Ngộ độc thuốc trừ sâu phospho hữu cơ cập nhật 2016

i

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
CHƯƠNG 1
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 2
CHẨN ĐOÁN .................................................................................................................... 2
2.1 Tính chất hóa học và phân loại .................................................................................. 2
2.2 Tình hình ngộ độc hóa chất trừ sâu phospho hữu cơ trên thế giới và Việt Nam ....... 5
2.2.1 Trên thế giới: ....................................................................................................... 5
2.2.2 Tại Việt Nam ....................................................................................................... 6
2.3 Cơ chế bệnh sinh của ngộ độc cấp phospho hữu cơ .................................................. 7
2.4 Lâm sàng .................................................................................................................... 9
2.4.1 Hội chứng muscarin .......................................................................................... 10
2.4.2 Hội chứng nicotin .............................................................................................. 11
2.4.3 Các biểu hiện thần kinh trung ương .................................................................. 11
2.4.4 Các vấn đề về tim mạch .................................................................................... 12
2.4.5 Các vấn đề hô hấp ............................................................................................. 12
2.4.6 Biểu hiện thần kinh-cơ ngoại biên .................................................................... 16
2.4.7 Một số ảnh hưởng khác của ngộ độc PPH: ....................................................... 17
2.5 Cận lâm sàng ............................................................................................................ 17
2.5.1 β-glucuronidase: chất chỉ điểm sinh học mới ................................................... 18
2.5.2 Nồng độ cholinesterase ..................................................................................... 23
2.5.3 Xét nghiệm tìm độc chất ................................................................................... 23
2.5.4 Các dấu hiệu cận lâm sàng khác ....................................................................... 24
2.6 Chẩn đoán ngộ độc cấp phospho hữu cơ ................................................................. 24
2.6.1 Đặc điểm lâm sàng ............................................................................................ 24
2.6.2 Bất thường xét nghiệm ...................................................................................... 24

2.6.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán ......................................................................................... 25
2.6.4 Chẩn đoán phân biệt ......................................................................................... 26
2.6.5 Chẩn đoán mức độ ngộ độc .............................................................................. 26


ii

Chương 3
ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG .......................................................................................... 28
3.1 Các nguyên tắc điều trị ............................................................................................ 28
3.2 Các biện pháp chống độc ......................................................................................... 29
3.2.1 Hạn chế hấp thu độc chất .................................................................................. 29
3.2.2 Tăng đào thải độc chất ...................................................................................... 30
3.2.3 Thuốc chống độc đặc hiệu................................................................................. 31
3.3 Các biện pháp điều trị hồi sức ................................................................................. 43
3.3.1 Bảo đảm hô hấp ................................................................................................. 44
3.3.2 Bảo đảm tuần hoàn ............................................................................................ 44
3.3.3 Chống co giật .................................................................................................... 45
3.3.4 Dinh dưỡng........................................................................................................ 45
3.3.5 Chăm sóc toàn diện ........................................................................................... 45
3.3.6 Theo dõi ............................................................................................................ 46
3.4 Tiên lượng ................................................................................................................ 46
CHƯƠNG 4
KẾT LUẬN ....................................................................................................................... 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO


iii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AAPCC (The American Association of Poison Control

Hiệp hội các trung tâm chống độc Hoa

Center)

Kỳ

ACh

Acetylcholine

AChE

Acetylcholinesterase

APACHE-II (Acute Physiology and Chronic Health

Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và

Evaluation II)

mạn tính

ARDS (Acute respiratory distress syndrome)

Hội chứng suy hô hấp cấp

BG

β-glucuronidase

BuchE

Butylcholinesterase

EG

Egasyn

EPA (The United States Environmental Protection Agency)

Cơ quan bảo vệ môi trường Mỹ

GTBTTT

Giá trị bình thường tối thiểu

M

Hội chứng Muscarin

MPM-II (Mortality Prediction Model II)

Mô hình tiên đoán tử vong

N

hội chứng Nicotin

NA (Nerve agent)

Chất độc thần kinh

NTE (neuropathy target esterase)

Men esterase đích thần kinh

OPIDP (Delayed and long-term neuropathology)

Bệnh lý thần kinh kéo dài và muộn do
phospho hữu cơ

PAM

Pralidoxime

POX

phosphoryl-oxime

PPH

Phospho hữu cơ

RCT (Randomized controlled trial)

Thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên

SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II)

Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa

TKTƯ

Hội chứng bệnh lí thần kinh trung ương


iv

DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Bảng 2.1 Tình hình ngộ độc hóa chất trừ sâu phospho hữu cơ ........................................... 6
Bảng 2.2 Các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc PPH .................................................. 14
Bảng 3.1 Bảng điểm atropin .............................................................................................. 34
Bảng 3.2 Trọng lượng phân tử và liều tương đương của các oxime ................................ 36
Bảng 3.3 Liều pralidoxime theo mức độ nặng của nhiễm độc .......................................... 42
Bảng 3.4 Các PPH có liên quan đến bệnh lý thần kinh muộn do PPH ............................ 43
Hình 2.1 Sơ đồ cấu tạo của hợp chất phospho hữu cơ ........................................................ 4
Hình 2.2 Cơ chế hoạt động: PPH và pralidoxime ............................................................... 9
Hình 2.3 Ảnh hưởng của PPH lên hệ thần kinh. ............................................................... 10
Hình 2.4 Sự phóng thích β-glucuronidase từ các tế bào gan ra huyết tương bằng cách
truyền PPH. ........................................................................................................................ 19
Hình 2.5 Hoạt tính β-glucuronidase (BG) huyết tương theo thời gian sau khi truyền liều
duy nhất PPH (EPN, acephate, chlorpyrifos, và BNPP) ở chuột. ..................................... 20
Hình 2.6 Sự thay đổi hoạt tính β-glucuronidase huyết tương sau truyền lặp đi lặp lại PPH
(EPN, acephate, chlorpyrifos, và BNPP) ở chuột.............................................................. 20
Hình 2.7 Hoạt tính trung bình của ChE và BG ở nông dân và ngư dân ............................ 21
Hình 3.1 Tương tác sinh hóa giữa chlorpyrifos-oxon, acetylcholinesterase và pralidoxime
........................................................................................................................................... 38

1

CHƯƠNG 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tại các nước đang phát triển, thuốc trừ sâu được sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp
làm gia tăng tình trạng ngộ độc, đặc biệt là phospho hữu cơ, tỷ lệ tử vong còn cao từ 929% [46]. Nước ta là nước nông nghiệp, hóa chất bảo vệ thực vật được sử dụng nhiều,
trong đó việc sử dụng thuốc trừ sâu phospho hữu cơ cũng rất phổ biến. Do đó, nguy cơ
phơi nhiễm, ngộ độc rất cao. Ngộ độc cấp phospho hữu cơ xảy ra nhiều, đứng hàng thứ hai
trong tất cả các loại ngộ độc (chỉ sau ngộ độc thực phẩm) và tỷ lệ tử vong còn cao [3].
Thống kê tại khoa hồi sức chống độc bệnh viện Chợ Rẫy, trong 8 năm từ 2005 đến 2012,
có 3509 trường hợp ngộ độc thuốc trừ sâu, chiếm tỷ lệ cao nhất (16,2%) trong tất cả các
loại ngộ độc với tỷ lệ tử vong là 20,6% [7]
Ngộ độc phospho hữu cơ đến nay vẫn luôn là vấn đề lớn, tại Hội nghị lần thứ VI của
Hiệp hội Độc chất học Châu Á Thái Bình Dương tổ chức vào tháng 12-2007 tại Bangkok
(Thái Lan) có tất cả 189 đề tài nghiên cứu thì đã có đến gần một phần tư số đề tài đề cập
đến ngộ độc phospho hữu cơ [15].
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, các thuốc chống độc đặc hiệu
pralidoxim và atropin, có những phương pháp điều trị hỗ trợ hiện đại nhưng cho đến nay
tỷ lệ tử vong do ngộ độc phospho hữu cơ vẫn còn cao [6].
Chuyên đề này được thực hiện với mong muốn tìm hiểu và cập nhật những tiến bộ
mới của y học trong nước và thế giới về ngộ độc phospho hữu cơ nhằm giúp điều trị bệnh
nhân được tốt hơn.


2

CHƯƠNG 2
CHẨN ĐOÁN
2.1 Tính chất hóa học và phân loại:

Thuật ngữ hợp chất PPH để chỉ bất kỳ nhóm hóa chất hữu cơ nào có chứa phosphorus.
Hóa trị thường gặp nhất của phosphorus là 3 và 5. Phần lớn các hợp chất PPH ứng dụng
trong nông nghiệp và công nghiệp có hóa trị 5 (pentavalent). Organophosphate là một nhóm
lớn của hợp chất PPH, là các ester thiết yếu của axit phosphoric, đóng một vai trò quan
trọng trong việc xác định độc tính của chất.
PPH đầu tiên được nghiên cứu bởi các nhà giả kim thuật thời trung cổ. Tuy nhiên, các
nghiên cứu có hệ thống của các hóa chất này thực sự bắt đầu vào năm 1820 với các phản
ứng este hóa của axit phosphoric và ethanol. Nhiều phương trình phản ứng tổng hợp các
PPH đã được nghiên cứu và thiết lập.
Trong thời gian 1934-1944, Gerhard Schrader, một nhà hóa học người Đức và các đồng
nghiệp đã tổng hợp được khoảng 2.000 hợp chất PPH, bao gồm parathion làm thuốc trừ
sâu và tabun, sarin, soman là các chất độc thần kinh trong chiến tranh.
Phần lớn các loại thuốc trừ sâu PPH thuộc phân loại phosphorothioate với liên kết
thiophosphoryl (P = S), số ít là liên kết phosphoryl (P = O), các chất độc thần kinh (Nerve
agents) chủ yếu là este của axit alkylphosphonic.
PPH tương tác với acetylcholinesterase (AChE), dẫn đến sự ức chế thủy phân của
acetylcholine (ACh) và do đó tích lũy ACh trong tận cùng dây thần kinh. Một số PPH với
liên kết P=O, là chất ức chế trực tiếp AChE. Những PPH có liên kết P=S, là
phosphothioates, không có hoạt tính kháng cholinesterase trước khi chuyển dạng sinh học
và do đó tự bản chất chúng là không độc. Ngoài phosphates và phosphonates, hầu hết các
PPH chỉ thể hiện hoạt tính kháng cholinesterase khi chúng đã trải qua những biến đổi
chuyển hóa sinh học.
Hóa chất độc thần kinh (NA) là một trong những nhóm quan trọng nhất của PPH đã
được sản xuất từ những năm 1940 và đã không may được sử dụng như vũ khí trong chiến


3

tranh và khủng bố trong những thập niên gần đây. Mặc dù NA có cấu trúc hóa học và chức
năng sinh học rất giống với nhiều loại thuốc trừ sâu PPH nhưng chúng gây độc tính và tử

vong thường cao hơn các loại thuốc trừ sâu PPH [45].
NA được phân thành hai nhóm là G và V. Đôi khi người ta cũng tổng hợp ra hợp chất
GV, được cấu tạo bởi cả G và V. Các chất G bao gồm Tabun (GA; ethyl N, Ndimethylphophoramidocyanidate), sarin (GB; 2 fluoromethyl phophoryl oxypropane),
soman (GD; 3 fluoromethyl phosphoryloxy-2, 2- dimethyl-butan) và cyclosarin (GF;
fluoro-methylphophoryloxycyclohexane ). Chất V bao gồm VE (S-2-diethylaminoethyl Oethylethyl phophonothioate), VM (2 ethoxy methyl phosphoryl sulfanyl-N, Ndiethylethanamine), VG (2 diethoxyphosphoryl sulfanyl- N, N-diethylethanamine), VR
(Russian VX; N, Ndiethy- 2-methyl-2-methylpropoxy phosphoryl sulfanyl ethanamine) và
VX (2-S diisopropylamino O-ethylmethyl phosphonothioate). VX là chất lâu đời nhất của
nhóm V và đã từng được sản xuất với số lượng lớn.[45].
Mặc dù các chất độc thần kinh đã được sản xuất tại Đức nhưng chúng không được sử
dụng trong chiến tranh thế thới thứ 2. Vào cuối thế chiến thứ hai, chất độc thần kinh đã
phát triển nhanh chóng. Chất độc thần kinh Tabun (GA) đã được sử dụng lần đầu tiên trong
chiến tranh Iran-Irac vào năm 1984-1988. Trong những năm 1990, các chất độc thần kinh
đã trở nên nổi tiếng như là vũ khí hủy diệt hàng loạt và khủng bố hóa học. Sarin đã được
sử dụng trong cuộc tấn công khủng bố tại Matsumoto vào năm 1993 và tàu điện ngầm
Tokyo năm 1994, đã đầu độc khoảng 6.000 người với 18 người tử vong [45].
Gần đây, một chất độc thần kinh (NA) thế hệ mới đã được chế tạo và được đặt tên là
"Novichoks" (có nghĩa là "lính mới" trong tiếng Nga). Các nhà nghiên cứu tuyên bố rằng
cơ chế tác động của nó có thể khác với PPH thần kinh khác, và do đó các thuốc giải độc
thông thường có thể không có hiệu quả. Độc tính của "Novichoks" có thể mạnh hơn độc
chất V (V agent) [45].
Chuyên đề này xin tập trung vào thuốc trừ sâu PPH.
PPH đã được sử dụng là thuốc trừ sâu trên toàn thế giới trong hơn 50 năm. Việc sử
dụng các chất này đã giảm trong 10 đến 20 năm qua, một phần là do sự phát triển của thuốc
trừ sâu carbamate, một phần do có liên quan đến độc tính. Ứng dụng y tế của PPH và


4

carbamate bao gồm đảo ngược sự ức chế thần kinh cơ (neostigmine, pyridostigmine,
edrophonium), điều trị tăng nhãn áp, nhược cơ và bệnh Alzheimer (echothiophate,

pyridostigmine, tacrine, và donepezil) [63].
Cấu tạo hóa học: phosho hữu cơ bao gồm hydrocarbon và gốc của acid phosphoric.
Ngày nay có hàng trăm hợp chất phospho ra đời nhưng vẫn trên cơ sở một công thức hóa
học chung [49].

Hình 2.1. Sơ đồ cấu tạo của hợp chất phospho hữu cơ
Nguồn UPTODATE 2016 [63]
R1 và R2 hoặc là methyl (CH3) hoặc ethyl (CH3CH2). Các nhóm X thay thế thường
là một oxim hoặc một nhóm thơm (aromatic). Organophosphorones tương tự như
organophosphates, nhưng thiếu một nguyên tử S, và thay vào đó là nguyên tử oxy [63].
Độc tính : liều gây chết cho người lớn khác nhau tùy hợp chất: 25g đối với Diazinon,
60g với Malathion và chỉ từ 10 đến 300mg với Parathion. LD50 của các phospho hữu cơ
cực độc thay đổi từ 1,3 mg/kg (Tebupirimfos), 7mg/kg (Phosphamidon và Chlormephos)
đến 15mg với Fenamiphos, 13mg/kg với Parathion [54].
Một số thuốc trừ sâu PPH thường được sử dụng như: parathion, fenthion, malathion,
diazinon, và dursban. Chlorpyrifos, là PPH dursban thường được dùng để diệt gián, kiến,
có trong các sản phẩm trên thị trường như Raid. Cơ quan bảo vệ môi trường Mỹ (EPA) đã
cấm sử dụng chlorpyrifos trong các hộ gia đình từ năm 2001 và cũng đã hạn chế việc sử
dụng trong nông nghiệp [14].
Phospho hữu cơ được chuyển hóa và khử độc ở gan bởi các enzyme mono-oxygenase.


5

2.2 Tình hình ngộ độc hóa chất trừ sâu phospho hữu cơ trên thế
giới và Việt Nam:
2.2.1 Trên thế giới:
Do được sử dụng rộng rãi nên thuốc trừ sâu phospho hữu cơ cũng trở thành nguyên
nhân gây ngộ độc phổ biến trên khắp thế giới đặc biệt ở những nước nông nghiệp đang
phát triển. Cơ quan bảo vệ môi trường Washington báo cáo rằng 80% bệnh nhân nhập viện

do ngộ độc hóa chất trừ sâu là do nhiễm độc nhóm phospho hữu cơ [20]. Theo Tổ chức Y
tế Thế giới hàng năm có hơn 3 triệu người trên thế giới nhiễm độc hóa chất trừ sâu, phần
lớn là do phospho hữu cơ, gây chết 220.000 người [58]. Tuy nhiên con số này chắc chắn
đã bỏ qua nhiều trường hợp không báo cáo và có lẽ không nhận biết được do sự tiếp xúc
môi trường các hóa chất trừ sâu này ở nồng độ thấp [25]. Trong thời kỳ 5 năm (19982002), Hiệp hội các trung tâm chống độc Hoa Kỳ (AAPCC) ghi nhận hơn 55.000 trường
hợp ngộ độc phospho hữu cơ. Mặc dù tổng số này lớn, con số ngộ độc hợp chất phospho
hữu cơ được báo cáo trong 2 năm cuối của thời kỳ này giảm gần 20%. Năm 2007, Hiệp hội
này tiếp nhận 96.307 cuộc gọi liên quan đến ngộ độc hóa chất trừ sâu, nhiều người trong
số đó nhiễm độc phospho hữu cơ và sử dụng 2-PAM. Con số tử vong được AAPCC báo
cáo trung bình có khoảng 8 trường hợp một năm [64]. Năm 2008 tại Hoa Kỳ, đã có hơn
8.000 báo cáo tiếp xúc với các chất này, dẫn đến 15 trường hợp tử vong. Ngộ độc thường
qua đường tiêu hóa do vô tình hay cố ý, hoặc do tiếp xúc khi làm nông nghiệp. Một số
nguyên nhân khác là do ăn phải trái cây, bột, dầu ăn bị nhiễm PPH, hoặc mặc quần áo bị
nhiễm.
Ở Đài Loan, thuốc trừ sâu dễ dàng có được ở vùng nông thôn, tỷ lệ tử vong ghi nhận
do ngộ độc hợp chất này lên đến 23% [59]. Tương tự, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ gây ra
hơn 50% các trường hợp tử vong do ngộ độc ở Ấn Độ trong 25 năm qua và chiếm khoảng
75% tổng số các ngộ độc ở đất nước này [61]. Ở Trung Quốc trong thập kỷ 90 thế kỷ trước,
mỗi năm có tới 50-70 nghìn bệnh nhân ngộ độc hoá chất trừ sâu ở 27 tỉnh, trong đó phần
lớn (78%) là ngộ độc phospho hữu cơ [27].


6

Vào năm 1995, một nhóm khủng bố thuộc giáo phái Aum Shinrikyo sử dụng sarin để
đầu độc hành khách trên chuyến tàu điện ngầm ở Tokyo [38]. Ngộ độc hàng loạt vẫn còn
xảy ra trong những năm gần đây, vào năm 2005, 15 nạn nhân bị ngộ độc sau khi vô tình ăn
thức ăn nhiễm ethion trong một lễ hội ở Magrawa, Ấn Độ. Sự bùng nổ bệnh đa thần kinh
ngoại biên muộn do dầu ăn bị nhiễm độc ở Việt Nam và Sri Lanka [6].
Chất độc thần kinh cũng được sử dụng trong chiến tranh, trong khủng bố, đặc biệt ở

Irắc vào những năm 1980. Thêm vào đó, các vũ khí hóa học vẫn còn đặt ra một mối lo ngại
thật sự trong thời đại có nhiều hoạt động khủng bố này [19].
Bệnh nhân thường nhập viện sau khi uống thuốc trừ sâu do vô ý hoặc do tự tử hoặc sau
khi làm việc trong vùng có các các hợp chất này. Trẻ em và người lớn có thể có biểu hiện
ngộ độc khi ở trong vùng được xịt hoặc phun thuốc trừ sâu phospho hữu cơ. Sự tiếp xúc
qua da trực tiếp với một vài loại thuốc trừ sâu có thể nhanh chóng bị ngộ độc. Sự bùng phát
của ngộ độc hàng loạt đã xảy ra do nhiễm độc vào vụ thu hoạch hoặc do thức ăn. Các hợp
chất phospho hữu cơ cũng đã được sử dụng như một vũ khí giết người [6].
2.2.2 Tại Việt Nam
Trong một thống kê từ số liệu của 39 bệnh viện tỉnh trong cả nước của tác giả Trần Thu
Thủy (1998), tình hình ngộ độc hóa chất trừ sâu phospho như sau:
Bảng 2.1. Tình hình ngộ độc hóa chất trừ sâu phospho hữu cơ [8]
Năm 1996
Năm 1997 Quí I/1998
Tổng số chung
PPH

Khác

PPH

Khác

PPH Khác PPH

Khác

Cộng

Số người bệnh

1130

1438

1148

1540

461

341

2739

3319

6058

TL/NĐHCNN(%)

44

56

42,7

57,3

57,5

42,5

45,2

54,7

100

TL tử vong (%)

8,93

4,24

9,05

4,09

7,59

4,11

8,76

4,16

6,24

Ghi chú: PPH: phospho hữu cơ; Khác: hóa chất khác; NĐHCNN: nhiễm độc hóa chất

sử dụng trong nông nghiệp.
Qua thống kê này ta thấy tình hình nhiễm độc hóa chất trừ sâu vẫn còn cao, và chiếm
từ 44 đến 57,5% trong tổng số nhiễm độc hóa chất sử dụng trong nông nghiệp. Tỷ lệ tử


7

vong do ngộ độc phospho hữu cơ cũng cao hơn các hoá chất khác sử dụng trong nông
nghiệp (7,59% đến 9,05%) [5].
Theo Nguyễn Thị Dụ, tổng hợp các số liệu từ các báo cáo của 44 bệnh viện trong cả
nước (2006), số bệnh nhân bị ngộ độc vào cấp cứu chiếm 1/4 tổng số bệnh nhân vào cấp
cứu. Tỉ lệ tử vong chung do ngộ độc là 2,07-3,15%, ngộ độc hóa chất bảo vệ thực vật mà
chủ yếu là phospho hữu cơ đứng hàng thứ hai sau ngộ độc thực phẩm, tỉ lệ tử vong do ngộ
độc phospho hữu cơ là 4,67% [3].

2.3 Cơ chế bệnh sinh của ngộ độc cấp phospho hữu cơ
Cơ chế hoạt động chủ yếu của hóa chất trừ sâu phospho hữu cơ là sự ức chế các enzym
carboxyl ester hydrolases, đặc biệt acetylcholinesterase (AChE).
PPH có chứa cacbon và các dẫn xuất của axit phosphorous. Các chất này được hấp thu
dễ dàng qua da, phổi và đường tiêu hóa. Chúng liên kết với acetylcholinesterase (AChE),
còn được gọi acetylcholinesterase hồng cầu, và làm cho enzyme này không còn chức năng.
Phospho hữu cơ làm bất hoạt AChE bằng cách phosphoryl hóa nhóm serine hydroxyl nằm
ở vị trí hoạt động của AChE. Sự phosphoryl hóa xảy ra do mất một nhóm thế phospho hữu
cơ và thiết lập một liên kết đồng hóa trị với AChE. AChE là enzyme chịu trách nhiệm cho
quá trình thủy phân acetylcholine thành choline và acid acetic, và sự ức chế dẫn đến sự dư
thừa acetylcholin ở các synap thần kinh và các khớp thần kinh cơ.
Acetylcholin tích tụ khắp hệ thống thần kinh, tạo ra sự kích thích quá mức các receptor
muscarin và nicotin. Ảnh hưởng lâm sàng được biểu hiện qua việc hoạt hóa hệ thống thần
kinh trung ương, thần kinh tự động và các receptor nicotin trên cơ vân từ đây sẽ xuất hiện
các hội chứng muscarin, nicotin, thần kinh trung ương [30].

Khi phospho hữu cơ gắn kết với AChE, enzym này có thể trải qua một trong các diễn
biến sau:
 Sự thuỷ phân nội sinh enzym bị phosphoryl hóa do esterases hoặc paraoxonases.
 Tái hoạt hóa bởi một chất phản ứng mạnh như pralidoxime (2-PAM).
 Sự gắn kết không hồi phục và sự bất hoạt enzym dai dẳng (aging).


8

Sau một khoảng thời gian (phụ thuộc vào cấu trúc hóa học của các PPH), các hợp chất
acetylcholinesterase-PPH trải qua một sự thay đổi về hình dạng, được gọi là "lão hóa"
(aging), điều này làm cho các enzyme không thể phục hồi khả năng tái hoạt bởi một oxime
kháng độc.
Ngoài ra, cholinesterase huyết tương (còn gọi là butylcholinesterase [BuchE] hoặc
pseudocholinesterase - cholinrsterase giả) và esterase đích thần kinh (NTE- neuropathy
target esterase) cũng bị ức chế bởi PPH; Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của những tương tác
này không chắc chắn [63]
Chú ý: thuốc trừ sâu carbamate (methomyl and aldicarb) cũng có cơ chế gây độc gần
giống PPH. Carbamate có nguồn gốc từ axit carbamic. Đường hấp thu của Carbamate cũng
giống như PPH. Tuy nhiên, các chất này ức chế cholinesterase thoáng qua, chúng tự thủy
phân trong vòng 48 giờ. Độc tính của carbamate có xu hướng thời gian ngắn hơn với liều
độc tương đương PPH, mặc dù tỷ lệ tử vong tương tự [63].
Mặc dù hầu hết bệnh nhân nhanh chóng có triệu chứng ngộ độc, sự khởi phát và độ
trầm trọng của triệu chứng phụ thuộc vào từng loại hợp chất riêng biệt, số lượng, đường
tiếp xúc, và tốc độ thoái hóa [67].


9

Hình 2.2: Cơ chế hoạt động: PPH và pralidoxime

Nguồn Uptodate 2016 [63]

2.4 Lâm sàng
Triệu chứng của ngộ độc cấp PPH do biểu hiện cholinergic quá mức. Tác dụng độc chủ
yếu liên quan đến các hệ thống thần kinh tự chủ, khớp thần kinh cơ và hệ thống thần kinh
trung ương. Hệ thần kinh đối giao cảm đặc biệt phụ thuộc vào sự điều hòa acetylcholine vì
hạch thần kinh tự chủ được điều hòa bởi các phân nhóm thụ thể cholinergic nicotinic và cơ
quan đính của hệ thần kinh đối giao cảm được điều hòa bởi các phân nhóm thụ thể
cholinergic muscarinic.


10

Hình 2.3 Ảnh hưởng của PPH lên hệ thần kinh.
Nguồn UPTODATE 2016 [63]
Các đặc điểm lâm sàng nổi trội trong ngộ độc cholinergic cấp bao gồm nhịp tim chậm,
co đồng tử, chảy nước mắt, tăng tiết nước bọt, tăng tiết đàm phế quản, co thắt phế quản,
tiểu mất tử chủ, nôn và tiêu chảy. Toát mồ hôi xảy ra do tuyến mồ hôi được điều tiết thông
qua kích hoạt giao cảm của các thụ thể muscarinic hậu hạch. Tuy nhiên, đôi khi giãn đồng
tử và nhịp tim nhanh có thể gặp, do hạch giao cảm cũng chứa các thụ thể nicotinic [63].
Các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc phospho hữu cơ có thể chia thành 3 nhóm,
bao gồm: hội chứng muscarin, hội chứng nicotin, hội chứng thần kinh trung ương.
2.4.1 Hội chứng muscarin [45]:
- Tim mạch: chậm nhịp tim, hạ huyết áp.
- Hô hấp: chảy nước mũi, tăng tiết dịch phế quản, co thắt phế quản, ho, suy hô hấp nặng.


11

- Tiêu hóa: tăng tiết nước bọt, buồn nôn và nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy, đại tiện không

tự chủ.
- Tiết niệu: tiểu tiện không tự chủ.
- Mắt: nhìn mờ, co đồng tử.
- Các tuyến: tăng chảy nước mắt, vả mồ hôi.
Các dấu hiệu muscarinic có thể dễ nhớ bằng cách sử dụng từ viết tắt sau:
DUMBELS: Defecation (Đại tiện), Urination (tiểu không tự chủ), Miosis (co đồng tử),
Bronchorrhea (tăng tiết quế quản)/ Bronchospasm (Co thắt phế quản) /Bradycardia (Nhịp
tim chậm), Emesis (nôn), Lacrimation (chảy nước mắt), Salivation (tăng tiết nước bọt) [63]
2.4.2 Hội chứng nicotin:
- Rung cơ
- Chuột rút
- Yếu liệt, liệt cơ hô hấp và yếu cơ hoành
- Tăng huyết áp, tăng nhịp tim.
- Dãn đồng tử và xanh tím.
2.4.3 Các biểu hiện thần kinh trung ương:
- Lo âu, cảm xúc không ổn định
- Kích thích vật vả, lú lẫn
- Mất điều hòa, run, co giật.
- Mất phản xạ và hôn mê.
- Trụy hô hấp và tuần hoàn.
-Rối loạn tâm thần do nhiễm độc, biểu hiện bằng sự lú lẫn hoặc hành vi kỳ dị cũng đã
từng được chẩn đoán nhầm với ngộ độc rượu.
Các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổi, phụ thuộc vào từng loại thuốc riêng biệt, đường
tiếp xúc, và số lượng.
Trẻ em thường có bệnh cảnh lâm sàng hơi khác người lớn. Một số dấu hiệu điển hình
cholinergic như nhịp tim chậm, rung cơ, chảy nước mắt và tăng tiết mồ hôi thì ít gặp [66].


12

Ở trẻ em, co giật (22-25%) và thay đổi tình trạng tâm thần như thờ ơ và hôn mê (54-96%)
thường gặp. Trong khi đó, ở người lớn chỉ có 2-3% co giật. Những dấu hiệu thường gặp
khác ở trẻ em bao gồm mềm nhũn cơ, co đồng tử và tiết nước bọt quá nhiều [43].
2.4.4 Các vấn đề về tim mạch:
Loạn nhịp tim, bao gồm cả block tim và QTc kéo dài, đôi khi thấy trong ngộ độc PPH.
Hiện chưa rõ liệu những rối loạn nhịp là do độc tính trực tiếp hoặc do giảm oxy máu thứ
phát.
Một số báo cáo hàng loạt ca cho thấy có tới một phần ba số bệnh nhân bị ngộ độc nặng
PPH có dấu hiệu biểu hiện thiếu máu cục bộ cơ tim, như troponin cao hoặc thay đổi trên
điện tâm đồ. Nguy cơ cao nhất ở những bệnh nhân lớn tuổi và những người bị ngộ độc
nặng, nhưng thấp ở bệnh nhân ngộ độc nhẹ [23].
2.4.5 Các vấn đề hô hấp:
Tử vong do ngộ độc PPH cấp thường do suy hô hấp, do sự kết hợp của ức chế trung
tâm hô hấp hệ thần kinh trung ương, suy nhược thần kinh cơ, tăng tiết đường hô hấp quá
mức, và co thắt phế quản. Tử vong cũng xảy ra do trụy tim mạch; mặc dù cơ chế của rối
loạn chức năng này không được hiểu rõ, giãn mạch cũng góp phần [63].
Suy hô hấp trong ngộ độc cấp phospho hữu cơ
Suy hô hấp là nguyên nhân trực tiếp hàng đầu gây tử vong cho bệnh nhân ngộ độc cấp
phospho hữu cơ, chiếm khoảng 42- 56% tử vong do ngộ độc cấp phospho hữu cơ [4].
Bệnh nhân ngộ độc thuốc thường đến trong tình trạng lơ mơ, hôn mê và không duy trì
được nhịp thở tự nhiên một cách hiệu quả. Với liều uống đủ lớn, các loại thuốc đều có thể
gây ức chế hô hấp và bệnh nhân cần được đặt ống nội khí quản và thở máy. Thời gian cần
hỗ trợ thông khí cho bệnh nhân có thể ngắn hoặc kéo dài tùy thuộc loại thuốc gây ngộ độc,
lượng thuốc uống và bệnh nhân có hay không có bệnh phổi nền hoặc các biến chứng. Bệnh
nhân có thể đã tỉnh song vẫn còn trong tình trạng ức chế hô hấp nặng. Ngay cả khi lượng
thuốc uống quá liều chưa đủ để gây ức chế nhịp thở tự nhiên song nguy cơ sặc phổi vẫn là


13

mối lo ngại chính đòi hỏi phải theo dõi sát hay cần đặt nội khí quản để bảo vệ đường thở
cho bệnh nhân [45].
Thông khí nhân tạo thường được áp dụng khi bệnh nhân ngừng thở hoặc suy thông
khí cấp. Cải thiện tình trạng oxy hóa máu thường không phải là vấn đề quá khó ở các bệnh
nhân ngộ độc thuốc trừ khi có sặc phổi. Các bệnh nhân này thường là người trẻ, trước đó
thường hoàn toàn khỏe mạnh và không có bệnh lý phổi nền.
Trong ngộ độc cấp, suy hô hấp có thể là hậu quả của tác dụng thuốc và chất độc gây ức
chế trung tâm hô hấp, liệt cơ hô hấp và phù nề tắc nghẽn đường dẫn khí, nó còn là hậu quả
của sặc dịch dạ dày vào phổi gây viêm phổi, hội chứng ARDS, phù phổi cấp, thiếu oxy
trong hôn mê, co giật.
Trong ngộ độc cấp PHC, cơn cường cholinergic xảy ra rất sớm nhìn chung thường là
trước 12 giờ sau nhiễm độc, có thể vài phút sau nhiễm độc đường hô hấp, vài phút đến vài
giờ sau nhiễm độc đường tiêu hóa, nhiễm độc qua da mức độ nhẹ có thể muộn hơn. Tử
vong thường xảy ra sớm trong ngày đầu tiên nhưng cũng có thể xảy ra trong những ngày
sau. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến suy hô hấp: tăng tiết và co thắt phế quản, liệt cơ hô
hấp, ức chế trung tâm hô hấp, bội nhiễm phổi trong đó nguyên nhân co thắt và tăng tiết
phế quản chiếm hàng đầu có thể khắc phục được nhanh chóng với liều atropin thích hợp.
Trong ngộ độc cấp phospho hữu cơ, cơ chế gây ra suy hô hấp trong các hội chứng
như sau:
 Hội chứng muscarin: do tác động của acetylcholin kích thích hậu hạch phó giao
cảm, tác dụng chủ yếu lên các cơ trơn gây co thắt ruột, phế quản, và cơ trơn bàng
quang, kích thích các tuyến ngoại tiết: tăng tiết nước bọt, dịch ruột, mồ hôi, nước
mắt, dịch phế quản... Bệnh nhân bị tức ngực, cảm giác chẹn ngực, khó thở. Khám
thấy tình trạng suy hô hấp, lồng ngực căng, kém di động, phổi nghe rì rào phế
nang giảm, có nhiều ran ẩm, đôi khi có ran rít.
 Hội chứng nicotin: do sự tích tụ của acetylcholin ở các bản vận động dẫn đến rối
loạn sự khử cực của các cơ vân gây giật cơ, máy cơ, co cứng cơ, liệt cơ bao gồm
cả các cơ hô hấp.

14

 Hội chứng thần kinh trung ương: ức chế trung tâm hô hấp và tuần hoàn dẫn đến
suy hô hấp, trụy mạch, hôn mê sâu.
Hội chứng muscarin với biểu hiện chính là co thắt và tăng tiết phế quản là hội chứng
xảy ra sớm nhất và ở tất cả bệnh nhân ngộ độc cấp PHC. Các hội chứng nicotin (với
liệt cơ) và hội chứng thần kinh trung ương thường chỉ gặp trong các trường hợp
nhiễm độc nặng.
 Hội chứng bệnh lý thần kinh ngoại vi muộn: xảy ra 8-14 ngày hay muộn hơn
sau ngộ độc cấp PHC. Bệnh cảnh bao gồm: yếu cơ, liệt cơ, chóng mệt mỏi, chuột
rút, kèm với các rối loạn cảm giác kiểu tê bì kiến bò, thường bắt đầu ở đầu chi,
có thể tiến triển đến liệt toàn thân và liệt các cơ hô hấp gây suy hô hấp và tử
vong.
Bảng 2.2 Các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc PPH [63]

Muscarinic đối giao cảm

Muscarinic giao cảm

Tăng tiết nước bọt
Tiêu chảy
Tiểu không tự chủ
Tăng tiết phế quản
Chảy nước mũi
Chảy nước mắt
Co đồng tử
Nhịp tim chậm
Hạ huyết áp
Co thắt phế quản
Đổ mồ hôi

Rung giật cơ
Tăng co thắt cơ
Nicotinic thần kinh cơ
Yếu mỏi cơ
Liệt cơ
Nhầm lẫn
Lo lắng
Ảnh hưởng cholinergic trung ương Nôn
Hôn mê
Động kinh
Ngưng tim ngưng thở qua trung gian trung ương
Một số nghiên cứu về suy hô hấp do ngộ độc cấp PPH:


15

Theo T.C.Tsao [65]: triệu chứng hô hấp của tác dụng muscarin gồm tăng tiết dịch phế
quản, co thắt phế quản, co thắt thanh quản có thể gây ra tắc nghẽn đường hô hấp. Triệu
chứng hô hấp của tác dụng nicotin kết hợp với liệt cơ hô hấp. Yếu cơ lưỡi và hầu họng làm
trầm trọng thêm sự tắc nghẽn đường hô hấp trên. Cuối cùng, sự ức chế trung tâm hô hấp
dẫn đến ngừng thở. Điều này được nghĩ là do kết quả tác động trực tiếp của phospho hữu
cơ ở các xi-náp cholinergic ở thân não liên quan đến việc kiểm soát hô hấp. Ở người, suy
hô hấp do ức chế trung tâm hô hấp là yếu tố quan trọng nhất, và ức chế thần kinh-cơ ngoại
biên là yếu tố thứ yếu của suy hô hấp. Triệu chứng hô hấp ban đầu như mô tả ở trên và cuối
cùng suy hô hấp luôn luôn phát triển trong thời kỳ của cơn cholinergic, thường là trong
vòng 24 giờ đầu tiên sau ngộ độc phospho hữu cơ.
T.C.Tsao cũng nhận định không có hợp chất phospho hữu cơ đặc biệt nào gây ra suy
hô hấp nhiều hơn hoặc tỷ lệ tử vong nhiều hơn các loại khác.
Cơn cường cholinergic có thể tồn tại hàng tuần hoặc lâu hơn. Với điều trị liều PAM

thích hợp, hội chứng này sẽ rút ngắn thời gian tồn tại trong vòng vài ngày (1-4 ngày).
Hội chứng trung gian xảy ra vào ngày thứ 2-6 sau nhiễm độc, không đáp ứng với PAM
và atropin, điều trị cần thiết duy nhất là thở máy nếu liệt cơ dẫn đến suy hô hấp. Thường
không có tử vong nếu được bảo đảm hô hấp và hồi phục hoàn toàn sau 1-2 tuần.
Một trong những nguyên nhân có thể gặp gây suy hô hấp nặng trong ngộ độc cấp
phospho hữu cơ là sặc phổi, hít phải than hoạt, đây là biến chứng nặng thường gây tử vong.
Nghiên cứu của Tsao TC cho thấy: suy hô hấp xảy ra ở 43 trong số 107 bệnh nhân bị
ngộ độc cấp phospho hữu cơ và carbamat (40,2%); 22 bệnh nhân chết (51,2%). 64 bệnh
nhân không bị suy hô hấp sống. Sự trầm trọng của ngộ độc là yếu tố tiên quyết cho suy hô
hấp. Truỵ tim mạch và viêm phổi cũng góp phần vào suy hô hấp. Thời gian vàng để điều
trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ là 96 giờ đầu.
Sungur và Muhammed Güven (2001) [47]: nghiên cứu hồi cứu được thực hiện trên 47
bệnh nhân ngộ độc cấp phospho hữu cơ ở khoa điều trị tích cực. Suy hô hấp là biến chứng
nguy hiểm nhất, được quan sát ở 35 bệnh nhân (74,4%). Bệnh nhân ngộ độc phospho hữu
cơ bị suy hô hấp do nhiều lý do, bao gồm hít dịch dạ dày, tăng tiết quá mức, viêm phổi.


16

Theo nghiên cứu của Hamid Noshad, Khalil Ansarin và cộng sự [34]: các dấu hiệu hô
hấp thường gặp nhất ở bệnh nhân ngộ độc cấp phospho hữu cơ là tăng tiết nước bọt, khó
thở, suy hô hấp. Trong trường hợp này, bệnh nhân cần hô hấp hỗ trợ. Bệnh nhân cần oxy
và việc đặt nội khí quản để thông khí nhân tạo là cần thiết. Các dấu hiệu như giảm oxy mô,
nhịp thở nhanh, hô hấp đảo ngược và sử dụng mạnh các cơ hô hấp phụ phải được theo dõi
sát. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân thông khí cơ học rất cao (60%). Suy hô hấp là một trong
những biến chứng trầm trọng nhất của ngộ độc phospho hữu cơ. Chẩn đoán sớm suy hô
hấp, đặt nội khí quản nhanh và thông khí cơ học có thể cứu sống được bệnh nhân.
2.4.6 Biểu hiện thần kinh-cơ ngoại biên:
2.4.6.1 Hội chứng trung gian:
Hội chứng trung gian được mô tả năm 1974, 10-40% bệnh nhân ngộ độc PPH bị hội

chứng này sau 24-96 giờ tiếp xúc. Hội chứng này bao gồm yếu các nhóm cơ gần, cổ, và
thân, tương đối ít ảnh hưởng nhóm cơ xa, liệt các dây thần kinh sọ, suy hô hấp. Với sự
chăm sóc hỗ trợ phù hợp, bao gồm thở máy kéo dài, hầu hết bệnh nhân hồi phục hoàn toàn
rối loạn chức năng thần kinh trong vòng 2-3 tuần. Cải thiện lâm sàng có tương quan với
mức acetylcholinesterase hồng cầu. Nghiên cứu dẫn truyền thần kinh ở bệnh nhân bị hội
chứng trung gian phát hiện chỉ duy nhất bất thường hậu synap là có khác biệt với biến
chứng đa dây thần kinh muộn [45]. Yếu tố nguy cơ bị hội chứng trung gian bao gồm: ngô
độc PPH có khả năng tan trong mỡ cao, và có thể liên quan đến liều oximes không thích
hợp. Hội chứng trung gian hiếm gặp sau ngộ độc carbamate [63].
2.4.6.2 Bệnh lý thần kinh kéo dài và muộn do phospho hữu cơ (Delayed and long
term neuropathology -OPIDP):
PPH gây ra bệnh thần kinh muộn (OPIDN) thường xảy ra 1-3 tuần sau khi uống một
lượng nhỏ loại PPH cụ thể, như chlorpyrifos. Carbamate hiếm khi gây ra OPIDN. Cơ chế
có thể liên quan đến sự ức chế esterase đích thần kinh (neuropathy target esterase), không
phải do thay đổi trong chức năng acetylcholinesterase hồng cầu. Enzyme này được tìm thấy
trong não, dây thần kinh ngoại biên và tế bào lympho, chịu trách nhiệm cho sự trao đổi
chất của các este khác trong tế bào [16].


17

Sự yếu các cơ xa và ít ảnh hưởng cơ cổ, thần kinh sọ và nhóm cơ gần là đặc trưng của
OPIDP. Sự hồi phục có thể mất 12 tháng.
Bệnh nhân bị ảnh hưởng thể hiện thoáng qua, đau dị cảm dạng "mang găng mang vớ"
do bệnh đa dây thần kinh vận động đối xứng, đặc trưng bởi sự yếu mềm của chi dưới, mà
có thể tiến triển ảnh hưởng chi trên. Rối loạn cảm giác thường nhẹ. Độc thần kinh muộn
chủ yếu ảnh hưởng đến các nhóm cơ xa, nhưng trong độc thần kinh nghiêm trọng thì các
nhóm cơ gần cũng có thể bị ảnh hưởng. Điện cơ đồ và nghiên cứu dẫn truyền thần kinh của
bệnh nhân bị ảnh hưởng phát hiện giảm dẫn truyền của các đơn vị dẫn truyền vận động.
Mô bệnh học của các dây thần kinh ngoại biên phát hiện thoái hóa Wallerian của sợi trục

thần kinh ngoại biên lớn [12].
Nguy cơ bị OPIDN không phụ thuộc vào mức độ nặng của ngộ độc cholinergic cấp.
Một số PPH, như parathion, là chất cholinergic mạnh nhưng không liên quan đến OPIDN.
Những chất khác như triorthocresyl phosphate (TOCP), gây ra triệu chứng cholinergic nhẹ
nhưng thường liên quan đến OPIDN. Hầu hết các trường hợp nhiễm độc thần kinh muộn
mức độ nhẹ sẽ dần cải thiện theo thời gian; trong trường hợp nặng, hội chứng thần kinh
vận động phía trên với tình trạng co thắt của chi dưới thường gây ra thương tật vĩnh viễn
[63].
Những người sống sót sau ngộ độc PPH cấp có thể bị giảm chức năng hành vi thần kinh
như giảm trí nhớ, lãng trí, Parkinson, có thể bị vĩnh viễn. Không rõ là những rối loạn trên
chỉ do ảnh hưởng độc thần kinh của PPH, hoặc liên quan đến tình trạng thiếu oxy và các
hiệu ứng không đặc hiệu khác của những bệnh nghiêm trọng [63].
2.4.7 Một số ảnh hưởng khác của ngộ độc PPH:
Một số trường hợp báo cáo ngộ độc PPH nặng gây ra tổn thương thận cấp đòi hỏi phải
điều trị thay thế thận. Quan hệ nhân quả chưa được xác định và các nhà nghiên cứu vẫn
chưa rõ liệu tổn thương thận cấp do tác động trực tiếp của PPH hay do tác động chung của
những bệnh nghiêm trọng. Ứng dụng lâm sàng: ngộ độc nặng PPH thì nên chú ý theo dõi
chức năng thận [45].
Viêm tụy cấp cũng gặp ở một số trường hợp ngộ độc PPH cấp [22].

2.5 Cận lâm sàng


18

2.5.1 β-glucuronidase: chất chỉ điểm sinh học mới
Các chất PPH đã được sử dụng rộng rãi trong một thời gian dài, PPH gây ra ngộ độc
cấp và mãn. Như vậy, một chất chỉ điểm sinh học nhạy mà có thể phát hiện ngộ độc PPH
ở giai đoạn nào là rất quan trọng.
Cách đây hơn 2 thập kỉ, có một báo cáo về một sự gia tăng gấp 50 lần hoạt tính βglucuronidase (BG) huyết tương, được quan sát ở chuột sau 2 giờ truyền PPH [41]. Sau đó,

Hosokawa (1990) báo cáo rằng những phức hợp của BG và Egasyn (là một protein phụ của
BG) tồn tại trong màng microsome của gan. Egasyn đã được tìm thấy là một trong những
isozyme carboxylesterase [35].
BG liên kết lỏng lẻo với egasyn, và phức hợp này có thể dễ dàng tách ra khi tiếp xúc
với PPH. Sau đó, một số nghiên cứu báo cáo rằng lượng của PPH vào gan gây giải phóng
BG vào huyết tương [32]. Hơn nữa, việc cho các PPH vào trong ống nghiệm có chứa
microsomes gan cũng có thể dẫn đến việc giải phóng BG từ microsomes vào môi trường
[57]. Do đó, có khả năng rằng sự gia tăng đáng kể hoạt tính BG trong huyết tương là một
dấu ấn sinh học tốt cho việc tiếp xúc PPH ở người.
Phức hợp Egasyn-BG nằm ở màng lưới nội bào tương microsome của gan. Khi PPH
được tích hợp vào các microsomes gan, PPH liên kết chặt với egasyn. Sau đó, BG được
tách ra và giải phóng vào máu. Do đó, sự gia tăng hoạt tính BG huyết tương là một chất
chỉ điểm sinh học tốt khi có tiếp xúc PPH.


19

Hình 2.4 Sự phóng thích β-glucuronidase từ các tế bào gan ra huyết tương bằng
cách truyền PPH.
Nguồn: Basic and Clinical Toxicology of Organophosphorus Compounds (2014) [45]
Tùy theo loại PPH, loại PPH khác nhau sẽ cho hoạt tính BG trong máu khác nhau:


20

Hình 2.5: Hoạt tính β-glucuronidase (BG) huyết tương theo thời gian sau khi
truyền liều duy nhất PPH (EPN, acephate, chlorpyrifos, và BNPP) ở chuột.
Nguồn: Basic and Clinical Toxicology of Organophosphorus Compounds [45]
Những thay đổi hoạt tính BG huyết tương sau khi truyền lặp lại PPH ở chuột
Để nghiên cứu sự gia tăng hoạt tính BG huyết tương sau khi tiếp xúc mãn PPH, EPN

(30 mg/kg), acephate (30 mg/kg), và chlorpyrifos (10 mg/kg) đã được sử dụng. PPH được
tiêm cho chuột vào các ngày 1, 2, 3, và 10, và hoạt tính BG huyết tương đã được xác định
trước và sau mỗi lần tiêm PPH. Như thể hiện trong hình 2.6, sự gia tăng đáng kể hoạt tính
BG đã được thấy vào ngày 1, đó lần tiếp xúc PPH đầu tiên. Tuy nhiên, BG chỉ tăng 20%
vào ngày thứ 2 sau khi tiêm PPH. Vào ngày thứ 3, gia tăng hoạt tính BG khó quan sát thấy.
Sau khoảng thời gian 7 ngày không chích PPH, hoạt tính BG tăng đáng kể trở lại, gần giống
như ngày 1. Điều này cho thấy phức hợp EG ở gan đã cạn kiệt sau khi dùng lặp đi lặp lại
PPH, và không thể giải phóng thêm BG từ microsomes.

Hình 2.6 Sự thay đổi hoạt tính β-glucuronidase huyết tương sau truyền lặp đi lặp
lại PPH (EPN, acephate, chlorpyrifos, và BNPP) ở chuột.
Nguồn Basic and Clinical Toxicology of Organophosphorus Compounds [45]
Truyền liều duy nhất PPH làm tăng hoạt tính BG huyết tương gấp khoảng 100 lần so
với mức bình thường ở chuột. Như vậy, sự gia tăng hoạt tính BG huyết tương sau khi truyền
PPH là một dấu ấn sinh học nhạy cảm hơn sự ức chế AChE ở chuột khi tiếp xúc PPH cấp.


21

Một số nghiên cứu về β-glucuronidase huyết tương là chất chỉ điểm sinh học mới
đối với các trường hợp ngộ độc thuốc trừ sâu kháng acetylcholinesterase ở người:
Nghiên cứu hoạt tính β-glucuronidase và cholinesterase ở người tiếp xúc mãn với PPH:
Để giải quyết câu hỏi liệu BG có thể là một dấu ấn sinh học mới với những trường hợp
tiếp xúc với thuốc trừ sâu kháng cholinesterase không. Các nhà nghiên cứu chọn nông dân
trồng lúa tiếp xúc kinh niên với PPH ở phía bắc của Malaysia từ năm 2005 đến năm 2006,
ngư dân ở Bờ Đông của Malaysia làm nhóm chứng [36]. Tổng cộng có 230 nông dân được
tuyển chọn với độ tuổi trung bình 48 ± 13 năm và 49 ngư dân với độ tuổi trung bình 52 ±
13 năm. Tất cả các đối tượng là người Malay. Trong nghiên cứu cắt ngang này, kết quả
cho thấy hoạt tính ChE huyết tương trong nhóm chứng là 7.346 ± 1.860 U/L/ phút, chỉ có
10,4% nông dân có mức thấp hơn nhóm chứng (7.746 ± 1.209 U/L/ phút ) (Hình 2.7).

Hình 2.7: Hoạt tính trung bình của ChE và BG ở nông dân và ngư dân
Nguồn: Toxicol Appl Pharmacol [36]
Nghiên cứu này cho thấy co thể sử dụng BG huyết tương là một dấu ấn sinh học trong
ngộ độc PPH mãn, 16,5% nông dân cho thấy sự gia tăng mức độ BG có ý nghĩa thống kê
so với các ngư dân (0,7 ± 0,4 mM và 0,4 ± 0,2 mM/h, tương ứng)
Hoạt tính BG trong ngộ độc cấp PPH:
Từ khi phát hiện ra BG là một dấu ấn sinh học tiềm năng, đã có một số nghiên cứu được
tiến hành để đánh giá khả năng của enzyme này ở bệnh nhân ngộ độc kháng cholinesterase
cấp.
Trong nghiên cứu trên dân Malaysia, nghiên cứu 5 bệnh nhân ngộ độc PPH, tuổi trung
bình là 40,4 ± 17,9 tuổi, 11-50 tuổi. Tất cả các bệnh nhân có giảm hoạt tính ChE từ 288