaCl + H2O
Hiệu suất phản ứng đạt: 59 ÷ 80%
Các phức chất trên cũng được nhiều tác giả tổng hợp trực tiếp từ K[Pt(NH 3)Cl3]
với các amin béo Am2 ở dạng tự do [35] theo phương trình phản ứng:
K[Pt(NH3)Cl3] + Am2 = cis–[Pt(NH3)Am2Cl2] + KCl
Trong công trình [70] các tác giả nghiên cứu hoạt tính của các phức chất
dạng cis–[Pt(NH3)Am2Cl2] với Am gồm amin béo, amin vòng no, amin thơm. Các
kết quả thử nghiệm trên 6 dòng tế bào ung thư buồng trứng cho thấy khi Am là các
amin vòng béo thì phức chất có độc tính tế bào rất mạnh và hơn cả so với Cisplatin.
Khi đó giá trị IC50 của phức chất giảm khoảng 100 lần so với Cisplatin. Từ các
nghiên cứu đó cũng cho biết thêm hiệu lực độc tính của phức chất tăng theo kích
thước của các amin vòng béo đã khảo sát.
C4H7NH2 < C5H9NH2 < C6H11NH2 < C7H13NH2
Kích thước Am phối trí tăng thì độc tính của phức chất cũng tăng theo.
Các phức chất (2) với Am1 là NH3, Am2 là MeNH2, EtNH2, i-PrNH2, tBuNH2 và X là Br đã được các tác giả [67] tổng hợp theo phương trình phản ứng:
K[Pt(NH3)Br3] + Am2.HBr + KOH = cis–[Pt(NH3)Am2Br2] + 2KBr + H2O
Hiệu suất phản ứng đạt: 67 ÷ 68%

15


Phức chất (2) với Am1 là NH3, Am2 là Py và X là Br được tổng hợp với hiệu
suất 74,5%
Phức chất (2) cũng được các tác giả Gibson, Dan điều chế và nghiên cứu tính

chất cũng như hoạt tính chống u của nó với Am 1 là AQNH(CH2)3NH2 và Am2 là
NH3 hoặc Am1 và Am2 là AQNH(CH2)3NH(CH2)2NH2
Khi thay Am1 là là Adenin; guanin; hipoxanthin xytoxin; 2-aminopyrimidin
và Am2 là N-metylimidazol hoặc N-propyl imidazol.
Với phối tử có số phối trí bằng hai, các tác giả Yokoi, Koichi…[36] đã tổng hợp
được phức chất và thử hoạt tính chống u của chúng với Am, công thức tổng quát là:

Trong đó: B là O; R1, R4 là H, alkyl thẳng, nhánh, vòng hoặc B nối đơn; R 1 là O
– R5 với R5 là H, alkyl, mạch thẳng, nhánh, vòng; R1, R3 liên kết thành gốc alkylen.
Các phức chất (2) với Am 1 là C9H7N và Am2 là C6H5CH2NH2, C5H10NH2,
C4H8ONH hoặc Am2 là CH3NH2, (CH3)2NH, C2H5NH2, (C2H5)3N và X là Cl được
tổng hợp trong [38] theo phương trình phản ứng:
K[Pt(C9H7N)Cl3] + Am2.HCl + KOH = cis-[Pt(C9H7N)Am2Cl2] + KCl + H2O
Hiệu suất phản ứng đạt từ 52 ÷ 73 %
Các phức chất này được thăm dò hoạt tính sinh học và thấy rằng chúng đều
có tác dụng kìm hãm sự phát triển của mầm và rễ ngô.
Với phức chất (2) trong đó Am1 là C9H7N; Am2 là C6H5NH2, p-CH3C6H4NH2,
p-CH3OC6H4NH2, p-C2H5OC6H4NH2; X là Cl cũng được tổng hợp trong [39] theo
phương trình phản ứng:
K[Pt(C9H7N)Cl3] + Am2.HCl = cis-[Pt(C9H7N)Am2Cl2] + KCl + H2O
Hiệu suất phản ứng đạt từ: 63 ÷ 78%.
Riêng với Am2 là C2H5OC6H4NH2 thì hiệu suất phản ứng chỉ đạt 43,1%
Các phức chất này cũng được tác giả [39] thử hoạt tính ức chế sự phát triển
của tế bào ung thư.
16


Phức chất (2) với Am1 là C9H7N; Am2 là: o-CH3C6H4NH2, N-C6H5NHCH3,
N,N-C6H5N(CH3)2; X là Cl cũng được tổng hợp trong [40].
Hiệu suất phản ứng đạt từ 48 ÷ 62%

Bednarski, Patrick.J [41] đã tổng hợp được các phức chất (2) có độ tinh khiết đồng
phân trên 98%. Trong đó X là Cl; Am1 là NH3; Am2 là 1,2-bis(-4-metoxyphenyl)etylamin;
2-(-4-metoxyphenyl)-1-phenyletylamin; 1,2-bis(-4-metoxyphenyl)-metylamin.
Các tác giả trong công trình [35] đã tổng hợp được các phức chất (2), dùng
làm tác nhân chữa trị bệnh khối u. Trong đó XX có thể là biol hóa trị 2, Am 1 là
NR2H và R là H hoặc các alkyl C1-8, NR2H có thể là morpholin hoặc piperidin, Am 2
là hợp chất dị vòng thơm chứa N (cả quinolin), có chứa một nhóm NO 2.
Các tác giả Anjukhawa và B.L.Khandelwal…đã tổng hợp và xác định được cấu
trúc của phức chất (2) với Am1 là PbCN, Am2 là bis(3-aminopropyl)tellurid [42].
Phức chất (2) với Am1 là NH3; Am2 là quinolin và X là Cl cũng được tác giả
[51] tổng hợp. Phản ứng thực hiện khi khuấy đều hỗn hợp gồm phức chất của
K[Pt(NH3)Cl3] được hòa tan bão hòa trong dung dịch nước với quinolin cũng được
hòa tan bão hòa trong etanol với tỷ lệ 1:1, phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ
phòng, hiệu suất phản ứng đạt 56%. Độc tính của các phức chất này và các phức
chất cis-điamin không hỗn tạp với Am là NH 3, Py, Thyazol, N-metylimidazol đối
với tế bào bạch cầu murine L 1210 kháng đối với Cisplatin (L 1210/DDP) cũng như với
cis-[Pt(R,R-dach)SO4] (L1210/dach) được chỉ ra ở bảng 1.1 dưới đây.
Bảng 1.1. Kết quả độc tính phức chất cis-điamin của platin (II) đối với tế bào
bạch cầu
Phức chất
cis-[Pt(PyCl)2]
cis-[Pt(TzCl)2]
cis-[Pt((N-MeIm)Cl)2]
cis-[Pt(NH3)(C3H7N)Cl2]
cis-[Pt(NH3Cl)2]
[Pt(R,R-dach)SO4]

L1210/0
4,36
2,8

8,77
0,48
0,33
0,23

ID50, µM
L1210/DDP
3,3 (0,76)*
7,34 (2,62)
> 23,36 (2,66)
2,75 (5,73)
9,22 (28)
0,75 (3,26)

L1210/dach
2,89 (0,66)
5,6 (2,01)
> 23,36 (2,66)
3,00 (6,25)
4,81 (5,48)
5,56 (28)

(*) Các số liệu trong ngoặc là tỷ số giữa ID 50 (kháng cự) và ID50 (nhạy cảm)
(L1210/0) là nhạy cảm với Cisplatin.
17


Các tác giả [53] cũng đã nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính
các phức chất cis-điamin hỗn tạp của 4 dãy phức chất cis-điaminplatin(II) (dựa trên
sự mở rộng các hợp chất đầu hay dẫn xuất của Cisplatin, Cacboplatin, iproplatin và

tetraplatin) và các amin khác nhau đối với sự ức chế tế bào ung thư biểu bì buồng
trứng. Các tác giả đã nhận thấy phức chất cis-điamin hỗn tạp ức chế ở độ nhạy
khoảng hơn 100 lần so với Cisplatin (giá trị ID 50 từ 4,1 giảm xuống còn 0,04µM) và
bản chất của các amin này gây ảnh hưởng với điamin xyclopentyl, xyclohexyl,
xycloheptyl. Hiệu lực độc tính tăng khi kích thước vòng giảm.
Ngoài ra các tác giả này còn nghiên cứu mối quan hệ giữa dung dịch và hoạt
tính kháng tế bào trong quá trình thử nghiệm invitro của hợp chất cis-điamin hỗn
tạp của platin(II). Kết quả cho thấy sự khác nhau về hoạt tính của các phức chất
cũng có thể do sự khác nhau về tính chất của nó trong dung dịch. Dãy phức chất cisđiamin hỗn tạp của platin(II) như: NH3 và điphenyletylamin; NH3 và 1,2điphenyletylamin đã được tổng hợp và nghiên cứu tính chất hóa lý chọn lọc. Nó
cũng được thử độc tính tế bào trên 2 dòng tế bào ung thư vú (MDA-MB-231 và
MCF-7) và một dòng tế bào ung thư buồng trứng (SK-OV-3) của nhóm thử nghiệm
vi chuẩn độ. Các tác giả cũng nhận thấy rằng không có mối quan hệ giữa hoạt tính
kháng tế bào ung thư và tính kỵ nước của các phức chất. Như vậy là có sự khác
nhau về tính chất lý, hóa của chúng. Với những tế bào ung thư trên, việc điều trị với
liều lượng cao của phức chất platin nhưng lại ngắt quãng thì hoạt tính kém hơn hẳn
so với điều trị liều lượng thấp nhưng liên tục [28]
Nhiều công trình khác lại tập trung nghiên cứu tìm hiểu nguyên nhân cơ chế
gây ra tác dụng của thuốc chống u [31, 40, 45]. Các tác giả [31] đã nhận thấy
Cisplatin có tác dụng kìm hãm sự tổng hợp của DNA trong các mô khác nhau ở
chuột có mang bệnh bạch cầu L1210 đã làm cản trở sự thâm nhập của thymidin vào
DNA. Các tác giả [31] cũng đã nghiên cứu tác dụng của Cisplatin đối với DNA và
nhận thấy rằng phức chất này khi đưa vào mẫu thử sẽ có tác dụng tu chỉnh lại các
phân tử DNA nhờ việc tạo ra sự cắt giảm hoặc sửa chữa các phân tử đó.
Các tác giả [29] thì đi nghiên cứu sự tương tác của phức chất (2) khi Am 1 là
NH3; Am2 là MeNH2, EtNH2, Me2NH và X là Cl với D(GpG), d(pGpG), d(GpGpG)
18


có trong thành phần của các oligome oligodeoxynucleoit. Ở đây sẽ có sự hình thành
2 đồng phân hình học là do quá trình ảnh hưởng nhẹ bởi sự có mặt của nhóm 5’phốt phát và nhóm G-bazơ. Do đó tạo thành đồng phân hình học với phối tử NH 3 ở

vị trí cis của nhóm 5’G-bazơ. Điều này cho phép hình thành liên kết hiđro với nhóm
5’-phốt phát. Bản chất của các amin đã tạo ra sự ảnh hưởng khác nhau dẫn đến mức
độ phối trí của phức chất cis-[Pt(NH3)(Am)Cl2] với d(GdG) tuân theo trật tự
MeNH2 > NH3 > EtNH2 > Me2NH
John F.Hartwig và Stephen J.Lippard [49] đã nghiên cứu sản phẩm cộng của
cis-[Pt(NH3)(C6H11NH2)Cl2] (2.1), tạo ra một số sản phẩm chuyển hóa của thuốc
chống ung thư có thành phần cis-[Pt(NH3)(C6H11NH2)(OCOC3H7)Cl] với DNA.
Phản ứng của (2.1) với DNA trong cơ thể động vật dẫn đến sự tạo thành các đồng
phân tương ứng của d(GpG)-(2.1) với tỷ lệ 2:1.

Hình 1.1. Các đồng phân tương ứng của d(GpG)-2
Phức chất (2.1) hình thành các sản phẩm cộng hóa trị với chất cho N của các
bazơ nucleic trong DNA. Sản phẩm cộng chiếm ưu thế, có khoảng 55 ÷ 65% là liên
kết chéo trong hợp phần giữa vị trí N7 của hai guanosin kề nhau. Hàm lượng cộng
sản phẩm thứ hai chiếm khoảng 25 ÷ 35% khối lượng chéo trong hợp phần N 7 – N7
d(AGA). Các sản phẩm cộng ngoài hợp phần và 1,3 trong hợp phần chiếm khoảng
10% hoặc ít hơn. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng: những thương tổn gây ra do
phần tử liên kết với DNA sẽ tạo ra quá trình ức chế sự tổng hợp của DNA và một
phần là do độc tính của các phức chất platin.

19


Các tác giả Yonei, Toshiro… đã tổng hợp được 3 phức chất mới kí hiệu 254S, DWA 2114R và NK 121, khi thử hoạt tính chống ung thư và so sánh với
Cisplatin, Cacboplatin với liều lượng cho phép cực đại tác giả đã thấy nó có khả
năng kìm hãm dòng tế bào ung thư phổi và 19 mẫu u xét nghiệm trên bệnh nhân
ung thư với phức chất 254-S và Cacboplatin, còn DWA 2114R và NK 121 có hiệu
quả thử nghiệm thấp nhất. Nhưng khi đem thử invitro kết hợp với Etoposide lại cho
thấy 254-S là chất có hoạt tính cao nhất trong điều trị ung thư phổi [70].
Kelland, LloydR…tổng hợp được nhóm phức chất mới của platin và thử

nghiệm độc tính tế bào trên dòng ung thư buồng trứng và tế bào kháng Cisplatin. Các
tác giả cũng đã thử hoạt tính ung thư dạng invitro của dãy phức chất mới có công thức
chung [PtCl2(OCOR1)2NH3(RNH2)]; trong đó R và R1 có thể là dãy béo, vòng thơm,
vòng no thì nhận thấy mối quan hệ rõ ràng khi tăng số nguyên tử C của nhóm thế R 1
dẫn đến tăng hoạt tính ung thư (chỉ đến R1 = C5H11). Khi nhóm thế là vòng béo, hoạt
tính cũng là cao nhất và hơn thế, đi từ xyclobutan đến xycloheptan thì độc tố tăng.
Những phức chất mạch dài (R = xyclohexyl, R 1 = C6H13) độc tính còn cao hơn
Cisplatin thậm chí còn có hiệu quả với cả những dòng tế bào kháng Cisplatin [44].
Qua những công trình nghiên cứu trong lĩnh vực phức chất cisđiaminplatin(II) trong thời gian gần đây trên thế giới đã cho thấy, các công trình
nghiên cứu phức chất cis-điaminplatin(II) với phối tử khác nhau ít nhiều đều thể
hiện tính kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư. Nhiều hợp chất đã được sử dụng
trong điều trị các thể ung thư khác nhau. Vì vậy, một số tác giả [50] đã tổng hợp và
nghiên cứu tính chất lý hóa một loạt phức chất cis-điamin hỗn tạp của platin(II)
(dạng công thức tổng quát 2), trong đó Am 1 là quinolin, Am2 là các amin béo mạch
thẳng như: MeNH2, (CH3)2NH, C2H5NH2, (C2H5)2NH; amin béo mạch vòng như:
C5H10NH2, amin thơm, amin dị vòng như C5H10NH, C4H8ONH, C6H5NH2,
CH3C6H4NH2… Các tác giả đã thử sơ bộ hoạt tính sinh học của các phức chất tổng
hợp được, kết quả thu được cho thấy nhiều phức chất trong các phức chất trên có
hoạt tính cao, có tác dụng kìm hãm sự phát triển của tế bào biểu hiện ở chỗ giảm tỷ
lệ nảy mầm, chiều dài mầm và khối lượng rễ của hạt ngô. Đặc biệt nhiều phức chất
với phối tử C5H10NH có hoạt tính cao [6, 10, 11, 12].
20


Như vậy có thể thấy trong số các phức chất của Pt(II) có hoạt tính kháng tế
bào ung thư đã được biết đến, đều chứa 2 phối tử amin có dung lượng phối trí 1
hoặc 1 amin có dung lượng phối trí 2 trong cầu phối trí, trong đó phức chất chứa
amin dị vòng tỏ ra có nhiều triển vọng hơn. Từ thực tiễn trên, đề tài chúng tôi đặt ra
nhiệm vụ chính là điều chế, tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một vài phức
chất cis-điamin hỗn tạp trong đó có một phối tử là C 5H10NH có ý nghĩa khoa học và

phù hợp với hướng nghiên cứu hiện nay.
1.2. TÌNH HÌNH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA
PHỨC CHẤT CIS-ĐIAMIN Ở VIỆT NAM VÀ HƯỚNG PHÁT TRIỂN
Ở nước ta, việc tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và thử hoạt tính kháng tế bào
ung thư trong phức chất Pt(II) được tiến hành từ những năm 90 của thế kỉ XX.
Được chia thành hai phần sau:
1.2.1. Các phức chất không chứa piperidin
Một số tác giả đã tổng hợp và nghiên cứu tính chất lý, hóa một loạt phức chất
cis-điamin hỗn tạp của platin(II) dạng công thức tổng quát (2), trong đó Am 1 là
quinolin [18], anilin, pyridin, morpholin [10]; Am 2 là các amin béo mạch thẳng như:
metylamin, đimetylamin, etylamin, đietylamin; amin béo mạch vòng hoặc thơm
như: morpholin, piperidin, anilin, benzylamin. Các tác giả đã thử sơ bộ hoạt tính
sinh học của các phức chất tổng hợp được.
Ngoài các công trình nghiên cứu phức chất điamin platin(II) của nhóm trường
Đại học Sư phạm Hà nội, gần đây còn có 1 vài tác giả khác nghiên cứu phức chất của
Pt với phối tử loại azometin và thiosemicacbazit, chẳng hạn như công trình [20].
Tiếp theo hướng nghiên cứu về phức chất điamin platin(II), trong những năm
gần đây nhóm nghiên cứu phức chất trường Đại học Sư phạm Hà nội còn có những
công trình nghiên cứu đưa các aryl olefin thiên nhiên như anetol, safrol vào cầu
phối trí với Pt(II) để tạo ra các phức chất dạng trans hoặc cis-[PtCl2(olefin)(amin)].
Trong số các phức chất được thử hoạt tính ức chế tế bào ung thư invitro của nhóm
này, đa số phức chất thể hiện hoạt tính cao đều chứa amin dị vòng [7, 8, 34].
Các phức chất (2) với cis-[Pt(Mor)(Am)Cl2] và Am là C6H5NH2, oCH3C6H4NH2, p-CH3C6H4NH2, p-CH3OC6H4NH2, p-C2H5OC6H4NH2, α-C10H7NH2,
21


C5H5N, C9H7N, 8-OC9H6N, C6H5C2H4NH2; X là Cl được tổng hợp trong [10, 11]
theo phương trình:
K[Pt(Mor)Cl3] + Am2.HCl + KOH = cis-[Pt(Mor)Am2Cl2] + KCl + H2O

Hiệu suất phản ứng đạt từ: 41 ÷ 73%.
Các phức chất trên đã được thăm dò hoạt tính ức chế phát triển tế bào u, đặc
biệt là phức chất cis-[Pt(Mor)(8-OC9H6N)Cl] đã thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung
thư rất mạnh (IC50 = 0,5 ÷ 0,8 µg/ml so với IC50 tiêu chuẩn là 5µg/ml), bên cạnh đó
khi thử nghiệm invivo thì thấy phức chất cis-[Pt(Mor)(C6H5NH2)Cl2] và cis[Pt(Mor)(8-OC9H6N)Cl] có hiệu lực hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào ung thư
báng Sarcoma - 180 ở chuột.
Kết quả được thống kê trong bảng 1.2 sau:
Bảng 1.2. Các phức chất chứa phối tử Mor và các amin khác
STT

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

Các phổ đã đo

Phức chất
IR

Raman

*
*

*
*
*
*
*
*
*
*

*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

cis-[Pt(Mor)(C6H5NH2)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(o-CH3C6H4NH2)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(p-CH3C6H4NH2)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(p-CH3OC6H4NH2)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(p-C2H5OC6H4NH2)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(α-C10H7NH2)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(C5H5N)Cl2]
cis-[Pt(Mor)(C9H7N)Cl2]
[Pt(Mor)(8-OC9H6N)Cl]
cis-[Pt(Mor)(C6H5C2H4NH2)Cl2]

Chú thích: (*): đã đo; (-): chưa đo

1

H NMR

*
*
*
*
*
*
*
*
*
*

Các dòng tế bào đã
thử (IC50 (µg/ml))
Hep-G2
RD

3,9
>5
>5
>5
>5
>5
>5
>5

0,5
>5

3,5
>5
>5
>5
>5
>5
>5
>5
0,8
>5

Qua liệu thống kê ở bảng số 1.2 chúng tôi thấy, các phương pháp phổ chủ
yếu mà các tác giả sử dụng để nghiên cứu cấu trúc phức chất chủ yếu là IR, Raman,
1

H NMR. Trong đó 1H NMR mới chỉ được đo trên máy 200 MHz. Vì vậy trong

công trình nghiên cứu của tác giả mới chỉ xác định được công thức cấu tạo phức
chất nhưng cũng như chưa thấy được mối liên hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của
các phức chất. Mặt khác các phức chất này mới chỉ được thử trên hai dòng tế bào
(Hep-G2, RD) và chưa được thử hệ thống.
1.2.2. Các phức chất chứa piperidin

22