Ebook bệnh truyền nhiễm và nhiệt đới phần 2

CHƯƠNG V
TH UÓC CHÓNG NẤM

(ANTIFUNGAL DRUGS)
I. ĐẠI CƯƠNG
Nam là nhừim vi sinh vật có nhân chuấn (eukaryote), có thành tế bào, có hệ
thống men phong phú, do đó nấm có thế lấy chất dinh dưỡng từ sinh vật mà
chúng ký sinh. Nấm không có lục diệp tố. Nhân cua nấm cũng có màng nhân,
nhân và nhiều nhiễm sac thê trong dịch nhân.
• Nấm là thực vật hoại sinh (saprophyte)
Nâm là thực vật hoại sinh với nhiều hình thức hoại sinh:
- Ngoại hoại sinh (exosaprophyte): Nấm sinh sán và sinh sống bàng cách
lấy các chất ơ CO' thế sinh vật đã chết bị thối rữa ở ngoại canh.
- Nội hoại sinh (endosaprophyte): nấm sinh sống bằng cách lấy dinh
dường các chất cặn bã cúa cơ thể sinh vật (ví dụ: phân, nước tiều).
- Trên hoại sinh (episaprophytes): nấm sử dụng các chất cặn bã trên da
sinh vật (mồ hôi, các chất béo trên da).
• M ột số hình thái nhiễm nấm gây bệnh nấm (bang 5.1)

Bảng 5.1. Các hình thái chu yếu do các loại nấm bệnh gây nên
Các hình thái và vị trí
nhiễm nấm

Các loại nấm gây bệnh

Nhiễm
nâm
nông
(superficial mycosis)

Malassezia furfur

Nhiễm nam imoài
(cutaneous mycosis)

- Trichophyton

da

- Epidermophyton
- Các chủng Microsporum
- Các chung Candida

Nhiễm
nấm
dưới
da
(subcutaneous mycosis)

Sporothrix schenkii

Nhiễm nâm sâu nội tạrni,
nam
toàn
the
(deep

- Blastomyces dermatiđitis
- Coccoidioides immitis
261

mycosis, systemic mycosis)

- Histoplasma capsulatum
- Paracoccidioides brasiliensis

Nhiễm nấm sâu cơ hội
(deep
opportunistic
mycosis)

- Aspergillus fumigatus
chủng aspengillus khác

và

các

- Candida albicans và các chung
Candida khác
- Cryptococcus neoformans
- Mucor và các chúng Rhizopus
(Rhisopus)

II. CÁC LOẠI T H U Ó C C H Ó N G NẮM
Có nhiều thuốc chống nấm, dùng bàng nhiều đườim gồm uống, ticm truyền
tĩnh mạch, tiêm vào các khoang cơ thể, bôi ngoài da tại chồ bị nhiềm nấm và
đặt âm đạo. Lựa chọn đường dùng tùy thuộc vào tình trạng nhiễm nâm, mức
độ, phạm vi nhiễm và tác dụm* của từng loại thuốc chổng nấm. Chi lựa chọn
dùng thuốc kháng sinh chống nam đường tiêm truyền trong những trường hợp

nhiễm nấm toàn thế, nấm sâu ở phu tạne (bảng 5.2 và 5.3).
Bảng 5.2. Các lựa chọn thuốc chống nấm khi nhiễm nấm toàn thể, nấm sâu
ở phú tạng (theo Mark caư và William E.D, Inlect. diseases, 1992)
Các bệnh nấm

Thuốc hay dùng

Thuốc th ay thế

Bệnh nấm Aspergillus

Amphotericin B ±
flucytosin hoặc
rifampin

Itraconazol

Bệnh nấm
Blasstomyces

Amphoterium B hoặc
ketoconazol

Itraconazol hoặc
fluconazol

Nhiễm nấm Candida
lan toa, phu tạng

Amphotericin B ±

flucytosin

Ketoconazol hoặc
fluconnazol

Bệnh nấm mẩu
(chromomycosis)

Flucytosin ±
amphotericin B

Ketoconazol

Nhiễm nấm
Cocciodioides immitis

Amphotericin hoặc
ketoconazol

Fluconazol hoặc
miconazol hoặc
itraconazol

262


Nhiễm nấm
Cryptococcus

Amphotericin B và

flucytosin

Fluconazol hoặc
itraconazol

Nhiễm nấm
Histoplasma

Amphotericin B hoặc
ketoconazol

Itraconazol

Bệnh nấm Mucor

Amphotericin B

Nhiễm nâm
Paracoccidioides

Ketoconazol hoặc
amphotericin B

Miconazol

Nhiễm nấm
Pseudallescheria bovdii

Miconazol

Ketoconazol

Nhiễm nâm Sporothrix
schenckii

Amphotericin B

Itraconazol hoặc
fluconazol

Bảng 5.3. Tóm tăt về dược động học, tác dụnc độc hại của thuốc chống
nấm tác dụng toàn thê. nấm sâu
K lu c o n a /o l

ltr a c o n a /o l

k c t o c o n a /o l

( D iflu c a n 1

( s p o ra m o x )

(N i/o r a l)

A m p h o te r ic in

A m p h o fe r ic i

A m p h o te r ic in

n
(p h ứ c

( h u n iii/o n tĩn h m ạ h )
(L ip o s o m a l-

hợp

lip id -

( A b c lc c t)

( A m b is o n )

I hưi

m an

(>4 *JIỠ

8 IỈIĨT

' 5 5 “ .. (u ò n ii

7V „

mó

2 4 g iã

2 6 -3 2 gur

1? 3 i 7 8 m ó

C h ư a rõ

C h ư a rõ

C h ư a rõ

C h ư a rò

han luiv

Si n il

klni

viụnn

( uónu)

ÚTI tlurc ă n )
(n ê u d ộ a c id dạ
d a y cao . hãp
thu k ẽ m )

Cian

C'hiiNcn

G an

Cian

C hưa rò

r ỏ i th iê u

K h õ n u d .in u kê

K h ô n ỉ* phat h iệ n dược

lio.i

NÕI11*

dộ

ir o n ii n irac

5 0 " ., M> \ 1T1 h u \c t
1 iron i:

n à o tu \

1 M ill

lh a m

( 'a o .

tro n u

(a o .

iro n e

1 r o ỉìỉi d ịc h

cac

nưỡc

lie u ,

p h ô i.

th ậ n ,

khi

\ ào
mò

d a . d a hi ton

iia n .

tlu rm iii.

d ạ d â \ . la c lì.

c u n i!

th ã iìì

cơ .

\ a t' I1 ƯƠC hot

d ư irm :

dơ n i.

dục

m à l.

d ịc h

x ư in iii.

da.
sinh

nước

bị

thê

N ô ĩìii

\ lè m :

ir o n u

b ọ i.

đ iê u
nan,

trị

ơ

Cao.

tro n t!

(a o .

tro n tí

lac h .

nan.

lách.

p h ô i.

lá c h .

th ậ n . cơ. tlu rợ n i! thận.

N o n e đ ộ th à p

độ

th ắ p

sữa, nươc tiê u ,

None

tro n u

tr o n iỉ

th ậ n ,

hạch

bạch

phàn,

d ịc h

n ià n u p h ô i, phuc

p h ô i.

nào.

lõ chức

m ật,

dộ
p h ô i.

uãn.
1110111

da.

m ạc.

độ

hoạt

th ã p

d ịc h ,

d ịc h

um

thè

m ã n lĩ

bu 111!

rh a i fnr

Qua

th ậ n

M0"o

dư ơ i

d ạ iìi!

k h ô n ỉ:

M ật

MỘI

T h ậ n , m ậ l (tò i t h iõ u )

i l u \ dõi

--------------263

nan.
Nonu
tro n g
h u y ế t,

th ậ n . tim . n à o


Đau đằu.

B uồn nôn.

N ô n . buồn nôn.

sổt (r é l

phụ

n ô n , phát

đau bụng.

đ a u b ụ n g , ticu

ch án ă n . g ia m c â n .

d a u lư n g .

thư ơng

ban, đau

d ầ y b ụ n g , táo

ch ấy, dau đàu.

n ô n , b u ồ n n ô n . m ệ t.

đau đ à u . nõn.

n h ịp t i m n h a n h .

g ặp

b ụ n g , tic u

b ó n . c h ó n i!

d u y b ụ n g , táo

đ ầ y b ụ n g , tiê u c h ả y .

buồn nõn.

IIC U

c h â y , tâ n g

m ạ t. đ a u dâu

bòn

dau m o i n g ư ờ i, rố i lo ạ n

g ia m k a li

th iê u m a u . hạ kali

ch ứ c n à n g thận (h ạ k a li

m á u . phãt

m a u . lã n g urè .

m á u tá n g u r ẻ ), th iê u

b a n . n h iễ m

lã n g c r e a iin in .

n iệ u , tá n g c a lc i th ậ n .

d ộ c th ậ n .

tra n d ịc h m ang

dau b ụ n g , th iê u m á u

tả n g

p h ô i, tô n thương

phosphal

g a n . d á i m á u . ròi

k iê m

lo ạ n h õ hảp

rá c

dụng

tra n s am in a se

r u n ) rức d ầ u .

S Ỏ I. rõt ru n . dau

ỉ)a u bụnu.
S Õ I.

h ụ n t!. hạ h u y è t áp.
c h ây . nôn.

1. A m photericin B

Tên thương mại: Fungizone, Amphocil, Amphoecydine, Ampho-Moronal,
Fungilin.
Dạng thuốc và hàm lượng:
+ Viên: viên nang 250mg, viên nén 100 mg (100.000 đơn vị quổc te).
+ Hồn dịch để uống: sirô lOmg, 100mg/ml.
+ Chế phấm bôi ngoài, nước để rửa (lotion) 9g/30ml
+ Thuốc tiêm amphotericin B không tan trong nước.
+ Thuốc tiêm tĩnh mạch: lọ 50mg (50.000 đơn vị). Các chế phẩm
amphotericin phức hợp lipid (lipid complex) là Abelcet và amphotericin dạng
liposom là AmBisome lọ 100mg/20ml hồn dịch, lọ bột đông khô 50nm, lOOmg
thuốc báo quán ơ tú lạnh, nhiệt độ 2°c - 8°c, tránh ánh sáng.
Dược lý và dược động học
Amphotericin B được bào chế từ nam Streptomyces nodosus. Thuốc cỏ
dạng bột màu vàng, không tan trong nước và cồn. Ket hợp với muối mật như
desoxycholat Na thì dễ dàng tan trong dung dịch glucose đărm trương 5%.
Thuốc có tác dụng chống nấm nhờ gan vào sterol (chủ yếu là eruosterol), là
thành phần chính của màng nguyên sinh chất của tế bào nấm. Thuốc ức chế
màng tế bào và làm thay đôi tính thấm của màng tế bào nguyên sinh chất cùa tế
bào nấm, làm thoát ra các chất dinh dưỡng của tế bào nấm và làm nấm không
phát triên và bị chêt.
ơ người, amphotericin cũng gắn vào sterol (chu yếu là cholesterol) cùa
màng nguyên sinh chất ớ tế bào của người, do đó thuốc cũng gây độc tính cho
người. Đè làm giảm độc tính, thuôc được bào chế dưới dạnc liposom
(liposomal amphotericin) là AmBisome và Amphitericin dạng phức hợp lipid
(thuốc Abecet).
Amphotericin B có tác dụng với một số nấm như: Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, các chung Candida, Blastomyces dermatitidis,
Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Paracoccidioides bras'liensis,
264

Sporotrichum schenckii, Mucor mucedo, Rhizopus, Aspergillus. Nông độ ức
chế tối thiều với các loại nấm này khoáng 0,03 - l,5mg/ml.
Thuốc còn tác dụng với các loài khác như Leishmania, Trichomonas,
Naegleria protozoa (chủng amin gây áp xe não).
Thuốc không có tác dụng với virus, rickettsia và vi khuẩn.
Truyền tTnh mạch amphotericin B đế điều trị các bệnh nấm phù tạng, nâm
toàn thể vi thuốc kém hấp thụ ớ đường tiêu hoá. Do đó chi dùng thuốc uống
tronu điều trị nhiễm nấm tại chồ (nam đường tiêu hoá, nấm hầu họng). Khi
truyên tĩnh mạch, thuôc hòa vào trong huyêt thanh và desoxycholat Na được
tách ra khói thuốc, tới 95% amphotericin B sẽ gắn vào protein huyết tươne.
Khi truyền tình mạch với liều lượng lmg/kg, sau 6 giờ nồng độ thuốc đạt tới 3
- 4microg/ml và sau 24 giờ nồng độ thuốc trong huyết thanh giam xuống còn 1
- 2microg/ml, sau 48 giờ nồng độ thuốc trong huyết thanh chi còn
0,25microgram/ml.
Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) khoảng 0,03 - 1 microg/ml có tác dụng
với nhiều loại nấm.
Phần lớn thuốc được tích trừ ở gan và các cơ quan khác của cơ thể. Nồng
độ thuốc trong các dịch thế cùa người nhiễm nấm (như dịch màng phổi, dịch
khớp, phúc m ạc...) bằng 2/3 nồng độ thuốc trong huyết thanh. Thuốc thấm rất
ít vào màng não, màng ối, do đó trong viêm màng não do nấm, nếu truyền tĩnh
mạch amphotericin không kết quả thì có thê tiêm thuốc vào tuỷ sống.
Thuốc được bài tiết rất chậm qua thận, khoảng 2 - 5% thuốc đã dùng ờ
trong nước tiêu. Sau khi ngừng điều trị, vẫn còn tìm thấy thuốc trone nước tiểu
sau 7 tuần. Lượng thuốc tích luỹ trong nước tiếu xấp xi 40% lượng thuốc
truyền. Do đỏ neuy cơ thuốc gây độc cho thận rất cao. Nên phần lớn trường
hợp chì truyền tĩnh mạch cách nhật đê tránh tích luỳ thuốc.
Thời gian bán huỷ của amphotericin B là 24 giờ. Thời gian bán huỷ cùa
AmBisome là 26 - 32 giờ. Thời gian bán huỷ của Abelcet khoáng 173 giờ.
Trong điều kiện in vivo, chưa thấy hiện tượng kháng amphotericin.

Chì định điêu trị
Điều trị các loại nấm mà amphotericin có tác dụng có phân biệt đường
dùng:
- Thuốc tiêm truyền tĩnh mạch đê điều trị các nấm phủ tạne, nhiễm nấm
toàn thê, do các loại nấm Aspergillus, Blastomyces, Coccidioides immitis
Paracocidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Mucor, Sporothrix schenckii.
- Thuôc uông đê điều trị nhiễm nấm tại chồ (đường tiêu hoá, hầu họntỉ)
- Thuốc dùng tại chồ: khí dune, thuốc rỏ mất, thuốc mỡ...
265


Chông chì định
- Mần cám với amphotericin B.
- Suy thận nặng.
- Phụ nữ có thai vìchua xác định độ an toàn của thuốc.
- Phụ nữ đang cho con bú vì chưa xác định được nôn í! độ tliuôc qua sữa.
Liêu lượng và cách dùng
• Đường uông:
- Người lớn: dê điều trị nam tại chỗ, liều lượng 1,5 - 2g'ngày.
- Tré em 50mg/kg/rmày (chia đều uống trong ngày, mồi lân uỏim cách
nhau 8 giờ).
• Đường tiêm truyền tĩnh mạch:
- Dung dịch thuôc amphotericin B pha với huyêt thanh nuọt đăníi trương
5%. Khônu pha bột đông khô trực tiếp với huyết thanh ngọt đăna trươne hoặc
huyết thanh mặn đăng trương. Không pha các thuốc khác vào dune dịch thuốc
amphotericin truyền tình mạch. Thường truyền tĩnh mạch xen kẽ cách 1 niỉày
truyền 1 lần, hoặc truyền 1 tuần 3 lần đế giảm độc hại cua thuốc.
- Nguyên tắc truyền tĩnh mạch, lúc đầu truyền liều lượng thấp đò thăm dò
sự dung nạp cứa cơ thế đối với thuốc, sau đó mới tăng dần liều cho đến liều
thuốc cần dùng. Neu nu ừng điều trị thuốc trên 7 ngày, khi dùnu lại thuốc thì

cũng bat đầu truyên liều thấp, sau đỏ truyền tăng dần liều lượng.
- Liều cho người lớn: liều đầu tiên 0,25mg/kg/ngày truyền trong 30 - 60
phút. Những ngày sau truyền liều tăng dần 0,5 mg/kg/ngày và tăng đẻn liều tối
đa ] - l,5mg/kg/ngày.
- Liều cho trẻ em: cũng tăng dần liều, liều bắt đầu là O Jm u/ku niỉày, đến
ngày thứ 2-3 với liêu 0,2mg/kg/ngày và ngày sau đó là 0,3mu/k<ỉ, licu tôi da
0,5 - 1 mg/kg/ngày. Tuỳ theo loại bệnh, thời gian điều trị ngẩn hay dài, có thế
điêu trị vài tuân đên vài tháng.
- Thuốc chia đều trong ngày, mồi lần truyền cách nhau 8 giờ. Truyền tình
mạch chậm.
- Thuôc amphotericin B (Funuizon) thườn tí đô điều trị nhiềm nấm toàn
thê, điêu trị các loại nàm Blastomyces, Cryptococcus. Histoplasma,
Coccidioides, Sporothrix schenckii. Mucor, Rhizopus, Aspergillus với liều
hàng ngày là 1 mg/kg/ngày, diêu trị troniỉ vài tháng.
- Thuỏc amphotericin dạníi liposom (AmBisome) dùng điêu trị nhiễm
nâm toàn thê do Cryptococcus, Aspergillus trong nhiêm HIV AIDS với liêu
266


Iượntĩ 3mg/kg/n2ày, điều trị trong 42 ngày. Nếu điều trị ngắn ngày hay có tái
phát.
- Điều trị Leishmania nội tạng ớ bệnh nhân nhiễm HIV/AỈDS dùng liêu 1
- 1,5mg/kg/ngày trong 21 ngày. Có thê dùng liều lượng 3mg/kg/ngày trong 5
ngày.
- Thuốc amphotericin dạng phức hợp lipid (Abelcet) liêu lượng có thê tới
3 me/kg/ngày, dùng 5 ngày, đè điêu trị Leishmania nội tạng.
- Khi truyền tĩnh mạch mà urê và creatinin máu tăntĩ thi cân giảm liêu
lượng hoặc truyên cách ngày.
• Các đường tiêm khác:
- Amphotericin tiêm nội tuy đê điều trị viêm màng nào do Cryptococcus

sau khi truyền tĩnh mạch không kết quả. Liều dùnu là 0,1 - lmg/lần. Mỗi tuân
tiêm 2 lần. Tiêm nội tuý cũng đê điều trị viêm màng não do Coccidioides.
- Tiêm vào màng phổi với liều 3 - 5mg/lần. Mồi tuần tiêm 2 - 3 lần.
- Tiêm vào màng bụne (nếu có tổn thương màng bụng) với liều 5 lOmg/lần. Mồi tuần tiêm 2 - 3 lần.
- Tiêm vào khớp với liều 20mg/lần. Tuần tiêm 2 - 3 lần.
Tương tác thuốc
- Dùne chung với các thuốc aminoRlycosid, pentamidin, ciplastatin (thuốc
chổng ung thư), cyclosporin (thuốc giảm miền dịch) sẽ làm tăng gây độc cho
thận.
- Khi dùrm cùng với corticosteroid, corticotrophin (ACTH) amphotericin
sẽ làm hạ kali máu.
- Dùng kết họp với các thuốc glucosid trợ tim, các chất thuốc làm giãn cơ,
các thuốc chốnR loạn nhịp sẽ Rây nhiễm độc tăna vì amphotericin làm giám
kali máu, làm tănơ độc tính cùa glucosid.
- Dùng kết họp với Flucytosin (thuốc chống nấm) sẽ gia tăns độc hại
- Dùng kết họp với dipyridamol (thuốc kháng tiêu càu) sẽ gây mệt mỏi,
nhức đầu, hạ huyết áp, chóng mặt.
- Tránh truyền amphotericin B ngay sau khi truyền bạch cầu V có thể gây
phản ứng phôi cấp tính.
Tác dụng phụ
- Toàn thân: sốt, rét run thường xảy ra khi dùng thuốc ở tuần lề đầu tiên.
Sốt, rét run là do amphotericin gây giải phóng ra interleukin 1 (IL - 1) và yếu tố
267


hoại tư khối u (TNF) từ tế bào bạch cầu đơn nhân và làm uiái phóng thứ phát
prostaelandin E2. Do đó một số thầy thuốc thường cho uống paracetamol trước
khi truyền amphotericin tĩnh mạch.
- Tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụnu. đôi khi xuất
huyêt.

- Ngoài da: phát ban, mày đay, dị ứng thuôc.
- Máu: thiếu máu, mất bạch cầu hạt, uiam bạch cầu, giam tiêu cầu, khi
thiếu máu nhiều thì hematocrit hạ.
- Gan: tăim transaminase máu.
- Thính lực: ù tai, clióne mặt, uiám thính lực.
- Thần kinh: viêm thần kinh ngoại biên, bí đái. Thườrm uập khi tiêm
amphotericin vào tuy sống đè điều trị viêm màng não, co giật, bệnh não trăng ơ
người chiếu xạ.
- Mắt: nhìn đôi, nhìn mờ.
- Rối loạn chuyến hoá: rối loạn điện giái, làm hạ kali máu và magie máu.
- Viêm tTnh mạch tại vị trí truyền tĩnh mạch, nếu giám liêu thuôc
0,lmg/ml sẽ làm giảm tai biến viêm tTnh mạch. Có thè dùniỉ đônu thời với
heparin đê giảm viêm tĩnh mạch.
- Nhiễm độc thận khi dùnu amphotericin B. Tình trạng nhiễm độc thận
phụ thuộc liều lượng thuốc. Neu dùng liêu cao dễ gây nhiễm độc thận, nhất là
khi điều trị kéo dài. Nhiễm độc thận đua đến suy thận rất khó hồi phục. Do dó
khi truyên tĩnh mạch cân theo dõi chức năng thận (urê, creatinin máu, kali
máu) mồi tuân 2 - 3 lân.
- Phản ứng phôi cấp tính: khi truyền amphotericin B đonu thời với truyền
bạch cầu sẽ gây phan ứng phôi câp tính với các triệu chứng khó thớ cấp, giam
oxy máu, thâm nhiễm phôi. Do đó tiêm truyền 2 loại thuốc này phai cách xa
nhau khá lâu.
- Phan ứng toàn thân câp tính khi truyền tĩnh mạch. Khoane 30 - 45 phút
sau khi bắt đầu truyền amphotericin B thường xuất hiện sốt, rét run. mạch
nhanh, hạ huyêt áp, đau mói các cơ, khó thơ. Các triệu chứnu giam xuốníĩ sau 2
- 3 giờ. Nêu dùng acetominophen (paracetamol, ibuprofen) hoặc kháng
histamin trước khi truyên amphotericin B sẽ làm giám nguy cơ phan ứng toàn
thân.
- Neu dùng quá liêu thuốc có thế uây ngừng tim, ngừng hô hắp, do đó

phải ngừng ngay thuôc và theo dõi, xư trí khi có rôi loạn chức năne tuân hoàn,
hô hấp, gan, thận. Dùng thâm phân phúc mạc, thận nhân tạo.
268


2. Griseofulvin
Tên thưưne mại: Fulcin, Griscfulin, Grisofil, Griseovin. Grisovin...
Dạng thuốc và hàm lượng
+ Griseofulvin tinh thẻ nhở:
Viên nén: 250mg, 500nig
Viên nang: 250mg
Hồn dịch: lọ 250nm/5ml
+ Griscofulvin tinh thê cực nhò:
Viên nén: 125nm, 165mg, 250nm, 330mg
Viên nanu: 125míỉ, 250nm
Bao quan ớ nhiệt độ 15° - 20°c, tránh đê đônu lạnh, đựne trong chai lọ
mầu, tránh ánh sáng.
Dược lý, dược độ/ig học
Griseofulvin được chiêt xuât từ Penicillium griseofulvum và các
Penicillium khác. Thuốc cỏ dạnq bột trắntỉ tinh thê, vị đẳng, không tan trong
nước, nhưng hoà tan dề dàng trong dung môi hữu cơ, trong cồn.
Tác dụnq chống nam cua Griseofulvin là ức chế sự tống hợp acid nucleic,
tác độniĩ đến sự uiam phân tè bào. Thuôc gây tôn thươne ờ thành tế bào nâm,
làm ngừng sự phân bào. Thuốc kìm hãm sự phát triên cua nấm in vitro và in
vivo.
Trên lâm sàng chưa thây có cluiim nâm kháng thuôc.
Sau khi uống, thuốc Griseofulvin được hấp thu ở tá tràng. Tuy nhiên, sự
hấp thu không đồrìíi đều (từ 25% đến 75%) tùy thuộc từng cá nhân. Sự hấp thu
ớ ruột được íiia tăng với thuốc dạng tinh thê cực nhỏ hoặc uống thuốc trong
bừa ăn có nhiều mỡ.

Uống lg thuốc, sau 4 giờ đạt nồnu độ huyết thanh cao nhất là 1 , 5 - 2
microa/ml, lượnc thuốc íỉiám mạnh sau 8 - 1 0 giờ và sau 72 eiờ lượne thuốc
trong huyết thanh chi còn vết. Sau khi uống một liều thuốc, thuốc được tập
trunu ờ da, lông, tóc, móng chân tay, gan, các mô mờ và các cơ. Griseofulvin
tập trung ở lớp sùng keratin cua da, tóc, lông và móng. Có thê phát hiện thuốc
ớ lóp ngoài cua lóp sừnu da (couche comée cutanée) ngay sau khi uống. Sau 4
giờ uống 500nm Griseofulvin, phát hiện thuốc ơ da, khoáng 1 microg/e da, sau
8 giờ lượne thuốc khoáng 3 microg/g da. Nêu uông 500nm thuốc. 12 giờ một
lần thì 30 giờ sau, phát hiện nồnsi độ thuốc ơ da đạt tới 8 - 1 2 microg/g da và
nếu d ù n g th u ô c liên tục thì nôn SI đ ộ th u ô c ớ da d u y trì từ 1 2 - 2 5 m i c r o g / g da

nòng độ thuôc ơ huyêt thanh 1 -2 microc/ml.
269


Thuốc gắn vào protein huyết thanh 80%. Bôi thuốc
vào keratin ở da. Thuốc được thải trừ qua nước tiểu và
oxy hoá khử methyl bởi enzym P450 và liên hợp với
chuyến hoá chủ yếu là 6-demethyl griseofulvin không có

trên da, thuốc ít thấm
phân. Ớ gan, thuốc bị
acid glucoronic. Chắt
tác dụng với nấm.

Thời gian bán huỷ của thuốc là 24 giờ.
Tác dụng chống nam
Griseofulvin ức chế sự phát triển nấm da Dermatophyte, ú c che sự phát
triển các họ nấm Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton với nồng độ ức
chế tối thiểu thay đổi từ 0,14 và 2,5 microg/ml.

Tác dụng ức chế đối với các họ nam da cụ thể là với Trichophyton gom T.
rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. mentagrophytes,
T.megninii, T. gallinae, T. schoenleinic; với Microsporum gồm M. audouninii,
M.canis, M. gypseum; với Epidermophyton là E. floccosum.
Griseofulvin không có tác dụng ức chế các nấm như Candida,
Actinomyces,
Aspergillus,
Blastomyces, Cryptococcus,
Coccidioides,
Geotrichum,
Histoplasma,
Nocardia,
Saccharomyces,
Sporotrichum,
Malassezia furfur. Griseofulvin cũng không có tác dụng với các ỉevures (nấm
mốc) và các nấm gây bệnh nấm nội tạng, nấm sâu.
Chỉ định điều trị
Griseofulvin được dùng điều trị các bệnh nấm ngoài da (nấm da chân, da
đùi, nấm da đầu, nấm ở râu), nấm móng chân, móng tay, nấm tóc do các họ
nấm Trichophyton, Microsporum và Epidermophyton gây nên.
Chổng chì định
- Mần cảm với griseofulvin
- Người bị rối loạn chuyến hoá porphyrin
- Người bị suy gan nặng
-

Phụ nữ đang có thai vì thuốc có thế gây quái thai

-

Phụ nữ đang cho con bú vì chưa xác định được độ an toàn.

Tương tác thuốc
- Uống rượu đồng thời với thuốc sẽ gây phan ứng phụ như: vã nhiều mồ
hôi, tim đập nhanh, người đỏ bừng.
thụ
gan.

Phenobarbital làm giảm nồng độ griseofulvin trong máu, eiam sựhấp
griseofulvin và gây cam ứng enzym cytochrom P450 ở các microsom ớ

270


- Griseofulvin làm uiani nồng độ các thuốc chống đông máu như
coumarin, \varfarii>.
- Griseofulvin làm eiàm hiệu qua cua thuốc tránh thai dạng uông, làm
tănu chuyển hoá estroíien, làm tăng chấy máu íúữa các vònc kinh nguyệt.
- Griseofulvin làm tăng đào thai theophylin.
- Griseofulvin làm giám norm độ salicylat tronc huyết thanh.
- Griseofulvin làm íĩiám nônc độ cyclosporin trong huvêt thanh.
- Thuốc có kha nãníi phán ứntỉ chéo với penicillin vì thuốc được chiẽt
xuất từ nảm Penicillium.
- Griseofulvin có khá năns cày nhiễm độc nặng. Cân nuừnu thuôc nêu
bạch cầu hạt bị uiam nhiều. Neu điều trị thuốc kéo dài phai kiêm tra máu, chức
năníi can, thận.
k_

'

- Griseofulvin có thê mẫn cam với ánh sáng, do đó troníỊ thời gian điêu
trị, cần tránh phơi năniỊ.
L ic it lư ự iìiỊ v à c á c h ilùiiiỊ

Liều lưọriíi thay đôi tuỳ theo loại thuốc tinh thê nho hay thuốc tinh thê cực
nho. uỏnu I lan trong ngày hoặc chia làm 2 lân.
Thời lĩian điều trị phụ thuộc vào vị trí tôn thươne, có thê từ 3 tuần đên 12
thánq.
• Liều lượn tì:
Niiười lớn: uống 500mq - le/ngày, có thê chia làm 2 lần uống.
Tre em: 10 - 20nm/kíĩ/imày (tối da khôna quá 1^), có thê chia 2 lần uống.
• Cách dùne: u ố n c thuốc tronu bữa ăn.
Đôi \ ói niỉười lớn:
- Griseotulvin dạng tinh thẻ nhỏ: Điều trị nấm da đầu, da thân minh, da
đùi, uống 500mg/neày, dùng trons 3 đên 4 tuần; nấm tóc dùne troniĩ 4 - 6 tuần.
Điều trị nấm mó nu tay, móim chân, với liều lg/ngày. Dùnc trong 3 - 6 tháng
đổi với nấm móng tay và dùne đến 6 - 1 2 tháng đôi với nâm móng chân.
- Griseofulvin dạnc tinh thê cực nhỏ: Điều trị nấm da đầu, da thân mình,
da đùi với liều lượnu 330 - 375ms/neay. Điều trị nấm m óns với liều 660 750mg/neày.
Đối với tré em (trẽn 2 tuổi): Trẻ em dưới 2 tuôi chưa dùne thuốc vì chưa
xác định độ an toàn

271


- Griseofulvin dạng tinh thể nhó: Dùng liều 1 0 - 1 lmg/kg/ngày đê điêu trị
nấm da đầu, nấm ngoài da, uống trong vòng 3 - 4 tuần.
- Griseofulvin dạng tinh thê cực nhỏ: Dùng liều 5 - 1 0 mg/kg/ngày đê
điều trị nấm ngoài da, nấm da đầu, uống trong vòng 3 - 4 tuần.
Tác dụng phụ

- Tiêu hoá: nôn, buồn nôn, đau bụng, chán ăn, tiêu chảy, viêm miệng.
- Ngoài da: phát ban, mày đay, dị ứng, phù, cám ứng với ánh sáng làm da
đỏ ủng.
- Gan: vàng da
- Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt, ngú gà, rối loạn thị giác, viêm thần
kinh ngoại biên, lú lẫn, trầm cảm, mất ngứ.
- Huyết học: giảm bạch cầu, giám bạch cầu hạt.
Nếu dùng quá liều thì cần rửa dạ dầy, điều trị triệu chứng vê hô hâp, tuân
hoàn. Không có thuốc giải độc đặc hiệu.
3. Fluconazol
Tên thương mại: Diflucan, Flucosan, Flunaz, Flucozal...
Dạng thuốc và hàm lượng:
+ Thuốc uống:
Viên nén 50mg, lOOmg, 200mg.
Lọ 350mg, bột tinh thế 1400mg pha với 35()ml hồn dịch.
+ Thuốc tiêm (dùng đê truyền tĩnh mạch):
Lọ 50mg/25ml; 200mg/100ml; 400mg/200ml pha trong dung dịch dextrose
5% hoặc CINa 9%0 đắng trương.
+ Thuốc viên đặt âm đạo 250mg.
Bảo quàn thuốc ờ nhiệt độ 15-30° c . Thuốc truyền tTnh mạch giữ được 18
tháng (nếu là chai nhựa) đến 24 tháng (chai thuý tinh).
Dược lý, dược động học
Giống như các loại thuốc thuộc nhóm dẫn xuất imidazol và triazol.
Fluconazol ức chế enzym cytochrom P450 14 - alpha demethylase, ức chế sự
tống hợp ergosterol là sterol chủ yếu ớ màng nguyên sinh tế bào nấm, do đó
làm biến đồi màng, làm tăng tính thấm thấu cùa màng tế bào nấm, nên làm
thoát ra ngoài các chàt dinh dưỡng, các chât điện giải (acid amin, điện giãi kali)
và làm giảm thấm vào tế bào các chắt như pyrimidin, purin cần thiết cho ADN
của tế bào nấm do đó nấm không phát triến và chết.
272

Fluconazol hấp thu tốt ở đường tiêu hoá, thức ăn không ảnh hưởng đên hâp
thu thuốc. Fluconazol không gây ảnh hưởng đên sự tôrm hợp cholesterol ớ tê
bào của động vật có vú.
Sinh khả dụng khi uống thuốc là 90%, giống như sinh khả dụng khi tiêm
tĩnh mạch.
Thuôc thấm vào các mô và dịch the cua cư thê. Nồng độ thuốc trong sữa
mẹ, dịch khớp, dịch màng bụng, dịch âm đạo, nước bọt, đờm bàng nồns độ
thuôc trong huyèt tương. Nônỉi độ thuôc trong nước não tuý băng 50 - 90%
nông độ trong huyèt tương. Thuốc thấm rất tốt vào dịch nào tuy.
Thời gian bán huy khoang 30 giờ (từ 20 - 50 giờ).
Tý lệ thuốc gan vào protein huyết tương khoáng 10 - 12%. Sau dùng thuốc,
nông độ tối đa trong huyết tương sau khoáng 1 - 2 uiờ và nồim độ ổn định kéo
dài khoảng 5 - 1 0 ngày. Dùng Fluconazol lOOmg/ imày thì nồng độ thuốc trong
máu là 6 microg/ml, dùne 400mg/ngày, nồng độ thuốc tronu máu là 20 - 30
microg/ml, dùng 800mg/ngày, nồng độ thuốc trong máu là 40 - 60 microg/ml.
Thuốc được thải trừ qua thận, ở trone nước tiếu 80% thuốc dưới dạng
nguyên chất. Đối với người suy thận, thuốc phải được giám dần.
Tác dụng chống nắm
Fluconazol có tác dụnu chống các loại nấm như: Blastomyces dermatitidis,
các chùng Candida (C. albicans, c . tropicalis, c . parapsilosis, c . glabrata, c .
krusei),
Coccidioides
immites,
Cryptococcus
neoformans,
chime
Epidennophyton floccosum, Histoplasma capsulatum, các chủng Microsporum
(M. canis, M. gypseum, M. audouini), Trichophyton (Arthroderma)

Khi Candida albicans kháng với thuốc ketoconazol thì cũng kháng chéo
với Fluconazol.
Chi định điểu trị
- Viêm màng não do Cryptococeus neoformans (dùng Flucona/ol khi
bệnh nhân không duim nạp được thuốc chônu nâm Amphotericin B: có thế
dùng Fluconazol đế phone nhiễm nấm Cryptococcus trong nhiễm HIV/AIDS.
- Điều trị các loại nấm sâu như Blastomyces, Coccidioides immitis,
Histoplasma.
- Điều trị nhiễm nam Candida hầu họng trong nhiễm HIV/A1DS và các
bệnh suy giảm miền dịch khác, điều trị nhiễm nấm Candida toàn thề.
- Điều trị nhiễm Candida âm đạo (ch 1 dùng Fluconazal khi dùng thuốc
nấm khác điều trị tại chồ không có kết quá)

273


- Fluconazol còn dược dùnu dê phòniĩ nhiễm nấm C andida cho những
nuười uliép tuy xư ơ im , nhữnii nmrời claim diều trị b ã n u tia p h ó i m xạ h o ặ c hăng
hoá chát.

- Fluconazol cìiim dược dìnm dê phòniĩ nhiễm nâm Candida,
Cryptococcus, Histoplasma, Coccidioidcs immitis ơ nil ười nhiễm n I\ AIDS.
C l i ô m Ị c h i d ịn li

- Mần cam với llucona/ol hoặc với a/.ol.
- Phụ nữ có thai vì dã uặp thai bị dị dạng do dùng liêu cao (400mg ngày).
- Phụ nữ đaim cho con hú vi thuốc bài tiốt ra sữa với nông độ cao.
- Dùnu đồ im thời với các thuôc cisaprid, hoặc tcrfcnadin.
Lieu lượng và cách ílidiỊỊ
- Thuốc hấp thu hoàn toàn ư dườim tiên hoá, do dó chi dim” dường tiêm

truyền tĩnh m ạc h c h o tre c m và người lớn khi m à k h ô n g thê d ù n e th u ô c băng
d ư ờ n g u ô n e được.
- Chi t ruy ên tĩnh niạcli 1 lân/ntỉày với tôc độ c h ậ m , t r u y c n k h ô n g quá
2()()mg/uiừ.

- Cần điều trị liên tục, du thời eian, làm xét nghiệm nâm xác định âm tinh
c h ứ n g to khỏi bệ nh d ê tránh tái phát.

- Thận trọng khi dium cho bệnh nhân suy uan, suy thận.
• Đối với rmưừi lớn:
- Nhiễm nấm Candida hâu liọnu: imày đau lOOmg, nhữnu nuày sau
5 0 m u / n g à y , u ố n g t ro n g 2 -3 tuân.

- Nhiễm nâm Candida thực quan 0' neười nhiễm HIV AIDS, nuày đầu
2()()nm, những ngày sail lOOnm/ngày, uống tronu 2 -3 tuần, dùnu cho đốn khi
hết triệu c h ứ n g và soi n â m â m tính.

- Phòng nhiềm nấm Candida hầu họng ơ Iiíiười nhiễm HIV AIDS, uống
15()mg 1 tuân 1 lân.

- Nhiễm Candida huyết: nuày đầu 400mg, sau đỏ 200mg/neàv. uốnu cho
đe n khi khói bệnh.

- Nhiễm Candida âm đạo (khi đặt thuốc nấm tại chồ không kết qua) uống
liều d u y nhấ t 150nig.

- Nhiêm nâm Candida ứ mànu bụnu, ơ đường tiêt niệu, dùnu với liêu từ
5()nm - lOOmg/ Iiiíày, U011 U tro n u 2 - 3 tuần.

274

- Điều trị nấm bẹn do nấm Epiđermophyton, Trichophyton, liêu 150 300mg/tuần, dùng 1 tuần 1 lần trong 4 tuần.
- Nấm đầu do Microsporum, Trichophyton, liều lOOmg/ngày, dùng trong
4 tuân.
- Nấm móng do Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes) và do
Epidermophyton floccosum, dùng liều 150 - 300mg/tuần, uốne 1 tuần 1 lần cho
đên khi lành (khoáng 6 tháng đên 12 tháng).
- Viêm màng não do Cryptococcus troim nhiễm HIV/AIDS: nsày đầu
dùnti 400mg - 800me. nhữim nuày sau 20()nm - 4ƠOnm/niĩàv, điều trị từ 10 - 12
tuàn cho đèn khi nước não tuy trơ về bình thưừnii. Nhiều tác giá khuyến cáo
trong viêm màng nào do Cryptococcus neoformans thì đầu tiên nên dìum thuôc
amphotericin B với liều 0.5 - lnm/ke/imày. dùnu trone 6 tuần - 10 tuần, sau đỏ
mới chuyên santz điều trị bane tlucona/.ol 200 - 400míĩ/imày cho đến khi nước
nào tuý bình thường, soi và cấy nấm âm tính.
• Đối với trẻ em
- Tre > 4 tuần bị nhiễm nam da, đùim liều đầu tiên là 6mg/kg/ngày, những
ngày sau uổng 3nm/kíĩ/ngày, cách 72 giờ uống 1 lần.
- Tre sơ sinh từ 2 - 4 tuân tuôi: 3 - 6mg/ke/lần, cách 48 giờ uống 1 làn.
- Trẻ sơ sinh < 2 tuần tuôi: uống 3me/kíỉ/lần, cách 72 RĨỜ uống 1 lần.
- Điều trị nhiễm nấm sâu, nhiễm nấm toàn thè: 6 - 1 2 miĩ/kq/ngày.
Liêu lượng t/iuôc đòi với những niỊirời suy thận
Điều chỉnh liều Iượnu thuốc cho níĩirời suy thận phai dựa \ ào độ thanh thải
creatinin (ml/phút) (banu 5.4)
Bảng 5.4. Chinh liêu tluconazol dùnu cho nuười suy thận theo độ thanh
thai creatinin
Độ thanh thái creatinin
(ml/phút)

Liều luọng so vói liều thuửng dùng

>50

Bình thườn”

21 - 50

50% liều bình thường

11 - 20

25% liều bình thườne

Suy thận phải chạy thận nhân
tạo

Sau mồi lân chạy thận nhân tạo, dime
liều bình thường

Tươní* tác thuốc
275


- Chống chi định dime chuim với các thuốc tcrfenadin. cisaprid
(propulsid) hoặc astcmi/ol vi làm rối loạn nhịp tim, đôi khi tư vong.
Flucona/.ol làm tăng norm độ các thuôc trên.
- Fluconazol làm tăniĩ nồniỉ độ cyclosporin tronu huyốt tương.
- Fluconazol gây rối loạn chuyên hoá các thuốc uống hạ dườnu huyết
nhỏm sulphonylcas, do dó làm hạ đườnu luiyêt ràt mạnh.
- Fluconazol làm tăim none độ phenytoin (thuốc chông động kinh) gây

ngộ độc, sinh kha dụnii cua tlucona/ol cìlniĩ tănu.
- Khi kết hợp với fluconazol, hấp thu thuốc iránh thai đườnu uống
(ethinylestradiol) bị giam xuống.
- Fluconazol làm tăim tác dụng an thân cua các tliuôc dần xuất
benzodiazepin (như midazolam, triazolam...). Do dỏ khi kêt hợp với cân theo
dõi phát hiện những ròi loạn tâm thân, vận dộng.
- Fluconazol làm tăim norm độ thuốc chong lao (rifabutin, riíầmpicin),
đônn thời nôniĩ dộ Fluconazol cũnII bị uiam.
- Fluconazol làm tănu nônu độ thcophyllin lên 13% do đó dễ uây ntỉộ độc
thuốc, vì vậy khi kết hợp can phai theo dõi biêu hiện ngộ độc.
- Fluconazol làm tăn II none độ zidovudin (AZT) trorm huyết tirơnii, do đó
cần theo dõi tác dụnu phụ cua AZT.
- Fluconazol làm tăniỉ tác dụng thuốc đỏim máu coumarin, warfarin, làm
tăng thời gian Prothrombin, do đó khi kết hợp cần theo dõi thời gian
Prothrombin.
- Hydrochlorothia/id (thuốc lợi tiêu thia/id) làm tănu nồnti độ fluconazol
trong huyêt tươnu.
Tác clụiiíỊphụ
Tác dụng không mong muôn do lluconazol gặp trong 5% tới 30% các
trường hợp nếu dùng thuốc kéo dài trên 7 tuần. Ớ phụ nữ, dùng viên fluconazol
dặt âm đạo điều trị nhiễm nấm âm đạo gây tác dụng phụ tới 25% trư(Vnu hợp.
- Rôi loạn tiêu hoá: nôn, buồn nôn, đau bụng, tiêu cháy
- Thân kinh: nhức đầu, chónti mặt
- Ngoài da: phát ban, nuứa, hội chứng Stevens-Johnson
- Gan: tăng transaminase nhất thời. Nếu tăng gấp 6 - 10 lần bình thường
cân phái ngừniĩ thuốc.
- Huyct học: thiêu máu, giam bạch cầu, hạ tiêu cầu, tăng bạch cầu ái toan.
276

-

Toàn thân: sót. tiêu ít, hạ huyết áp, dị írim. hạ kali máu, phù chi. tràn
dịch màim phôi, viêm gan nhiễm độc.
Nếu dùng quá liều, có biêu hiện tác dụim phụ nặn lĩ thi cân phai lọc máu.
4. Flueytosin
Tên thưưníỉ mại: Ancobon. 5-fhiorocvtosin. 5-FC. Ancotil
Dạim thuốc và hàm lượnu:
+ Viên nanií (uônu): 200nm, 5()()mu
+ Thuòc ticm truyền tĩnh mạch: lọ có 29,5 ilucvtosin tronu 250ml dung
dịch huyêt thanh mặn đăne trươim 9%0.
Thuốc được bao quan o nhiệt độ 18°c - 25°c.
Dược lý. (lược dộng học
Flucytosin (5-fluorocytosin) xuyên qua mànc tè bào nâm và vào troniỉ tê
bào nâm nhờ có enzym cytosin permease. Flucytosin ức chê trực tiêp sự cạnh
tranh tiếp nhận cytosin và các pvrimidin, uián tiếp qua sự cluiyèn hoá troim tê
bào với 5-fluorocytosin. Flucytosin vào trorni tê bào nâni bị khư amin đê
chuyên thành 5-tluorocytosin và sau đỏ chuyên đôi thành acid 5fluorodeoxyuridin monophosphat. Chât này tĩăn vào ARN cua tê bào nâm và
ức chế sự tỏrm hợp ca ADN và ARN cua tè bào nâm. kìm hãm nấm khône phát
triên được và chết.
Flucytosin được hấp thụ nhanh ờ đườn lĩ tiêu hoá. Sinh kha dụnu khoáng 78
- 90%. Sau khi uôntĩ thuốc với liêu 25nm/kíĩ/imày, nôns độ thuòc tronu huyết
tưcmc sau 1 uiò' dạt khoanu 5 - 10microe/ml và none độ cao nhất tro liu huyết
t ư ơ nu sau 3 ííiờ dạt k h o a i m 1 I - 25 m icr ou /ni l. N ê u uôniỉ 2 5 m g /k í i X 4 lân/ntỉày,

thì sau 2 ui ờ nồnu độ troim huyết tưone cao tới 20 - 40 microg/rìil. Khoang 3 4% flucytosin uan \à o protein huyêt tươntỉ.
Trong phònti thí ntihiệm. nônu độ ức chê tôi thiêu cua thuôc đỏi với nâm
l5microe/ml là nhậy cam.
Flucytosin được khuêch tán rộ ne rãi \ ào các mô và vào thè dịch cua cư the.
Tham nhiều vào tronII 11ước não tuy, norm độ thuỏc tronc nước não tuy bàng

70% none độ thuốc troim máu.
Thời gian bán huy khoanu 3 - 5 eiờ ờ nuười có chức nănu thận bình
llurờntĩ. Nêu bị suy thận, thời íiian bán huy kéo dài hơn. Thuốc được đào thai
qua thận. Khi uonu thuốc, 48 giò' sau đã phát hiện 90% thuốc dưới dạnu
neuyên vẹn o tron lĩ nước tiêu.
Túc dụ MỊ cliõnv mĩm

277


Flucytosin có tác dụng chống nấm Cryptococus, Candida và bệnh nấm hạt
mâu (loại nâm ngoài da, nấm có mâu nâu hoặc mầu đen, dưới dạng ban dát sần,
dạng hạt hay hạt cơm). Flucytosin chi tác dụng một phần với nấm hạt mẩu.
Flucytosin nhậy cảm với typ huyết thanh A của loại nấm Candida albicans
nhưng lại kháng tới 95% với typ huyết thanh B.
Flucytosin không có tác dụng với Aspergillus, Histoplasma, Coccidioidcs.
Chi định điêu trị
Điều trị nhiễm trùng nấm nặng, nam nội tạng do Candida. Cryptococcus.
Cụ thế là nhiềm trùng huyết do Candida, nhiễm Candida ớ các nội tạng gây
viêm nội tâm mạc, viêm đường tiết niệu, viêm màng não và viêm màng nào
hoặc viêm phôi do Cryptococcus. Điêu trị viêm mànu não do Cryptococcus kéo
dài ít nhất 4 tháng.
Chò nạ chi định
- Man cảm với thuôc flucytosin
- Phụ nữ đang có thai vì trên thực nghiệm flucytosin có thê gây quái thai
cho chuột nhắt
- Phụ nữ đarm cho con bú vi chưa xác định được thuốc bài tiết qua sữa.
Liêu lượng và cách dùng
• Đường uống:
Người lớn và trẻ em có chức năng thận binh thường dùng 50 150mg/kg/ngày, chia đều, cách 6 giờ uống 1 lần.

Thuốc được hấp thụ ớ đường tiêu hoá hơn 90%. Thời gian điều trị phụ
thuộc vào từng loại bệnh, nhưng nếu dùng đơn độc kéo dài trên 2 tháng dề bị
kháng thuôc.
• Đường tiêm truyên tĩnh mạch:
Liều 100 - 150mg/kg/ngày, tối đa 200mg/kg/ngày, chia đều 4 lần truyền
trong ngày (cách 6 giờ 1 lân). Cân truyên chậm, thời gian truyền khoàng 30 40 phút vói dung dịch 1%. Thông thường, rât ít khi tiêm tĩnh mạch quá 1 tuần.
• Lưu ý khi dùng thuốc:
- Với bệnh nhân bị suy thận phái giảm liều dựa vào độ thanh thải creatinin
huyết thanh (báng 5.5).
- Thận trọng với người suy tuy vì thuốc có thể làm bệnh nặng thêm.
- Dùng thuôc thận trọng với những người đang bị các bệnh về máu, các
bệnh đang đièu trị băng các tia phóng xạ hoặc đang dùng các thuốc ức chế tuý
xương.
278


- Khônii dùn II llucylosin dô điỏu trị nấm nưoài da với liêu lượng không
dây du vi sẽ làm xuất hiện các ehium Candida khánII thuòc.
- Thườim kết hợp llucvtosin \ó'i amphotericin hoặc fluconazol hoặc
itracona/ol. Khôim nên đùim tlucytosin riêim lc dề nãy hiện tượim kháng
thuôc.
Báng 5.5. Cliinh liều thuốc flucytosin dựa vào độ thanh thai crcatinin dùng
cho nmrời suy thận
......'
"1......... .................. ......
Tônu lượnuthuốc
Độ thanh thai
Liêu lượim
Khoaim cách
dùnii hànu ngày

mu kti
dùnu eiĩra các
creatinin
(mg/kg/ngày)
(ml phút)
lân (eiờ)
150

> 50
26 - 50

37,5

13 - 25

37.5

< 13
Bệnh nhân chạy
thận nhân tạo

;

12

75

24

37,5

Không dùnii
Tránh dìm 11
5 1
37.5 đùnu sau mồi lần chạy thận nhân tạo (khoang 48 - 72
ui ờ 1 lân)

Tươm' tác t/ìiiôc
- Dùim V'ới các thuốc làm íiiám chức năim lọc càu thận sẽ làm kéo dài thời
uian bán huy cua flucytosin.
- Nếu dùng chuim thuốc ehòniỉ line thư cytosin arahinosid với flucvtosin
sẽ làm mất tác dụne chốne nấm cua tlucytosin do cơ chế cạnh tranh.
- Kết hợp amphotericin B với flueytosin có tác dụng hiệp done, tã nu
cirờnn hiệu qua diều trị nấm Cryptococcus in vitro và ill vivo và cho phép dùng
amphotericin B vói liều lirợnc thắp. Tuy nhiên, amphotericin B có thè làm tăng
nhiễm dộc thận do flucytosin vì sự bài tiết thuốc qua thận kém. Do đó khi két
hợp cần phai theo dõi chức năng thận.
Tác ilụniỊ phụ
- Sốt
- Rối loạn tiêu hoá: nôn, buồn nôn, đau bụng, tiêu cháy, chán ãn, viêm
loét đại trànu, thun” ruột, chay máu ruột
- Nuoài da: dị ửim, phát ban. hội chứng Lyell

279


- Thần kinh: nhức đầu, chóng mặt, lơ mơ, ngủ gà, co giật, rối loạn tâm
thần, bệnh lý thần kinh ngoại biên.
- Tim mạch: nhiễm độc cơ tim, rối loạn nhịp tim, rối loạn tâm thât, ngừng
tim.

- Thận: tăng creatinin, urê trong máu.
- Gan: tăng transaminase huyết thanh, hoại tứ tế bào íian, đôi khi tăng
bilirubin trong máu gây vàng da.
- Huyết học: suy tuý, giám bạch cầu, giàm tiêu cầu, thiêu máu, tăng hạch
cầu ái toan.
- Hô hấp: khó thở, đau neực, đôi khi ngừng thở.
Flucytosin gây nhiễm độc khi nồng độ thuốc trong huyêt thanh hơn 100
microg/ml. Khi uống thuốc quá liều phai rửa dạ dầy, dùng thuôc gây nôn.
5. Ketoconazol
Tên thương mại: Nizoral, Micozal, Ketonal, Kelog, Ketrozol, Ketozol,
Funginoc, Fungoral
Là loại thuốc chổng nấm có hoạt phô rộng, dùng cả đường uông và bôi,Hàm lượng và dạng thuốc:
Viên nén: 200mg
Hỗn dịch uống: 100 mg/5ml
Kem bôi ngoài da 2%
Dầu gội đầu 2%
Báo quản ờ nhiệt độ 15-30°c, tránh đê đônti lạnh, tránh ánh sáng.
Dược lý và dược động học
Tác dụng dược lý giống như các thuốc chống nam có dần xuất azol khác.
Ketoconazol kìm hãm sự phát triên nấm, nếu liều cao thi diệt nấm, bởi sự
tưưng tác có chọn lọc, ức chê 14-alpha đemethylase phụ thuộc enzym
cytochrom P450 là enzym cần thiết cho quá trình khứ methyl cua 14-alpha
methyl sterol đè thành ergosterol là sterol chính của màng nguyên sinh chât tê
bào nấm. Lượng esgosterol bị giảm gây rối loạn tính thấm và chức năng cùa
màng nguyên sinh chất, làm thoát ra ngoài các chất dinh dưỡng cần thiết cua tế
bào nấm, nấm không phát triên được và chết. Như vậy ketoconazol eây tồn
thương chu yếu là màng nguyên sinh chất cua tế bào nấm.
Ketoconazol hấp thụ nhanh chóng ở đường tiêu hóa. Hấp thu thuốc phụ
thuộc vào độ acid cua dạ dây. Độ pH của dạ dày tăng thi sự hâp thu kém. Khi
dùng đồng thời với các thuốc kháng acid dạ dày, các thuốc kháne histamin H2

280


như cimetidin, ranitidin, các thuốc ức chế bài tiết acid của dạ dây thì các thuôc
này sẽ làm giảm sự hấp thu ketoconazol vi giám độ acid.
Sau khi uống, thuốc được khuếch tán vào dịch thế và các mô cua cơ thê.
Nồng độ đạt tối đa sau 1-4 giờ khoang 1,5-3 microg/ml trong huyết tương.
Ketoconazol thấm rất ít vào nước não tuy vì kém thấm qua hàng rào máu não.
Tý lệ thuốc gắn vào protein huyết tương khoảniĩ 80-99%.
Thuốc được chuyên hóa ớ gan và được bài tiết chu yếu dưới dạng không
thay đôi qua đường mật và theo phàn ra nuoài, chi khoane 5% thuốc được bài
tiết qua thận.
Thời gian bán húy cùa thuốc trong huyết thanh từ 2-8 giờ.
Thuốc không bị thức ăn làm biến đối.
Tác dụng chống nam
Ketoconazol là thuỏc chốne nam có phô rộng nên tác dụng với nhiêu loại
n âm

gây

b ện h

như:

các

chúnu

nam

Candida,

B la sto m y ce s

d erm a titis,

Histoplasma, Coccidioiđes immitis, Epidermophyton floccosum, Malassezia
furfur, Paracoccidioides brasiliensis, Microsporum canis,
Trichophyton
mentaiìrophytcs, Trichophyton rubrum.
Ketoconazol khôim có tác dụng với các nấm Aspertiillus, Cryptococcus.
Chi định điêu trị
- Nhiễm nấm Candida mạn tính ở ngoài da và nicm mạc. Ketoconazol có
kết quá tốt đối với nhiễm nấm Candida balanitis sau đọt điều trị từ 7-10 niĩày.
- Điều trị nhiễm nâm Dermatophyte ngoài da nặng. Dùng ketoconazol đê
điều trị, sau khi dùnu các thuốc khác điêu trị tại chồ hoặc dùng thuốc trị nấm
griseofulvin uổníĩ mà khôim có kêt qua.
- Điều trị bệnh nam móim (onychomycosis) do các
Trichophyton, Microsporum và Epidcrmophyton floceosum.

chùng nấm

- Điều trị vicm thực quàn, nam hầu họnu do Candida troim nhiễm
HIV/AIDS. Tuy nhiên troim bệnh AIDS độ toan O' dịch vị cua dạ dầy bị ỉiiám
sút sẽ làm tĩiám sự hâp thu cua ketocona/ol. do đó cân uônu Vói nước cocacola hoặc nước ép cam có độ pH acid sẽ làm sự hâp thu thuốc uia tăng.
- Điều trị nấm toàn thê, nam nội tạnu. bao gôm các loại nam Histoplasma,
Blastomyces, Coccidioides và Paracoccidioides brasi 1icnsis (Blastomyces
brasiliensis).
ClỉôniỊ chi íĩịnli
- Mần cám với thuoc ketoconazol

281


- Phụ nừ đang có thai vì thuỏc có thế gây quái thai
- Phụ nữ dang cho con bú. Nêu dừng ketoconazol thìnuirnu cho con bú.
- Suy gan nặnu
- Dùnu cliuim với các thuốc terfenadin, astemizol, cisaprid vi gây rỏi loạn
nhịp tim, đôi khi tư vong do ngừng tim.
- Dùne chung với quinidin, pimozid vì gây rối loạn nhĩ thât.
Liêu lượn %và cách dùng
Đối với nu ười lớn: liêu thôim thườn lĩ 200mg/ngày, uống 1 lân trong ngày.
Nếu bệnh nặng có thê dùnu 400mg/ngày. Thòi gian điều trị tùy thuộc tình trạng
bệnh, có thè 2-4 tuần, có trường hợp diều trị 6 tliánu.
Đối với tre em: chi dùng cho tre trên 2 tuôi, liêu lượng từ 3,3-6,6
mg/kg/ngày, uông 1 lân trong ngày.
Có thẻ uống thuốc trong bừa ăn hoặc sau bữa ăn nhăm uiam buôn nôn,
nôn. Thuốc bị giám hấp thu khi độ pH acid cua dạ dầy bị giam, do dỏ nên uống
vói nước Coca-cola hoặc nước cam ép hoặc các nước khác cỏ độ pH acid dê
làm tăim sự hâp thu cua thuỏc.
• Cách dùng tronc điêu trị một sô bệnh:
- Nâm da:
+ Nhiễm nàm nông, nâm bê mặt bôi ngoài da kem ketoconazol 2%, đôi
với nam ở đau, dùng dầu gội ketoconazol (Nizoral 2%).
+ Nuưừi lớn bị nấm Candida thực quan, hầu họim,rmoài da mạn tính,
uống ketocona/ol 200nm./ngày, tronu 1-2 tuân hoặc 6 tuần.
+ Nâm da đàu: uôim 400 mụ/ngày, trong 5 tuần.
+ Nàm da dùi, da chân: uònu200mu/nuày, trong 4-6 tuần.
- Nấm toàn thân, nam phu tạnu
+ Do nâm Blastomyces: uỏng 400mg/ngày, ngày uốnu ] lần. dùnu trong
6 -12 tháng.

+ Do nâm Histoplasma: uỏntỉ 400nm/ngày, ngày uống 1 lần, dùng trong
6 tháng.
+ Do Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis: uốnu 20040()mg'ngày. ngày uông 1 lân, điều trị tronu 6 tháng, có khi đến IX thánu.
- Tại chồ: Bôi kem ketoconazo! đè diều trị laim ben (do Malassezia
furfur), nàm da kè chân, viêm da bà nhờn, bôi 1-2 làn/tmày đôn khi khoi bệnh
(troniỉ YÒnti 2 tuân-4 tuân).
282


Tương tác thuốc
- Khi dùng chung ketoconazol với terfenadin, astemisol sẽ gây loạn nhịp,
khó thở, điện tâm đồ có ỌT kéo dài, ngất, có thể ngừng tim đột ngột và tứ
vong.
- Khi dùng chung với cisaprid (thuốc tăng tiết acetylcholin, tăng vận động
dạ dầy) sẽ làm biến đôi điện tâm đồ khoang ỌT kéo dài, loạn nhịp tim, nhịp
nhanh that, rung thất, xoan đính, đôi khi tư vong đột ngột, do tăim nồng độ
cisaprid.
- Ketoconazol dùng chung với các thuốc an thần midozolam, triazolam sẽ
làm tăng nông độ các thuôc đó trong máu, gây ngu nhiều kéo dài.
- Ketoconazol làm tăng trong máu nồng độ cyclosporin (thuốc ức chê
miễn dịch) và digoxin (thuốc trự tim).
- Các thuốc chống lao rifampicin, rimifon (INH) làm giam nồng độ
ketoconazol trong huyết thanh, do đỏ không nên dìnm chunu.
- Ketoconazol làm tărm norm độ coumarin và warfarin tro nu máu, dẫn đến
gia tăng tác dụng chốne đông máu, do đó cần theo dõi cần thời gian
prothrombin.
- Khi dùng chung với các thuốc uốn'4 hạ đường huyết sẽ làm hạ đường
huyêt rất mạnh.
- Khi dùng chung với rượu sẽ làm da đỏ ửng, phát ban, phù ngoại biên,
nôn, nhức đâu.

- Khi dùng chuim với các thuôc ức chê proteasc cua HIV (saquinavir,
indinavir) sẽ tănti nhiễm độc do thuôc
- Cần điều chinh liều phcnytoin (thuốc chôim độ nu kinh), buspiron,
alfcntanil vì keloconazol làm tăntĩ norm độ các thuoc dó troim huyết t ươn lí.
- Các thuốc kháim acid dịch vị dạ dày, thuốc kháng histamin H2 (như
cimetidin, ranitidin) sẽ làm giám sự hâp thụ ketoconazol. Nêu dìinu chunu thì
cần phái uống cách nhau 2 giờ.
- Ketoconazol làm tãim nồng độ trong máu các thuốc corticosteroid như
prcdnisolon .
- Kctoconazol làm tăne nồng độ tro ne huyêt t ươn lĩ các thuốc felodipin,
nifedipin, verapamil (thuôc chọn ion calci, chông đau thăt ìmực, diều trị cao
huyết áp) do đó khi dùnu chunií cần theo dõi tác dụng phụ cua các thuốc đỏ.
Tác dụiiíỊphụ

283


Các tác dụnu khôim moim muốn thườnu gặp ra khi dùng ketoconazol liêu
cao trên 4()()mu imày. Nêu dùnu quá liều thì nên rửa dạ dày với bicarbonat
natri.
- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, đau bụng, tiêu chây, đây hơi, xuất
huyết dường tiêu hóa.
- Neoài da: phát ban. mày đay. ban xuât huyêt. ngứa.
- Toàn thân: sốt, mệt moi, đau cư, phan ứng phan vệ khi dùng liều đầu
tiên.
- Thần kinh: nhức đầu, chóne mặt, ngủ gà, dôi khi kích động.
- Gan: viêm uan nhiễm độc do tôn thươníĩ té hào gan, tăng transaminase.
Cần xét imliiệm transaminase trước uốn lĩ thuốc và tronu thời íiian điêu trị.
- Nội tiết: chínm vú to ư nam uió'i do tăim prolactin ơ tuyên yên. ức chê
tạm thời tcstostcron, giam san xuất tinh trùim, uiam khá nãnn tinh dục trong

thời lỉian diêu trị bănu ketoconazol.
- Huyèt học: bạch càu hạ. uiain tiêu càu.
- Các biêu hiện khác: rụim lỏne, rụnu tóc, tăng dị cam, tãnu cholesterol và
triulycerid máu.
6. Itraco na/ol
Tôn thươniĩ mại: Sporanox, Itranax, Iso.x
Dạng thuôc và hàm lượn II:
Thuốc viên: lOOniíi
Dune dịch uỏrm: lọ 150ml (có 10nm/ml)
Bao quan nơi khô ráo, nhiệt độ 15°c -3()"c, tránh ánh sáne. Không báo
quán đô nu lạnh.
Dược lý vờ dược động học
Itracona/ol là tria/ol uònu. Itraconazol ức chế các cnzym phụ thuộc vào
enzym cytochrom P450 cua nàm, tliuòc ức che sự tốnu hợp eruosterol !à sterol
chính cùa màng nguyên sinh tò bào nam, do dỏ làm giám chức năna và kha
năng thâm của màng tò bào nâm. làm thoát ra neoài các chất cần thiết cho sự
sinh trườn lĩ cua nàm \ à làm kìm hãm sự phát triển cua nấm.
Itracona/ol hâp thụ tôt \ à nhanh ờ đườn lĩ tiêu hóa. Thức ăn làm tănu sinh
kha dụng cua thuòc. do đó nên uònu thuốc tronu bừa ăn hoặc sau bữa ăn. Khi
dịch vị có dộ pH acid thì lam tãim sự hấp thu cua thuốc. Độ hòa tan cua thuốc
tăng lèn trong môi trưừim acid. Nốu dùnu thuốc kháníí acid dạ dầy thi sự hấp
thu cua itracona/ol bị íiiam di.
2X4


Itraconazol gắn với protein huyết tương đến 99%. uố n g lOOmg itraconazol
lúc đói, sau 4-5 giờ, nồng độ đính trong huyết thanh đạt tới 20 microg/1, nêu
uống lúc no hoặc trong bữa ăn thì nồng độ đinh trong huyết thanh sau 4-5 giờ
vào khoáng 18Ơ microg/1.
Thuốc hòa tan trong lipid, nên sau khi uống thuốc, nồng độ thuốc ở các mô

cao hơn nông độ trong huyết thanh. Sau khi ngừng uống thuốc, còn phát hiện
thuôc tôn tại thời gian dài ư da. Thuốc không thấm vào màng não.
Chat hydroxyitraconazol là một chất chuyển hóa cua thuốc itraconazol có
tác dụng chống nấm rất cao, sau khi uống itraconazol, none độ
hydroxyitraconazol trong máu cao uap hai lần nồng độ itraconazol.
Thuốc được chuyên hóa ứ gan và được bài tiết qua đường mật, theo phân
ra ngoài dưới dạng thuốc không thay đổi, chi khoáng 1% thuốc được bài tiết
theo nước tiêu. Do đó khôim cần giam liều thuốc đối với bệnh nhân suy thận.
Thời gian bán huy cúa thuốc khoane 20 giờ (khi uống lOOmg thuốc).
Tác dụng chong nam
Itraconazol có tác dụng chống các nấm như: các chủng Candida,
Coccidioides immitis, Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans, các
chúng nàm
Aspergillus,
Histophasma,
Blastomyces,
Trichophyton,
Microporum, Epidermophyton.
Chi định điêu trị
- Nhiễm nâm Candida ở âm đạo, ở hâu họng
- Nhiễm nấm Penicillium, Marneffei
- Bệnh lang ben do nam Malassezia furfur
- Nấm móng chân, rnónu tay
- Nàm bẹn
- Nam kẽ chân, kẽ tay
- Bệnh nấm dưới da do Sporothrix schenckii
- Các bệnh nam sâu, nam toàn thân do Coccidioides immitis, Histoplasma
capsulatum, Histoplasma duboisii, Blastomyces brasilicnsis, nhiễm nấm
Aspergillus ớ phôi và nuoài phôi.
- Bệnh nam nuoài da (nam da chân, da bẹn, da kè chân, kẽ tay) do

Trichophyton, Microsporum, Epidcrmophyton còn nhậy cám với itraconazol .
Chông chi LĨịiilì

285