Tiểu luận mối liên hệ giữa nồng độ 25 hydroxyvitamin d huyết tương với kháng insulin và hiệu quả bổ sung vitamin d đối với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thiếu vitamin D rất phổ biến trên thế giới, kể cả ở các nước vùng nhiệt
đới và phụ nữ mang thai có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu
vitamin D nặng ở phụ nữ mang thai trên thế giới dao động từ 18 đến 84% [1].
Ở Việt Nam thiếu vitamin D ở phụ nữ cũng rất phổ biến, với tỷ lệ là 58,6% tại
nội thành Hà Nội và 52,0% tại nông thôn Hải Dương ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ
[2], 46% ở phụ nữ trưởng thành tại Thành phố Hồ Chí Minh [3] và 60,0% ở
phụ nữ mang thai tại vùng nông thôn Hà Nam [4]. Thiếu vitamin D không chỉ
gây ra các rối loạn chuyển hóa calci và phốt pho, các bệnh lý ở xương. Trong
vài thập kỷ gần đây mối liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý khác
nhau được phát hiện, trong đó có đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK).
Tỷ lệ ĐTĐTK đang gia tăng nhanh trong thời gian gần đây trên thế giới
song hành cùng bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2, đặc biệt ở các nước đang
phát triển. Ở Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐTK trong các nghiên cứu ở khu vực thành
thị tăng lên theo thời gian, từ 3,6% vào năm 2000 [5] lên 5,9% vào năm 2002
[6] và 7,8% vào năm 2009 [7] theo tiêu chuẩn chẩn đoán trước đây, và lên đến
20,3% vào năm 2012 [8] theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới gần đây. ĐTĐTK có
thể gây nhiều biến chứng nặng cho cả mẹ và thai nhi nếu không được chẩn
đoán, điều trị kịp thời và hiệu quả [9]. Bệnh ĐTĐTK phát triển trên nền suy
giảm chức năng tế bào beta của tiểu đảo tụy kết hợp với kháng insulin mạn
tính mạn tính có từ trước khi mang thai và kháng insulin sinh lý của thai nghén
[10],[11]. Cho đến nay các thuốc hạ đường huyết thông qua cơ chế giảm
kháng insulin hoặc kích thích bài tiết insulin chưa được chấp thuận cho sử
dụng ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK. Vì vậy, nghiên cứu các yếu tố có liên
quan, có khả năng cải thiện kháng insulin và có thể sử dụng ở phụ nữ mang
thai mắc ĐTĐTK có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.


2

Mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin trong ĐTĐTK được
chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết
tương - chỉ số đánh giá tình trạng vitamin D - có tương quan nghịch với
kháng insulin hay tương quan thuận với độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai
mắc và không mắc ĐTĐTK, và các mối tương quan này vẫn có ý nghĩa thống
kê sau khi được hiệu chỉnh bởi các yếu tố khác liên quan với kháng insulin
[12],[13],[14],[15]. Bổ sung vitamin D bằng 1,25-dihydroxyvitamin D trong
nghiên cứu của Rudnicki và CS [16], bổ sung vitamin D so với placebo trong
2 nghiên cứu của Asemi và CS [17],[18] và bổ sung vitamin liều cao so với
liều thấp trong nghiên cứu của Soheilykhah và CS [19] có hiệu quả làm giảm
kháng insulin, cải thiện glucose máu ở phụ nữ mang thai mắc và không mắc
ĐTĐTK.
Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu trong mỗi nghiên cứu trên bao gồm cả
thai phụ mắc và thai phụ không mắc ĐTĐTK, cả thai phụ có thiếu và thai phụ
không thiếu vitamin D. Kháng insulin là một yếu tố bệnh sinh chính của
ĐTĐTK và thiếu vitamin D có liên quan với tăng kháng insulin, do đó nghiên
cứu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin chỉ
riêng ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và đánh giá hiệu quả bổ sung vitamin D đối với
kháng insulin chỉ ở riêng thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D là cần
thiết. Ở Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu đề cập đến vitamin D nói
chung cũng như mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin ở phụ nữ
mắc ĐTĐTK. Nghiên cứu xác định mức độ phổ biến của thiếu vitamin D, mối
liên quan giữa vitamin D với kháng insulin và hiệu quả của bổ sung vitamin D
đối với kháng insulin trong ĐTĐTK cung cấp cơ sở cho bổ sung vitamin D ở
phụ nữ mắc ĐTĐTK và tiền đề cho nghiên cứu tiếp theo về dự phòng và điều
trị hỗ trợ ĐTĐTK bằng vitamin D.
Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu mối liên quan giữa

3

nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin và hiệu quả
bổ sung vitamin D đối với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ” với
các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến
khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với
kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ.
3. Bước đầu nhận xét hiệu quả của bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ở
phụ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về vitamin D
1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D [20],[21],[22]
1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D
Vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27
nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất
28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật.
Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể là tổng hợp vitamin D3
ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể. Quá trình tổng hợp
vitamin D3 xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời với
bước sóng 290 – 315 nm. Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn,
chiếm 5 – 10% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể, phần lớn là vitamin D2.
1.1.1.2. Chuyển hóa vitamin D
Khi đi vào trong máu vitamin D được hydroxyl hóa bởi 25-hydroxylase

ở gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau đó 25(OH)D
được hydroxyl hóa bởi 1-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1,25dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D). 1,25(OH)2D được bài tiết từ thận vào máu
đến các cơ quan trong cơ thể để tạo ra hiệu ứng sinh học, do đó nó được coi là
một hormon. Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác trong cơ thể như neuron thần
kinh, tế bào bạch cầu, các tế bào ở tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … cũng
có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng tại
chỗ. Đây là hiện tượng tự nội tiết (autocrine).
1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D
1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D
Dạng hoạt động của vitamin D – 1,25(OH)2D – là hormon tác động


5

thông qua gắn lên hoạt hóa thụ thể vitamin D (vitamin D receptor - VDR) ở
nhân tế bào. Khi được hoạt hóa, VDR gắn với một thụ thể có cấu trúc tương
tự là thụ thể retinoid-X (retinoid-X-receptor- RXR), tạo thành phức hợp 2
chuỗi không đồng nhất (heterodimer) và thu nạp thêm các yếu tố đồng hoạt
hóa khác. Các chất đồng hoạt hóa liên kết phức hợp thụ thể này với bộ máy
sao mã và như thế điều hòa quá trình sao chép các gen đích, dẫn đến các hiệu
ứng sinh học của vitamin D.
Vitamin D còn có cơ chế tác động không thông qua bộ gen, mà thông
qua thụ thể trên màng tế bào của 1,25(OH)2D, bao gồm: mở kênh calci hoặc
chlorid, hoạt hóa các con đường tín hiệu thứ cấp như quay vòng
phosphoinositide, hoạt hóa protein kinase C, kinase được điều hòa bởi tín hiệu
ngoại bào, protein kinase được hoạt hóa bởi yếu tố kích thích phân bào
(MAPK), kháng lại con đường tín hiệu JNK.
1.1.2.2. Vai trò sinh lý của vitamin D
* Vai trò của vitamin D trong chuyển hóa calci, phốt-pho và xương
Vitamin D tham gia duy trì ổn định nồng độ ion calci (Ca2+) và

phosphat (PO43-) trong máu. Khi nồng độ Ca2+, PO43- trong máu giảm, sản
xuất 1,25(OH)2D ở thận tăng lên thông qua các cơ chế khác nhau. Giảm nồng
độ PO43- trong máu hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận và giảm nồng độ Ca2+
máu kích thích bài tiết hormon cận giáp trạng (PTH) - hormon gây hoạt hóa
1α-hydroxylase ở thận. Hoạt hóa 1α-hydroxylase dẫn đến tăng sản xuất
1,25(OH)2D, hormon này làm tăng hấp thụ Ca2+ và PO43- từ ruột vào máu,
tăng tái hấp thụ Ca2+ ở thận. Dưới tác động của PTH và 1,25(OH)2D tế bào
tạo xương (osteoblast) được hoạt hóa và gây chuyển tế bào tiền hủy xương
(preosteoclast) thành tế bào hủy xương trưởng thành (osteoclast). Tế bào hủy
xương trưởng thành gây tiêu xương và giải phóng Ca2+ và PO43- vào máu. Kết
quả của các quá trình trên dẫn đến tăng nồng độ hai ion này trong máu.


6

Ngược lại, khi nồng độ hai ion này trong máu tăng, sản xuất 1,25(OH)2D ở
thận giảm và các quá trình làm tăng 2 ion này trong máu ở trên giảm đi.
* Các vai trò khác của vitamin D
Vitamin D tham gia vào sự điều hòa các quá trình tăng trưởng, tăng
sinh và biệt hóa tế bào, đặc biệt là ở tuyến vú, tiền liệt tuyến và đại tràng, do
vậy vitamin D có vai trò ngăn ngừa bệnh ung thư ở các cơ quan này. Vitamin
D cũng tham gia vào sự điều biến miễn dịch thông qua tác động lên bạch cầu
đơn nhân và đại thực bào, nhờ đó nó có tác dụng ngăn chặn bệnh tự miễn và
giúp kiểm soát vi khuẩn. Vitamin D còn đóng vai trò trong sự phát triển hệ
thần kinh, điều hòa huyết áp, bảo vệ hệ tim mạch, đảm bảo chức năng bình
thường của cơ, tăng nhạy cảm insulin hay giảm kháng insulin.
1.1.3. Đánh giá tình trạng vitamin D
Thời gian bán hủy của 25(OH)D là 2 – 3 tuần, dài hơn rất nhiều so với
vitamin D với thời gian bán hủy là 1 – 2 ngày và 1,25(OH)2D với thời gian
bán hủy khoảng 4 giờ. Mặt khác, nồng độ 25(OH)D trong máu liên quan trực

tiếp với thu nhập vitamin D được tạo thành ở da dưới sự xúc của da của tia
cực tím và hấp thụ từ thức ăn, trong khi nồng độ 1,25(OH)2D được kiểm soát
chủ yếu bởi nồng độ calci, phosphat và PTH máu, và không liên quan trực
tiếp với thu nhập, dự trữ vitamin D. Do đó nồng độ 25(OH)D huyết tương là
chỉ số đánh giá tốt nhất tình trạng dinh dưỡng của vitamin D [23], [24].
Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được dự chữ chủ yếu ở mô mỡ.
Ngoài ra, do thời gian bán hủy trong máu kéo dài đến 2 – 3 tuần, lượng
25(OH)D trong máu cũng là một dạng dự trữ đáng kể của vitamn D.
Cho đến nay chưa có sự đồng thuận về ngưỡng 25(OH)D huyết tương
trong đánh giá tình trạng thiếu vitamin D. Các tác giả, các tổ chức y tế khác
nhau đã đưa ra các tiêu chuẩn đánh giá trình trạng vitamin D khác nhau:


7

Bảng 1.1.Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D

Tình trạng vitamin D theo nồng độ 25(OH)D huyết
tương (nmol/L)
Tác giả

Thiếu nặng
Thiếu nhẹ
Đủ
Ngộ độc
(Deficiency) (Insufficiency) (Sufficiency) (Intoxication)

Hollis 2005 [25]
Holick 2007 [21]
Viện Y học Mỹ

2010 [23]
Hội Nội tiết Mỹ
2011 [24]

< 80

80 - 225

> 225
> 225

<50

50 - <75

75 – 225

< 30

30 - <50

≥ 50

< 50

50 - <75

75 – 250

> 250

Ngưỡng thiếu vitamin D khi nồng độ 25(OH)D huyết tương dưới 75
nmol/L theo quan điểm của Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 [24] được đa số các
tác giả trên thế giới ủng hộ do dựa trên các bằng chứng từ các nghiên cứu về
mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với tình trạng PTH huyết
tương, hấp thụ calci ở ruột và các hậu quả của thiếu vitamin D như tổn thương
xương vi thể, còi xương, nhuyễn xương, loãng xương và nguy cơ gẫy xương:
Nồng độ PTH huyết tương có tương quan nghịch với nồng độ 25(OH)D
huyết tương cho đến khi nồng độ 25(OH)D đạt 75 – 100 nmol/L, từ mức này
của 25(OH)D, nồng độ PTH huyết tương có dạng bình nguyên. Vận chuyển
calci từ ruột vào máu tăng 45 – 65% ở phụ nữ khi nồng độ 25(OH)D tăng từ
50 lên 80 nmol/L. Nghiên cứu của Priemel và CS về mối liên quan giữa các
thông số cấu trúc xương trên sinh thiết xương chậu ở 675 người cho thấy
không có sự tích lũy khuôn xương bất thường - chưa hóa vôi (osteoid) ở
xương khi nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L. Trong Điều tra sức
khỏe và dinh dưỡng toàn quốc ở Mỹ lần thứ 3 trên hơn 13 nghìn người mật độ
xương ở cổ xương đùi có tương quan thuận với nồng độ 25(OH)D huyết
tương trong suốt giải nồng độ từ 22,5 – 92,5 nmol/L [26], có nghĩa là nồng độ
25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L vẫn có lợi đối với mật độ xương. Một


8

phân tích gộp công bố vào năm 2005 cho thấy hiệu quả chống gẫy xương xuất
hiện khi nồng độ 25(OH)D huyết tương đạt được tối thiểu là 75 nmol/L [24].
1.1.4. Thiếu vitamin D [21],[22]
1.1.4.1. Nguyên nhân của thiếu vitamin D
Các nguyên nhân của thiếu vitamin D được chia thành 4 nhóm chính:
giảm tổng hợp vitamin D ở da, giảm hấp thụ vitamin D ở ruột, rối loạn
chuyển hóa vitamin D và rối loạn đáp ứng với vitamin D.

1.1.4.2. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý
Thiếu vitamin D có liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau ngoài các
rối loạn về chuyển hóa calci và các bệnh lý ở xương. Sau đây là các bệnh lý
có liên quan hoặc là hậu quả của thiếu vitamin D:
- Còi xương ở trẻ em; loãng xương, nhuyễn xương, tăng nguy cơ gẫy
xương ở người lớn, đặc biệt là ở phụ nữ mãn kinh, người cao tuổi.
- Suy giảm cơ lực, tăng nguy cơ ngã ở người cao tuổi
- Tăng kháng insulin dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ 2 và hội
chứng chuyển hóa
- Tăng huyết áp và các protein phản ứng viêm dẫn đến tăng nguy cơ
bệnh tim mạch
- Tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư vú, đại tràng
và tiền liệt tuyến
- Tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn như ĐTĐ týp 1, lupus ban đỏ hệ
thống, viêm khớp dạng thấp, xơ cứng rải rác, bệnh Crohn….
- Giảm khả năng miễn dịch chống vi khuẩn như trực khuẩn lao
- Tăng nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt, trầm cảm
* Thiếu vitamin D trong thời kỳ mang thai còn gây thêm một số hậu quả sau:
- Đối với mẹ: tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK, tăng nguy cơ tiền sản giật


9

- Đối với thai nhi và trẻ em: chậm tăng trưởng thai nhi, cân nặng sơ
sinh thấp, hạ calci máu, còi xương ở trẻ sơ sinh, tăng nguy cơ hen phế quản ở
trẻ em.
1.1.4.3. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam
Thiếu vitamin D là tình trạng rất phổ biến ở dân số chung cũng như ở
phụ nữ và phụ nữ mang là nhóm có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ
thiếu vitamin D rất nặng với nồng độ 25(OH)D huyết tương <25 nmol/L ở

phụ nữ dao động từ 26 – 84% ở các nước khác nhau [1]. Thậm chí ở cả vùng
nhiệt đới tỷ lệ thiếu vitamin D cũng rất cao ở phụ nữ: ở một vùng thuộc Nam
Ấn Độ tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 92%, ở phụ nữ Hong Kong tỷ lệ thiếu
vitamin D là trên 90% và tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 40% [27], ở phụ nữ
Thái Lan tỷ lệ thiếu vitamin D là 57% [28], ở phụ nữ Malaysia tỷ lệ thiếu
vitamin D là 49% [29]. Tỷ lệ thiếu vitamin D rất nặng với nồng 25(OH)D
huyết tương < 25 nmol/L ở phụ nữ mang thai ở các vùng khác nhau trên thế
giới dao động từ 18 – 84%: 25% ở Tiểu vương quốc Ả rập thống nhất; 80% ở
Iran; 42% ở Bắc Ấn Độ; 61% ở New Zealand và 60-80% ở phụ nữ mang thai
da màu ở Hà Lan [1].
Ở Việt Nam còn có ít nghiên cứu về vitamin D, nhưng cũng cho thấy
thiếu vitamin D ở phụ nữ cũng rất phổ biến. Tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ
15 – 49 tuổi tại nội thành Hà Nội là 58,6% và tại nông thôn Hải Dương là
52,0% [2], ở phụ nữ 18 – 87 tuổi tại Thành phố Hồ Chí Minh là 46% [3], ở
phụ nữ mang thai vào tuần thai 32 tại nông thôn Hà Nam là 60% [4].
Cho đến nay còn chưa có sự thống nhất về nhu cầu vitamin D, liều
vitamin D cho dự phòng và điều trị thiếu vitamin D. Trong gian gần đây các
tổ chức y tế đưa ra các khuyến cáo tăng mức thu nhập vitamin D. Năm 1997
Viện Y học Mỹ (Institute of Medicine) [30] khuyến cáo mức thu nhập đủ


10

vitamin D là 200 IU/ngày cho trẻ em và người lớn đến 50 tuổi, 400 UI/ngày
cho người tuổi 51 – 70, 600 UI/ngày cho người trên 70 tuổi, 200 UI/ngày cho
phụ nữ mang thai từ 14 – 50 tuổi. Đến năm 2010 Viện Y học Mỹ đã đưa ra
khuyến cáo mới [23], nâng mức thu nhập vitamin D lên 600 UI/ngày cho độ
tuổi 1 – 70, kể cả phụ nữ mang thai và cho con bú, 800 UI/ngày cho người
trên 70 tuổi (bảng 1.2).
1.1.5. Khuyến cáo về bổ sung vitamin D, điều trị và dự phòng thiếu vitamin D

Bảng 1.2. Khuyến cáo thu nhập vitamin D
Viện Y tế Mỹ 2010 [23]

Hội Nội tiết Mỹ 2011 [24]

Độ tuổi

Khuyến cáo
thu nhập hàng
ngày (RDA)

Giới hạn
dung nạp
trên (UL)

Nhu cầu
hàng ngày
(DR)

Giới hạn
dung nạp
trên (UL)

0 – 6 tháng

400

1000

400 - 1000

2000

7– 12 tháng

400

1500

400 - 1000

2000

1 - 3 tuổi

400

2500

600 - 1000

4000

4 – 8 tuổi

400

3000

600 - 1000

4000

9 – 18 tuổi

600

4000

600 - 1000

4000

19- 70 tuổi

600

4000

1500 - 2000

10000

> 70 tuổi

800

4000

1500 - 2000

10000

600
4000
Phụ nữ mang 14-18 tuổi
thai, cho con
19-50 tuổi
600
4000
bú
Chú thích: Đơn vị vitamin D là đơn vị quốc tế (IU)

600 - 1000

4000

1500 - 2000

10000

Căn cứ vào các nghiên bổ sung vitamin D, đa số các tác giả đều thống
nhất rằng bổ sung vitamin D theo mức khuyến cáo trên đây của Viện Y học
Mỹ không đạt được mức bình thường của 25(OH)D huyết tương [31],[32].
Năm 2011 Hội Nội tiết Mỹ (Endocrine Society) [24] đã đưa ra khuyến cáo về
nhu cầu vitamin D, cao hơn khá nhiều so với khuyến cáo của Viện Y học Mỹ,


11

cụ thể đối với phụ nữ mang thai và cho con bú ở độ tuổi 19 – 50 nhu cầu tối
thiểu là 600 IU/ngày và có thể cần 1500 – 2000 UI/ngày để duy trì mức
25(OH)D huyết tương > 75 nmol/L, nhu cầu hàng ngày cho thai phụ có nguy
cơ cao bị thiếu vitamin D ở độ tuổi 14 – 18 là 600 – 1000 IU/ngày và ở độ
tuổi 19 – 50 là 1500 – 2000 IU/ngày.
* Liều an toàn:
Năm 2010 Viện Y học Mỹ khuyến cáo mức giới hạn dung nạp trên
(Tolerable upper intake level) cho người lớn, kể cả phụ nữ mang thai, cho con
bú là 4.000 UI/ngày (bảng 1.3) mà không cần theo dõi [23]. Tuy nhiên, nhiều
nghiên cứu chứng minh rằng liều vitamin D cao hơn rất nhiều so với mức này
là an toàn. Liều 5.000 UI vitamin D3/ngày trong 5 tháng được chứng minh là
an toàn trong một nghiên cứu, khi chỉ làm tăng nồng độ 25(OH)D huyết
tương thêm 36,8 nmol/l, từ 27,7 nmol/L lên 64,5 nmol/L. Thậm chí liều
10.000 UI/ngày trong 5 tháng không làm tăng nồng độ 25(OH)D lên quá 90
nmol/l (từ 26,2 lên 90,0 nmol/l) [33]. Vì vậy năm 2011 Hội Nội tiết Mỹ
khuyến cáo mức giới hạn dung nạp trên cho người lớn, kể cả phụ nữ mang
thai, cho con bú là 10.000 UI/ngày (bảng 1.3) [24].
1.2. Đái tháo đường thai kỳ và kháng insulin
1.2.1. Định nghĩa và chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ
1.2.1.1. Định nghĩa ĐTĐ thai kỳ
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1999 [34]
ĐTĐTK là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳ mức độ nào, khởi
phát hoặc được phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai. Định nghĩa này
không loại trừ khả năng rối loạn dung nạp glucose có thể xảy ra từ trước khi
mang thai nhưng không được phát hiện. Định nghĩa này được áp dụng bất kể
insulin có cần được sử dụng để kiểm soát glucose máu hay không hoặc tình
trạng này có tồn tại sau đẻ hay không.


12

Do những thay đổi về tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK trong những năm
gần đây, một số khía cạnh của định nghĩa trên cần được hiệu chỉnh.
1.2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ
Từ trước 2010 các tổ chức y tế khác nhau khuyến cáo áp dụng các tiêu
chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK khác nhau, phổ biết nhất là các tiêu chuẩn của
O’Sullivan và Mahan [35], được Carpenter – Coustan hiệu chỉnh năm 1982,
tiêu chuẩn của Hội nghị Quốc tế về ĐTĐTK lần thứ 4 năm 1998 [36] và tiêu
chuẩn của WHO năm 1999 [34]. Các tiêu chuẩn này được xây dựng bằng
nghiệm pháp dung nạp glucose (NPDNG) uống 75g 2 giờ 3 thời điểm hoặc
100g 3 giờ 4 thời điểm và xác định ngưỡng chẩn đoán từ giá trị trung bình và
độ lệch chuẩn của mẫu nghiên cứu. Do đó nhược điểm quan trọng của các tiêu
chuẩn này là không dựa trên mối liên quan giữa glucose máu mẹ và các kết
cục sản khoa.
Năm 2010 Hội Quốc tế các nhóm nghiên cứu ĐTĐ trong thai nghén
(IADPSG) [37] đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK đầu tiên dựa vào bằng
chứng về mối liên quan giữa glucose máu của mẹ ở giai đoạn giữa thai kỳ với
các kết cục sản khoa bất lợi trong một nghiên cứu tiến cứu trên hơn 25 nghìn
thai phụ. Tiêu chuẩn này được xây dựng bằng NPDNG uống 75g 2 giờ 3 thời
điểm, lấy ngưỡng chẩn đoán là mức glucose có tăng tỷ suất chênh 1,75 lần so
với giá trị trung bình của mẫu nghiên cứu về các kết cục sản khoa bất lợi.
ĐTĐTK được chẩn đoán xác định khi có ≥1 mẫu bằng hoặc vượt ngưỡng
chẩn đoán. Hội ĐTĐ Mỹ áp dụng tiêu chuẩn này từ 2011 [38] và WHO cũng
khuyến cáo áp dụng tiêu chuẩn này năm 2013 [39].
Một điểm mới nữa trong tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK mới năm 2010
của IADPSG [37] là phân biệt 2 thể ĐTĐ phát hiện lần đầu khi mang thai:
ĐTĐTK (gestational diabetes mellitus) và “ĐTĐ rõ” (overt diabetes) do sự


13

gia tăng tỷ lệ ĐTĐ týp 2 trong dân số, kể cả ở độ tuổi sinh đẻ của phụ nữ.
Tiêu chuẩn này được Hội ĐTĐ Mỹ áp dụng từ năm 2011 [38] và WHO ủng
hộ năm 2013, nhưng dùng thuật ngữ “ĐTĐ mang thai” (diabetes mellitus in
pregnancy) thay cho “ĐTĐ rõ” [40]. ĐTĐTK được chẩn đoán theo tiêu chuẩn
của IADPSG và ĐTĐ rõ/ĐTĐ mang thai được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của
WHO năm 2006 áp dụng cho người không mang thai (bảng 1.3). Như vậy,
tăng glucose máu được phát hiện lần đầu tại bất kỳ thời điểm nào khi mang
thai được phân thành ĐTĐ thai kỳ hoặc ĐTĐ mang thai. ĐTĐ rõ/ĐTĐ mang
thai có mức glucose máu cao hơn ĐTĐTK, cần được theo dõi, điều trị tích
cực hơn trong khi mang thai và sau đẻ.
Bảng 1.3. Phân loại và tiêu chuẩn đoán các thể tăng glucose máu phát
hiện lần đầu khi mang thai

Tăng glucose máu phát hiện lần đầu khi
mang thai

Tiêu chí

GHT lúc đói

a

ĐTĐ thai kỳ

ĐTĐ mang thai /ĐTĐ rõ

5,6 – 6,9

≥ 7,0

GHT 1 giờ

a

≥ 10,0

-

GHT 2 giờ

a

8,5 – 11,0

≥ 11,1

-

≥ 11,1

GHT bất kỳ + triệu chứng
b
lâm sàng của ĐTĐ
HbA1c

c

≥ 6,5

Chú thích: Đơn vị glucose máu là mmol/L, đơn vị HbA1c là %; Chẩn đoán khi có
a
b
≥1 tiêu chuẩn; : NPDNG 75g uống; : chẩn đoán ĐTĐ rõ cần được khẳng định lại
c
bằng glucose HT lúc đói hoặc HbA1c; : tiêu chuẩn do Hội ĐTĐ Mỹ áp dụng.

Tóm lại, khái niệm ĐTĐ thai kỳ đã được thu hẹp so trước đây và định
nghĩa ĐTĐ TK năm 1999 của WHO cần thiết phải được hiệu chỉnh lại. Vì
vậy, Hội Nội tiết Mỹ (Endocrine Society) [41] vào năm 2013 đã định nghĩa


14

lại "ĐTĐ thai kỳ là tình trạng liên quan đến tăng glucose máu của mẹ với
mức độ thấp hơn so với ĐTĐ rõ nhưng liên quan đến tăng nguy cơ các kết
cục sản khoa bất lợi".
1.2.1.3. Sàng lọc ĐTĐ trong thai kỳ và sau đẻ
Hiện nay đã có sự đồng thuận rộng rãi về sàng lọc phát hiện ĐTĐ trong
thai kỳ. Do sự gia tăng tỷ lệ ĐTĐ týp 2 ở cả người trẻ tuổi, hầu hết các tổ
chức y tế hiện nay, trong đó có Hiệp hội ĐTĐ Quốc tế (2009), Hội ĐTĐ Mỹ
(từ 2011), đều khuyến cáo xét nghiệm phát hiện ĐTĐ ở thai phụ có nguy cơ
vào lần khám thai đầu tiên [38],[42]. Các tổ chức y tế cũng đều thống nhất
rằng tất cả mọi thai phụ không biết có mắc ĐTĐ từ trước đó đều được sàng
lọc ĐTĐTK vào tuần thai 24 - 28 [38],[42]. Tại mỗi thời điểm trên tăng
glucose máu được phân loại thành một trong hai thể: ĐTĐTK hoặc ĐTĐ
mang thai/ĐTĐ rõ như đã đề cập ở trên.
Các tổ chức y tế cũng khuyến cáo mọi thai phụ mắc ĐTĐTK cần được
làm NPDNG vào 6 - 12 tuần sau đẻ để xác định ĐTĐ còn tồn tại [38],[42],
nhưng không phải để xem xét lại chuẩn đoán ĐTĐTK đã xác định trong thai

kỳ trước đó.
1.2.2. Các nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ
Các thể ĐTĐ xuất hiện ở phụ nữ mang thai bao gồm ĐTĐ týp 1, ĐTĐ
đơn gien và ĐTĐ phát triển trên nền kháng insulin mạn tính kết hợp với suy
giảm chức năng tế bào beta [43],[44].
ĐTĐ týp 1 và ĐTĐ đơn gen chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ trong các trường hợp
ĐTĐ phát hiện lần đầu ở phụ nữ mang thai [44]. Trong đa số các trường hợp
còn lại, tăng glucose máu xuất hiện trên nền rối loạn chức năng tế bào beta và
kháng insulin mạn tính tương tự như bệnh sinh của ĐTĐ týp 2, kết hợp với
tăng kháng insulin sinh lý của thai nghén, đây là ĐTĐTK thực sự. Mặt khác,
phụ nữ mắc ĐTĐTK có nguy cơ cao mắc ĐTĐ týp 2 sau này. Dó đó có thể


15

coi ĐTĐTK là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển đến ĐTĐ týp 2. Phụ nữ
mang thai mắc ĐTĐTK có tăng kháng insulin so với thai phụ không mắc
ĐTĐTK. Đồng thời, ở phụ nữ mắc ĐTĐTK đáp ứng bài tiết insulin giảm
tương đối so với tình trạng tăng kháng insulin. Khi bài tiết insulin không bù
lại được tình trạng kháng insulin, gluocose máu tăng lên và ĐTĐTK xuất hiện
[45].
1.2.3. Kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
1.2.3.1. Vai trò và cơ chế hoạt động của insulin trong chuyển hóa [46]

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt các con đường tín hiệu insulin

Nguồn: Saltiel AR and Kahn CR[47]
Chú giải:
Insulin là một hormon được bài tiết từ tế bào beta của tiểu đảo tụy. Các
hiệu ứng về chuyển hóa chính của insulin bao gồm kích thích thu nhận

glucose vào các tế bào cơ và mỡ, kích thích tổng hợp glycogen ở cơ và gan,
ức chế ly giải glycogen và tân tạo glucose ở gan, kích thích tổng hợp lipid và


16

ức chế ly giải lipid ở mô mỡ. Các hiệu ứng sinh học của insulin xảy ra là kết
quả của các chuỗi phản ứng hóa sinh nối tiếp nhau, được khởi phát khi insulin
gắn lên thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, được gọi là các con đường tín hiệu
insulin. Các con đường tín hiệu insulin chủ yếu xảy ra theo trình tự sau: Gắn
insulin lên thể insulin (IR) trên màng tế bào - hoạt hóa với phosphoryl hóa IR hoạt hóa với phosphoryl hóa các chất nền của IR (IRS) - hoạt hóa
Phosphatidylinositol 3 kinase (PI3 kinase) với 2 tiểu đơn vị điều hòa (p85) và
xúc tác (p110) - hoạt hóa Akt/protein kinase B (Akt/PKB) và protein kinase C
không điển hình (aPKC). Đến đây sự truyền tín hiệu được phân theo các nhánh:
(1) Kích thích chuyển vị chất vận chuyển glucose – 4 (GLUT-4) từ trong bào
tương đến màng tế bào để vận chuyển glucose vào trong tế bào; (2) Hoạt hóa
Phosphorylase Phosphatase 1 (PP1) và ức chế Glycogen Synthase Kinase
(GSK), dẫn đến hoạt hóa các enzym tổng hợp glycogen và ức chế các enzym
tham gia tân tạo glucose. Con đường tín hiệu insulin thứ 2 dẫn đến chuyển vị
GLUT-4 không thông qua các IRS mà diễn ra theo chuỗi phản ứng với sự tham
gia của các protein CAP, Cbl, Crk, C3G và TC10.
1.2.3.2. Khái niệm kháng insulin [48]
Kháng insulin là tình trạng khi nồng độ bình thường của insulin trong
máu tạo ra đáp ứng sinh học thấp hơn bình thường. Kháng insulin liên quan
đến chuyển hóa glucose và lipid được biểu hiện bằng giảm thu nhận và chuyển
hóa glucose dưới kích thích của insulin ở cơ và mô mỡ, giảm ức chế bài xuất
glucose từ gan, giảm ức chế ly giải mỡ.
1.2.3.3. Các nguyên nhân kháng kháng insulin [48],[49]
Các nguyên nhân kháng insulin bao gồm:
- Cấu trúc bất thường, khiếm khuyết chức năng của insulin và thụ thể

insulin do đột biến cấu trúc gen insulin, đây là các nguyên nhân hiếm gặp.
- Các chất đối kháng insulin lưu hành, bao gồm các hormon và các chất


17

không phải hormon: glucagon, cortisol, hormon tăng trưởng và các
catecholamin; các acid béo tự do; các cytokin viêm như yếu tố hoại tử u alpha
(TNF-α) và interleukin -6; các kháng thể kháng insulin và các kháng thể
kháng thụ thể insulin.
- Các khiếm khuyết tại khâu truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể ở các tế
bào của mô đích nhạy cảm với insulin là các nguyên nhân chủ yếu của kháng
insulin, bao gồm: 1) rối loạn cấu trúc và/hoặc chức năng của các protein,
enzym tham gia vào dẫn truyền tín hiệu insulin; 2) tăng chức năng quá mức
của các yếu tố và hệ thống ức chế truyền tín hiệu insulin: protein kinase C;
kinase c-Jun có tận cùng nitơ (JNK); yếu tố nhân hoạt hóa trình tự tăng cường
sao mã chuỗi nhẹ kappa (NF-B) - yếu tố sao mã các gen tổng hợp các
cytokin viêm gây kháng insulin; kinase của yếu tố ức chế NF-B- (IKK);
các cơ chế cảm nhận dinh dưỡng như các con đường hexosamin, đích
rapamycin của động vật có vú (mTOR).
1.2.3.4. Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin [48, 49],[50]
* Kháng insulin ở cơ
Kháng insulin ở cơ dẫn đến giảm hấp thụ glucose và giảm tổng hợp
glycogen ở cơ, chủ yếu do khiếm khuyết truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể:
tăng phosphoryl serin hóa IRS-1 và tăng phân hủy IRS-1, giảm hoạt tính của
PI3 kinase, khiếm khuyết của các protein tham gia vận chuyển GLUT-4đến
màng tế bào; giảm tổng hợp glycogen do giảm phosphoryl hóa glucose, giảm
hoạt tính hexokinase II và của các enzym khác tham gia tổng hợp glycogen.
* Kháng insulin ở gan
Kháng insulin ở gan dẫn đến tăng sản xuất glucose ở gan cả trong tình

trạng đói và sau ăn, tăng sản xuất lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp.
Kháng insulin ở gan liên quan đến tăng triglycerid trong tế bào gan, được gọi là
tình trạng gan nhiễm mỡ không do rượu. Tăng triglycerid trong tế bào gan gây


18

kháng insulin do làm tăng 2 chất chuyển hóa lipid là các ceramid và
diacylglycerol. Các ceramid gây tăng tổng hợp các cytokin kháng insulin còn
Diacylglycerol hoạt hóa protein kinase C (PKC), chất gắn vào và ức chế các
chất tham gia truyền tín hiệu insulin như tyrosin kinase của IR và IRS-2.
* Kháng insulin ở mô mỡ
Kháng insulin ở mô mỡ được đặc trưng bởi sự giảm tác dụng chống ly
giải mỡ của insulin, thiếu hụt adiponectin và hiện tượng viêm. Tăng ly giải
mỡ dẫn đến tăng giải phóng các acid béo tự do không ester hóa vào máu, dẫn
đến tăng tích lũy triglycerid ở cơ và gan và hậu quả là tăng kháng insulin ở 2
mô này. Trong tình trạng kháng insulin có giảm adiponectin - một hormon do
mô mỡ sản xuất, có tác dụng chống viêm, tăng nhạy cảm insulin và giảm
lượng mỡ. Hiện tượng viêm ở mô mỡ xảy ra với sự thâm nhiễm đại thực bào
và tăng sản xuất các protein viêm như TNF-α, Interleukin -6 và các chemokin
như protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân đóng vai trò làm tăng kháng
insulin ở mô mỡ và các mô khác như ở gan.
1.2.3.5. Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin
Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin bao gồm béo phì, ít hoạt
động thể lực và tăng glucose máu mạn tính.
- Béo phì dẫn đến tăng các acid béo không ester hóa sản xuất từ mô mỡ
và tích tụ mỡ trong các tế bào cơ. Các acid béo không ester hóa ức chế hoạt
tính của PI3 kinase và tăng hoạt tính của protein kinase C- - yếu tố hoạt hóa
yếu tố sao mã NF-B của các gen tổng hợp các cytokin viêm gây kháng
insulin.

- Ít hoạt động thể lực làm tăng kháng insulin do làm giảm protein
kinase được hoạt hóa bởi adenosin monophosphat (AMPK) nội bào – yếu tố
kích thích chuyển vị GLUT-4 đến màng tế bào để vận chuyển glucose vào


19

trong tế bào. Ít hoạt động thể lực cũng làm giảm số lượng GLUT-4 ở tế bào
cơ vân.
- Tăng glucose máu dẫn đến chuyển chuyển hóa glucose nội tế bào
sang con đường thứ yếu là sinh tổng hợp hexosamin, tạo ra Nacetylglucosamin (GlcNAc). GlcNAc được gắn qua liên kết oligosaccharid
(O-glycosyl hóa) vào và ức chế các chất tham gia truyền tín hiệu insulin là IR,
IRS-1, Akt/PKB và GLUT-4.
1.2.3.6. Kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ
* Vai trò của kháng insulin sinh lý trong thai nghén [51]
Nguồn cung cấp năng lượng chủ yếu của thai nhi là glucose và các acid
amin. Glucose được vận chuyển qua nhau thai theo cơ chế khuếch tán thuận
lợi, do đó phụ thuộc vào nồng độ glucose máu của mẹ.
Kháng insulin sinh lý của thai nghén bắt đầu tăng từ nửa sau của thai
kỳ và tăng dần cho đến khi đẻ, tạo thuận lợi cho sự chuyển các chất dinh
dưỡng từ mẹ sang thai nhi như sau. Sự gia tăng của kháng insulin làm tăng ly
giải mỡ lúc đói – đây được gọi là hiện tương “tăng đói” (accelerated
starvation), dẫn đến tăng giải phóng và sử dụng acid béo, đi kèm với giảm hấp
thụ và o-xy hóa glucose ở mẹ, tạo thuận lợi cho sự chuyển glucose và các acid
amin từ mẹ sang thai nhi ở giai đoạn đói, xa bữa ăn trong ngày. Nồng độ
glucose máu sau ăn có xu hướng tăng liên tục trong suốt thời kỳ mang thai
cũng do tình trạng tăng kháng insulin, tạo thuận lợi cho sự chuyển glucose từ
mẹ sang thai nhi ở giai đoạn sau ăn.
* Kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
Phụ nữ mắc ĐTĐTK, ngoài kháng insulin sinh lý của thai nghén, còn

có kháng insulin mạn tính có từ trước khi mang thai. Phụ nữ mắc ĐTĐTK có
tăng kháng insulin so với phụ nữ không mắc ĐTĐTK từ trước khi mang thai
[52], trong khi mang thai [52],[53],[54] và sau đẻ [54],[55],[56].


20

Kháng insulin ở phụ nữ mắc ĐTĐTK cũng bắt đầu tăng từ nửa sau của
thai kỳ và tăng dần cho đến trước khi đẻ. Theo nghiên cứu của Catalano và
CS trên thai phụ mắc ĐTĐTK, độ nhạy insulin đánh giá bằng kỹ thuật kẹp ở
ba tháng thai cuối giảm 43,1% so với ba tháng thai đầu của thai kỳ [52]. Theo
nghiên cứu của Sivan và CS bằng kỹ thuật kẹp insulin ở thai phụ mắc
ĐTĐTK, hấp thụ glucose vào cơ ở ba tháng thai thứ 3 giảm 28%, oxy hóa
carbohydrat giảm 46% và ức chế sản xuất glucose ở gan giảm 39% so với ba
tháng thai thứ 2 [57].
1.2.3.7. Các yếu tố gây kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐ
đường thai kỳ
* Các hormon [58]
Các hormon từ nhau thai như hormon kích thích tiết sữa từ nhau thai
người (human placental lactogen - hLP), hormon tăng trưởng từ nhau thai
người (human placental growth hormon - hPGH), estrogen và progesteron,
hormon vỏ thượng thận cortisol đều được tăng sản xuất, bài tiết vào máu.
Nồng độ huyết tương của chúng tăng dần và đạt cực đại vào ba tháng thai
cuối, cao gấp nhiều lần so với ở đầu thai kỳ. Các hormon này gây ra các hiệu
ứng kháng insulin như tăng tân tạo glucose ở gan, ức chế hấp thụ glucose vào
cơ vân và mô mỡ, tăng ly giải mỡ dẫn đến tăng acid béo tự do trong máu [59].
Các cơ chế gây kháng insulin của các hormon này thông qua tác động vào quá
trình truyền tín hiệu insulin, bao gồm: giảm thụ thể insulin và ức chế PI3 bởi
hPGH [60],[61] và cortisol [62], giảm biểu lộ các IRS bởi estrogen [63],[64]
và cortisol [62], kích thích sản xuất yếu tố đồng hoạt hóa thụ thể được hoạt

hóa bởi yếu tố biệt hóa ở perixosom gamma- 1 (PGC-1) - yếu tố gây tăng biểu
lộ các enzyme tham gia vào tân tạo glucose bởi cortisol [65].
* Các adipokin
TNF-, leptin và adiponectin là các adipokin, nhưng không chỉ được


21

bài tiết từ các tế bào mỡ mà còn được bài tiết từ các loại tế bào khác nhau và
được bài tiết nhiều từ nhau thai. Nồng độ huyết tương của TNF- tăng rõ rệt
ở giai đoạn muộn của thai kỳ, của leptin tăng từ giai đoạn sớm và duy trì đến
giai đoạn muộn của thai kỳ, còn của adiponectin lại giảm dần theo thời gian
mang thai. Nồng độ TNF-α [66],[67],[68] và leptin [69],[70] có tương quan
thuận, trong khi adiponectin [71] có tương quan nghịch với kháng insulin ở
phụ nữ mang thai mắc và không mắc ĐTĐTK. Phụ nữ mắc ĐTĐTK có nồng
độ TNF-α [67],[68] và leptin [72],[73] cao hơn và adiponectin [74] thấp hơn
so với phụ nữ mang thai không mắc ĐTĐTK.
TNF- gây kháng insulin thông qua tác động làm tăng phosphoryl hóa
serin IRS-1 và IRS-2 [75], leptin gây kháng insulin do kích thích sản xuất
TNF-α [76]. Adiponectin làm giảm kháng insulin thông qua tác động hoạt hóa
AMPK, yếu tố làm tăng vận chuyển glucose vào cơ vân và ức chế sản xuất
glucose ở gan [10].
* Tăng cân
Thừa cân, béo phì là yếu tố gây kháng insulin mắc phải đã được chứng
minh và thừa nhận như đã đề cập ở trên. Các nghiên cứu cho thấy tăng cân ở
phụ nữ mang thai có liên quan với tăng kháng insulin [77], thai phụ mắc
ĐTĐTK có tăng cân nhiều hơn từ khi mang thai đến tuần thai 24 so với thai
phụ không mắc ĐTĐTK [78] và tăng cân nhiều ở phụ nữ mang thai làm tăng
nguy cơ mắc ĐTĐTK [79], [80] thông qua cơ chế gây tăng kháng insulin.
1.2.3.8. Các cơ chế phân tử của kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐTK

Các cơ chế phân tử liên quan đến kháng insulin trong thai kỳ và
ĐTĐTK bao gồm:
- Giảm phosphoryl hóa IR ở cơ vân [81]
- Giảm biểu lộ và giảm phosphoryl hóa tyrosin IRS-1 (giảm hóa IRS-1)
ở cơ vân với mức giảm nhiều hơn ở phụ nữ mắc ĐTĐTK [81]. Tuy nhiên, ở


22

mô mỡ chỉ phụ nữ mắc ĐTĐTK có giảm biểu lộ IRS-1 [82].
- Tăng phosphoryl hóa serin các IRS (gây ức chế các IRS) [10].
- Tăng biểu lộ tiểu đơn vị điều hòa p85 của PI3 kinase dẫn đến ức chế
hoạt hóa protein kinase này [81].
- Giảm đáp ứng chuyển vị của GLUT-4 ở tế bào cơ vân và tế bào mỡ,
giảm rõ rệt sự biểu lộ GLUT-4 ở mô mỡ (sao mã và tổng hợp) [74].
1.2.4. Các phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng insulin [83],[84]
Khái niệm nhạy cảm insulin dùng để chỉ sự đáp ứng với tác động của
insulin, như vậy nó có nghĩa đối lập với kháng niệm kháng insulin. Vì vậy khi
chỉ số đánh giá độ nhạy insulin giảm thì chỉ số đánh giá kháng insulin tăng và
ngược lại.
1.2.4.1. Đánh giá trực tiếp độ nhạy/kháng insulin
Kỹ thuật kẹp tăng insulin – glucose máu bình thường được sử dụng để
đánh giá độ nhạy insulin ở trạng thái ổn định khi insulin được “kẹp” ở nồng
cao và glucose được “kẹp” ở mức bình thường bằng điều chỉnh tốc độ truyền
tĩnh mạch glucose. Khi đó lượng glucose được truyền vào chính bằng lượng
glucose được hấp thụ vào các cơ quan và nó tỷ lệ thuận với độ nhạy của
insulin. Đây là phương pháp đánh giá trực tiếp độ nhạy insulin của toàn bộ cơ
thể và được coi là phương pháp chuẩn tham chiếu để đánh giá độ nhạy/kháng
insulin. Tuy nhiên phương pháp này rất phức tạp và chỉ được sử dụng trong
các phòng xét nghiệm nghiên cứu hiện đại.

1.2.4.2. Đánh giá gián tiếp độ nhạy/kháng insulin
Mô hình phân tích tối thiểu NPDNG tĩnh mạch nhiều mẫu (Frequently
sampled intravenous glucose tolerance tests - FSIVGTT) là phương pháp động
đánh giá gián tiếp độ nhạy insulin trong điều kiện nồng độ insulin và glucose
thay đổi sau truyền một lượng glucose và insulin định sẵn, nhiều mẫu máu (25
mẫu) được lấy để định lượng glucose và insulin. Một phần mềm vi tính


23

MINMOD được sử dụng để tính độ nhạy insulin là lượng glucose thoát đi
(glucose disappearance) trên một đơn vị nồng độ insulin. Phương pháp này đơn
giản hơn và độ nhạy insulin thu được có tương quan chặt chẽ so với độ nhạy
thu được bằng phương pháp chuẩn là kỹ thuật kẹp. Mặc dù vậy, phương pháp
này còn khá phức tạp và thường đánh giá độ nhạy insulin thấp hơn thực sự.
1.2.4.3. Các chỉ số thay thế được xây dựng ở trạng thái ổn định lúc đói
Các chỉ số thay thế dựa trên nồng độ insulin và glucose ở trạng thái đói
- trạng thái ổn định cơ sở khi nồng độ glucose máu được duy trì ổn định, nồng
độ insulin không thay đổi nhiều, và có sự cân bằng giữa bài xuất glucose từ ở
gan và sự thu nhận glucose vào các mô của cơ thể. Các chỉ số thay thế được
xây dựng ở trạng thái đói thường được sử dụng là:
* Đánh giá bằng mô hình cân bằng nội môi (Homeostasis model assessment –
HOMA) (hình 2.1).
Mô hình được xây dựng dựa trên các phương trình không tuyến tính rút
ra từ thực nghiệm. Trong thực hành, Mathews và CS (1985) sử dụng một
phương trình toán học đơn giản mô tả gần đúng mối tương quan không tuyến
tính này để tính chỉ số HOMA kháng insulin (HOMA1-IR) = [Insulin lúc đói
(µU/ml) x Glucose lúc đói (mmol/l)]/22,5. Trong đó 22,5 là hệ số chuẩn hóa,
bằng tích các giá trị bình thường lúc đói của nồng độ glucose (4,5 mmol/l) và
insulin (5 µU/ml). Đây được gọi là mô hình HOMA1 (phần A hình 1.2) .

Mô hình HOMA cập nhật, còn gọi là HOMA vi tính hóa hay HOMA2
được Đại học Oxford (vương quốc Anh) xây dựng năm 1996 từ HOMA gốc
nhưng có các ưu điểm so với HOMA1: HOMA2 tính toán bằng chương trình vi
tính các phương trình không tuyến tính gốc của mô hình một cách chính xác
hơn. HOMA2 còn tính đến kháng glucose của gan (giảm tác dụng của tăng
glucose máu ức chế sản xuất glucose ở gan) và kháng glucose ở ngoại vi (giảm
tác dụng của tăng glucose máu kích thích hấp thụ glucose vào cơ và mô mỡ).


Insulin huyết tương cơ sở (pmol/L)

24

Giảm chức năng
TB beta (%)

Giảm độ nhạy
Insulin (%)

Insulin đặc hiệu huyết tương lúc đói (pmol/L)

Glucose huyết tương cơ sở (nmol/L)

Glucose huyết tương lúc đói (nnmol/L)

Hình 1.2. Biểu đồ tương quan giữa glucose và insulin máu trong
các mô hình HOMA1 (A) và HOMA2 (B)

Nguồn: Wallace và CS [84]
Chú thích: Các đường theo chiều dưới trái – trên phải biểu diễn chức năng tế

bào beta; các đường theo chiều trên trái – dưới phải biểu diễn độ nhạy insulin;
mỗi cặp nồng độ glucose (trục hoành) và insulin (trục tung) HT lúc đói tương
ứng với một điểm có giá trị độ nhạy insulin nằm trên đường độ nhạy insulin
và giá trị chức năng tế bào beta nằm trên đường chức năng tế bào beta; %S:
độ nhạy insulin tính bằng %; %B/%β: chức năng tế bào beta tính bằng %.


25

HOMA2 cũng tính đến sự tăng bài tiết insulin đáp ứng với nồng độ
glucose huyết tương từ 10 mmol/l trở lên và thải glucose qua thận. Mô hình
có thể sử dụng xét nghiệm insulin toàn phần hoặc insulin đặc hiệu, C-peptid
có thể thay thế cho insulin.
C-peptid là peptid nối 2 chuỗi peptid của phân tử proinsulin. Trước khi
bài tiết từ tế bào beta vào máu, proinsulin được tách thành C-peptid và
insulin. Như vậy, C-peptid và insulin được bài tiết vào máu với số lượng phân
tử như nhau và nồng độ C-peptid máu cũng phản ánh chức năng bài tiết
insulin của tế bào beta và tình trạng kháng insulin tương tự như nồng độ
insulin máu. Tuy nhiên, nồng độ C-peptid huyết tương cao hơn insulin nhiều
lần do thời gian bán hủy trong huyết tương của C-peptid dài hơn insulin nhiều
lần (30 phút so với 4 phút). Mặt khác, C-peptid không có tác động lên chuyển
hóa glucose. Do vậy chỉ số HOMA dựa vào C-peptid được ưu tiên sử dụng để
đánh giá chức năng tế bào beta, còn HOMA dựa vào insulin được ưu tiên sử
dụng để đánh giá kháng insulin.
Ưu điểm chính của đánh giá kháng insulin bằng HOMA là sự đơn giản
nhưng cho kết quả có tương quan chặt chẽ với chỉ số độ nhạy insulin thu được
từ kỹ thuật kẹp, với hệ số tương quan r từ 0,73 đến 0,87 trong các nghiên cứu
khác nhau. Do đó HOMA là phương pháp đánh giá kháng insulin được sử
dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu và thực hành lâm sàng.
* Chỉ số kiểm tra định lượng độ nhạy insulin (Quantitative insulin sensitivity

check index – QUICKI)
Các tỷ số 1/Insulin lúc đói và Glucose/Insulin lúc đói là các chỉ số đánh
giá độ nhạy/kháng insulin nhưng không chính xác ở những đối tượng có tăng
glucose máu và suy giảm chức năng tế bào beta. Khi đó, logarit hóa các chỉ số
này thu được chỉ số đánh giá kháng insulin có tương quan chặt chẽ hơn với
chỉ số độ nhạy insulin thu được bằng kỹ thuật kẹp. QUICKI là một chỉ số