Tổng hợp và thử hoạt tính kháng tế bào ung thư của một số dẫn chất 6diethylamino2aryl4quinazolinon

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOA

TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG
TẾ BÀO UNG THƢ CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
6-DIETHYLAMINO-2-ARYL-4QUINAZOLINON

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HOA

TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG
TẾ BÀO UNG THƢ CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT
6-DIETHYLAMINO-2-ARYL-4QUINAZOLINON
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học : 1. TS. Văn Thị Mỹ Huệ
2. TS. Lê Nguyễn Thành

HÀ NỘI 2016


LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn đối với TS. Văn Thị Mỹ Huệ và TS. Lê
Nguyễn Thành, những ngƣời thầy đã tận tụy hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong
quá trình thực hiện luận văn này.
Em cũng xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của: TS. Nguyễn Minh Hằng,
TS. Cao Bích Huệ, Ths. Trần Hữu Giáp, cử nhân Nguyễn Anh Dũng, cử
nhân Hà Thị Thoa, cử nhân Nguyễn Thị Tú Oanh (Trung tâm nghiên cứu và
phát triển thuốc - Viện Hoá sinh biển - Viện Hàn lâm khoa học và công nghệ
Việt Nam), các thầy cô bộ môn Hoá hữu cơ cùng các thầy cô trong các bộ môn,
phòng ban, thƣ viện trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội.
Cuối cùng con xin chân thành cảm ơn bố mẹ, chị gái, em gái và các bạn
bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho
em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu vừa qua.
Hà Nội, ngày 30 tháng 03 năm 2016
Học viên

Nguyễn Thị Hoa


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

HỢP CHẤT QUINAZOLINON VÀ TÁC DỤNG SINH
HỌC

1
2
2

1.1.1. Tác dụng chống ung thƣ

2

1.1.2. Các tác dụng khác

10

1.2.

PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT 2-ARYL-4QUINAZOLINON

CHƢƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

12

18

2.1.

NGUYÊN VẬT LIỆU, HÓA CHẤT, DUNG MÔI

18

2.2.

THIẾT BỊ THÍ NGHIỆM

19

2.3.

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

20

2.3.1. Tổng hợp hóa học

20

2.3.2. Thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ

20

2.4.

PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

20

2.4.1. Phƣơng pháp tổng hợp các dẫn chất 6-diethylamino-2-aryl-4- 20
quinazolinon
2.4.2. Phƣơng pháp tinh chế và xác định cấu trúc

20


2.4.3. Phƣơng pháp xác định hoạt tính kháng tế bào ung thƣ

21

CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

24

TỔNG HỢP HÓA HỌC

24

3.1

3.1.1. Tổng hợp dẫn chất trung gian 2-amino-5diethylaminobenzamid
3.1.2. Tổng hợp các dẫn chất 6-diethylamino-2aryl-4-quinazolinon

25
26

3.2.

KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT, KHẲNG ĐỊNH CẤU TRÚC 36

3.3.

THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƢ

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN

47
50

4.1.

VỀ TỔNG HỢP HÓA HỌC

50

4.2.

VỀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC

52

4.2.1. Phổ hồng ngoại (IR)

52

4.2.2. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H-NMR)

53

4.2.3. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C (13C-NMR)

56

4.2.4. Phổ khối lƣợng (MS)

57

4.3.

VỀ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG TẾ BÀO UNG THƢ

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

58
62

KẾT LUẬN

62

KIẾN NGHỊ

62

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ATCC

The American Type Culture Collection (Tổ chức tài nguyên và tiêu
chuẩn vật liệu sinh học Mỹ)

ACE

Angiotensin Converting Enzym (Enzym ức chế chuyển dạng
angiotensin)

1

H-NMR

Proton nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân
proton)

13

C-NMR

Carbon-13 nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hƣởng từ hạt
nhân carbon 13)

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

EC50

Half maximal effective concentration (Nồng độ 50% có tác dụng
tối đa)

DMEM

Dulbecco's Modified Eagle Medium (Môi trƣờng nuôi cấy tế bào
ung thƣ)

DMSO

Dimethylsulfoxid

EtOH

Ethanol

ESI

Electron Spray Ionization (Ion hoá phun điện tử)

HeLa

Tế bào ung thƣ tử cung

Hep-G2

Hepatocellular carcinoma (Tế bào ung thƣ gan)

IC50

Half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50% sự
phát triển của tế bào ung thƣ thử nghiệm)

IR

Infrared spectrometry (Phổ hồng ngoại)

J

Hằng số tƣơng tác spin-spin (đơn vị Hz)


KB

Human epidermic carcinoma (Tế bào ung thƣ biểu mô)

LU

Human lung carcinoma (Tế bào ung thƣ phổi)

MCF-7

Human breast carcinoma (Tế bào ung thƣ vú)

OD

Optical density (Mật độ quang học)

MS

Mass Spectrometry (Phổ khối lƣợng)

MTT

3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromid

na

Không có hoạt tính (not active)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

T0nc

Nhiệt độ nóng chảy

δ (ppm)

Độ dịch chuyển hoá học (phần triệu)

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Tên bảng

TT

Trang

1

Bảng 1.1

Tác dụng gây độc tế bào của hợp chất III

4

2

Bảng 1.2

Hoạt tính độc tế bào của một số dẫn xuất 2-aryl-4

9

quinazolinon (XIII)
3

Bảng 2.1

Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu

18

4

Bảng 3.1

Kết quả tổng hợp các dẫn chất 7a-l

34

5

Bảng 3.2

Giá trị Rf và Tnc của các dẫn chất 7a-l

36

6

Bảng 3.3

Số liệu phổ khối lƣợng của các

38

dẫn chất 7a-l
7

Bảng 3.4

Số liệu phổ IR của các dẫn chất 7a-l

40

8

Bảng 3.5

Số liệu phổ 1H-NMR của các dẫn chất 7a-l

42

9

Bảng 3.6

Số liệu phổ 13C-NMR của các dẫn chất 7a-l

45

10

Bảng 3.7

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của 7a-l trên 4

48

dòng tế bào ung thƣ ngƣời.
11

Bảng 4.1

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các chất 7a-l
chuyển sang đơn vị µM

58


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Tên sơ đồ

TT
1

Sơ đồ 1.1

Phản ứng tổng hợp quinazolinon sử dụng sắt (III)

Trang
13

clorid làm xúc tác
2

Sơ đồ 1.2

Phản ứng tổng hợp 2-arylquinazolinon của Yadong

13

Feng
3

Sơ đồ 1.3

Phản ứng ngƣng tụ anthranilamid và benzoylclorid

14

4

Sơ đồ 1.4

Phản ứng ngƣng tụ anthranilamid và benzoyl clorid

14

cải tiến
5

Sơ đồ 1.5

Phản ứng của N-aryl benzamidin với cacbonat thơm

14

trong nghiên cứu của Shunichi Aikawa

6

Sơ đồ 1.6

Phản ứng tổng hợp quinazolinon của Haoquan Li

15

7

Sơ đồ 1.7

Phản ứng tổng hợp của Mann-Jen Hour và cộng sự

15

8

Sơ đồ 1.8

Phản ứng tổng hợp của Na Yeun Kim và Cheol-Hong

16

Cheon
Phản ứng tổng hợp của Shingare

9

Sơ đồ 1.9

10

Sơ đồ 1.10 Phản ứng tổng hợp của Wei và cộng sự

16

11

Sơ đồ 1.11 Phản ứng tổng hợp của Tiwari và cộng sự

17

12

Sơ đồ 3.1

Tổng hợp 2-amino-5-(diethylamino)benzamid

24

13

Sơ đồ 3.2

Tổng hợp các dẫn chất 6-diethylamino-2-aryl-4-

24

16

quinazolinon
14

Sơ đồ 3.3

Tổng hợp chất 7a

26

15

Sơ đồ 3.4

Tổng hợp chất 7b

27

16

Sơ đồ 3.5

Tổng hợp chất 7c

27


17

Sơ đồ 3.6

Tổng hợp chất 7d

28

18

Sơ đồ 3.7

Tổng hợp chất 7e

29

19

Sơ đồ 3.8

Tổng hợp chất 7f

29

20

Sơ đồ 3.9

Tổng hợp chất 7g

30

21

Sơ đồ 3.10 Tổng hợp chất 7h

31

22

Sơ đồ 3.11 Tổng hợp chất 7i

31

23

Sơ đồ 3.12 Tổng hợp chất 7j

32

24

Sơ đồ 3.13 Tổng hợp chất 7k

33

25

Sơ đồ 3.14 Tổng hợp chất 7l

33

DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên sơ đồ

TT

Trang

1

Hình 1.1

Cấu trúc của Raltitrexed

2

2

Hình 1.2

Các hợp chất 2-(3’-methoxy-phenyl)-4-quinazolinon

3

(I)
3

Hình 1.3

Các hợp chất 6-pyrrolidinyl-4-quinazolinon (II)

3

4

Hình 1.4

Các hợp chất 2-aryl-7-fluoro-6-(methylpiperazin)-

5

4(3H)quinazolinon IV
5

Hình 1.5

Dãy hợp chất quinazolinon (V)

5

6

Hình 1.6

Các dẫn xuất quinazolin (VI) trong nghiên cứu của

5

Rhee
7

Hình 1.7

Các dẫn xuất quinazolinon (VII)

6

8

Hình 1.8

Các dẫn xuất 6,7-dimethoxyquinazolinon (VIII )

6

9

Hình 1.9

Các dẫn chất 2-arylquinazolinon (IX)

7

10

Hình 1.10 Dẫn chất 6-cloro-2-p-tolyl-quinazolinon (X)

7

11

Hình 1.11 Dẫn chất 2-arylquinazolinon (XI)

7

12

Hình 1.12 Dẫn chất 2-arylquinazolinon (XII)

8

13

Hình 1.13 Một số 2-arylquinazolinon có hoạt tính tốt

8

14

Hình 1.14 Cấu trúc methaqualone

10

15

Hình 1.15 Quinazolinon với tác dụng chống viêm

11

16

Hình 1.16 Quinazolinon với tác dụng hạ huyết áp

11

17

Hình 1.17 Quinazolinon với tác dụng chống co giật

12

18

Hình 1.18 Quinazolinon với tác dụng chống trầm cảm

12

19

Hình 4.1

Phổ đồ hồng ngoại của chất 7e

52


20

Hình 4.2a Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) của

54

chất 7e
21

Hình 4.2b Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) của

55

chất 7e (giãn rộng)
22

Hình 4.2c Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) của

55

chất 7e (giãn rộng)
23

Hình 4.3

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của chất 7e

56

24

Hình 4.4

Phổ khối lƣợng của chất 7e

57


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là một trong các căn bệnh nguy hiểm của thời đại. Theo ước
tính của tổ chức Y tế thế giới mỗi năm có khoảng 14 triệu người mắc mới
bệnh ung thư và 8 triệu người tử vong liên quan đến căn bệnh này [30].
Việc tìm kiếm các thuốc chống ung thư mới và các phương pháp điều trị
có hiệu quả là rất cần thiết trong điều trị lâm sàng bệnh ung thư. Các hợp chất
dị vòng nitơ với hoạt tính sinh học tiềm năng đã và đang được các nhà nghiên
cứu hóa dược rất quan tâm trong quá trình nghiên cứu phát triển thuốc mới
[20]. Quinazolin là cấu trúc dị vòng hay được sử dụng trong nghiên cứu, phát
triển thuốc mới do có nhiều tác dụng đáng chú ý như chống viêm, giảm đau,
kháng khuẩn, kháng ung thư [8, 10]. Đặc biệt, các dẫn chất 2-aryl-4quinazolinon được nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu do các hợp
chất này thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư rất tốt [16, 17, 23, 24]. Kết
quả các nghiên cứu cũng cho thấy nhóm thế diethylamino ở vị trí số 6 trên
khung quinazolin cho hoạt tính kháng tế bào ung thư vượt trội [1].
Tiếp nối hướng nghiên cứu trên, nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có tác
dụng kháng tế bào ung thư và nghiên cứu mối liên quan cấu trúc-tác dụng của
dãy chất 6-diethylaminoquinazolinon, luận văn: “Tổng hợp và thử hoạt tính
kháng tế bào ung thƣ của một số dẫn chất 6-diethylamino-2-aryl-4quinazolinon” được tiến hành với hai mục tiêu:
1. Tổng hợp được một số dẫn chất của 6-diethylamino-2-aryl-4quinazolinon.
2. Thử hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn chất tổng hợp được trên
một số dòng tế bào ung thư.

1


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

HỢP CHẤT QUINAZOLINON VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC
Quinazolinon và các dẫn chất của nó là những hợp chất dị vòng được

tìm thấy nhiều trong tự nhiên. Các dẫn chất quinazolinon đã thu hút được sự
chú ý đáng kể do tác dụng dược lý đa dạng như chống sốt rét, kháng khuẩn,
chống viêm, chống co giật, hạ huyết áp, chống đái tháo đường, ức chế
cholinesterase, đặc biệt là tác dụng kháng ung thư [8, 14].
Một số dẫn chất quinazolinon đã được đưa ra thị trường dưới dạng biệt
dược cho thấy tiềm năng trong lĩnh vực dược phẩm của nó: Alfuzocin,
Verubulin, Dacomitinib (thuốc kháng ung thư), Cediranib (thuốc kháng ung
thư máu, ung thư di căn gan), Albaconazole (thuốc kháng nấm) [14], …
1.1.1. Tác dụng chống ung thư
Nhiều hợp chất có chứa khung 4(3H)-quinazolinon đã được phát triển
thành các thuốc được sử dụng trong điều trị ung thư như raltitrexed, thytimaq.
Raltitrexed (biệt dược: Tomudex), là thuốc kháng chuyển hóa được sử dụng
trong điều trị ung thư kết tràng tiến triển được đưa ra thị trường năm 1996 bởi
Astra-Zeneca [14]. (Hình 1.1)

Hình 1.1: Cấu trúc của Raltitrexed
Năm 2000-2001, nhóm nghiên cứu Ya-Xia, Mann-Jen Hour và KuoHsiung Lee đã tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào, ức chế quá trình
polymer hóa tubulin của các dẫn chất 2-(3-methoxyphenyl)-4-quinazolinon
(I) với các nhóm thế khác nhau ở vị trí số 6, 7. Nhiều hợp chất có hoạt tính
kháng tế bào ung thư rất tốt trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm với nồng
độ ED50 dưới 1,0 µg/ml. Tác dụng gây độc tế bào có mối liên hệ tốt với tác
dụng ức chế quá trình polymer hóa tubulin. Hợp chất 6-pyrolidin-(3’2


methoxy-phenyl)-4-quinazolinon (Ia) thể hiện hoạt tính độc tế bào cũng như
ức chế quá trình polymer hóa tubulin tốt nhất [23, 35]. (Hình 1.2)

Hình 1.2: Các hợp chất 2-(3’-methoxy-phenyl)-4-quinazolinon (I)
Tiếp đó, Mann-Jen Hour năm 2007 đã tiến hành nghiên cứu về dãy hợp
chất 6-pyrrolidinyl-4-quinazolinon (II) sử dụng hợp chất Ia làm hợp chất dẫn
đường với các nhóm thế khác nhau trên vòng 2-phenyl ở vị trí C2. Các hợp
chất này có hoạt tính tốt, ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư
máu thử nghiệm với giá trị IC50 từ 0,30 - 10,10 µM, tuy nhiên không có tác
dụng trên một số dòng tế bào ung thư gan và ung thư phổi. Các hợp chất IIa-c
với nhóm thế -OH, -OCH3 và –OCF3 cho hoạt tính kháng tế bào ung thư cao
nhất [22]. (Hình 1.3)

Hình 1.3: Các hợp chất 6-pyrrolidinyl-4-quinazolinon (II)
Năm 2011, nhóm nghiên cứu trên từ Đài Loan tiếp tục công bố hoạt
tính gây độc tế bào của hợp chất 2-(naphthalen-1-yl)-6-pyrrolidin-1-yl-3H3


quinazolin-4-on (III) trên các dòng tế bào ung thư người như ung thư di căn
(M21, 375S2), ung thư phổi (CH27), ung thư vòm họng (HSC3), ung thư biểu
mô (A431) . Kết quả cho thấy hợp chất này có hoạt tính sinh học cao trên 4
dòng tế bào ung thư với các giá trị IC50 ở khoảng nanomol: 33-83 nM [34].
(Bảng 1.1)
Năm 2014, hợp chất này được thử nghiệm trên tế bào ung thư não di
căn và có tác dụng tốt trên nhiều dòng tế bào ung thư di căn não người và
chuột với IC50 từ 40-80 nM. Hợp chất (III) tác động lên chu trình tế bào, can
thiệp vào giai đoạn G2/M [22].
Bảng 1.1: Tác dụng gây độc tế bào của hợp chất III
Giá trị IC50 (nM)
TB ung thư di căn (M21): 33 nM
TB ung thư phổi: 53 nM
TB ung thư vòm họng: 41 nM

TB ung thư biểu bì : 83 nM
Bên cạnh các nghiên cứu của nhóm nhà khoa học Đài Loan trên, nhiều
kết quả về tác dụng kháng ung thư của các hợp chất quinazolinon cũng đã
được báo cáo.
Năm 2005, Voelter và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất 2-aryl-7fluoro-6-(methylpiperazin)-4(3H)quinazolinon (IV). Các hợp chất này được
thử tác dụng kháng ung thư trên các dòng tế bào ung thư phổi (H460), ung thư
vú MCF-7 và ung thư thần kinh (SF-268). Hợp chất IVa thể hiện hoạt tính
trên cả 3 dòng tế bào thử nghiệm, trong khi đó hợp chất IVb chỉ có tác dụng
trên tế bào ung thư phổi (H460) [3]. (Hình 1.4)

4


Hình 1.4: Các hợp chất 2-aryl-7-fluoro-6-(methylpiperazin)4(3H)quinazolinon (IV)
Các nhà khoa học Ba Lan và Đức đã nghiên cứu dãy hợp chất
quinazolinon (V) và thử hoạt tính gây độc tế bào trên 12 dòng tế bào ung thư.
Hợp chất Va có tác dụng tốt nhất trong dãy hợp chất với IC50 trung bình là
5,48 μM [27]. (Hình 1.5)

Hình 1.5: Dãy hợp chất quinazolinon (V)
Năm 2011, Rhee và cộng sự đã tổng hợp được 30 dẫn xuất 2phenylquinazolinon và thử hoạt tính gây độc tế bào của các chất này trên 5
dòng tế bào ung thư người: trực tràng, cổ tử cung, tuyến tiền liệt, vú, bạch
cầu. Kết quả cho thấy, một số hợp chất có khả năng gây độc tế bào tương đối
cao với IC50 từ 2,0 μg/ml đến 25 μg/ml. Đặc biệt, hợp chất VIa (R1= 4-OCH3
benzyl, R2= phenyl) cho thấy khả năng gây độc nhất đối với tất cả các dòng tế
bào thử nghiệm, và khả năng ức chế của hợp chất này với tế bào HeLa cao
hơn adriamycin [29]. (Hình 1.6)

Hình 1.6: Các dẫn xuất quinazolin (VI) trong nghiên cứu của Rhee

5


Nhóm nghiên cứu Ấn độ đã tổng hợp dãy hợp chất 2-aryl-4-quinazolinon
(VII) bằng phản ứng của o-aminobenzamid và các benzaldehyd khác nhau
với xúc tác InCl3. Các hợp chất này thể hiện hoạt tính trung bình và khá trên
các dòng tế bào ung thư máu, ung thư trực tràng, ung thư vú với IC50 từ 8-50
μM. Các hợp chất này thể hiện tác dụng kháng tế bào ung thư thông qua việc
ức chế surtuins, enzym deacetylase phụ thuộc NAD loại III, là enzym quan
trọng đối với tế bào của nhiều loại ung thư [24]. (Hình 1.7)

Hình 1.7: Các dẫn xuất quinazolinon (VII)
Yadav đã nghiên cứu hoạt tính kháng ung thư của một số hợp chất 6,7dimethoxyquinazolinon (VIII), tuy nhiên các hợp chất này chỉ có tác dụng
yếu trên tế bào ung thư trực tràng, gây chết từ 2-37% tế bào ung thư ở nồng
độ 10 μM [36]. (Hình 1.8)

Hình 1.8: Các dẫn xuất 6,7-dimethoxyquinazolinon (VIII)
Threadgill và cộng sự ở đại học Bath đã nghiên cứu dãy hợp chất 2-aryl4-quinazolinon (IX) với hoạt tính ức chế enzym tankyrase, là đích tác dụng
mới cho điều trị ung thư. Hợp chất IXa thể hiện hoạt tính ức chế tankyrase I
và II với nồng độ nM [26]. (Hình 1.9)

6


Hình 1.9: Các dẫn chất 2-arylquinazolinon (IX)
El-Azab và cộng sự đã tổng hợp dãy chất 6-cloro-2-p-tolyl-quinazolinon
trong đó có hợp chất X thể hiện hoạt tính độc tế bào trên nhiều dòng tế bào
ung thư như ung thư thận (IC50 = 4,07 μM), ung thư thần kinh (IC50 = 7,41
μM), ung thư tử cung (IC50 = 7,41 μM) và ung thư phổi (IC50 = 7,94 μM) [6].
(Hình 1.10)

Hình 1.10: Dẫn chất 6-cloro-2-p-tolyl-quinazolinon (X)
Gần đây, một nhóm nghiên cứu người Iran đã tổng hợp các dẫn chất 2arylquinazolinon (X) với nhóm trans-stiben ở vị trí số 2, NH ở vị trí số 3 được
thay thế bằng các gốc alkyl hay aryl khác nhau. Hợp chất XIa có tác dụng tốt
nhất trên các dòng tế bào ung thư vú với IC50 = 3,6-4,9 μM, mạnh gấp 2 lần
chất đối chứng etoposide. (Hình 1.11)

Hình 1.11: Dẫn chất 2-arylquinazolinon (XI)
Ở Việt Nam, nhóm nghiên cứu của Lê Nguyễn Thành, Văn Thị Mỹ
Huệ và Nguyễn Thị Huyền đã tiến hành thiết kế, tổng hợp, nghiên cứu dãy

7


hợp chất 2-arylquinazolinon (XII) theo phương pháp tiếp cận đẳng cấu sinh
học dãy hợp chất có các nhóm thế khác nhau ở vị trí 6,7 của vòng
quinazolinon và các nhóm thế 2-aryl. (Hình 1.12)

Hình 1.12: Dẫn chất 2-arylquinazolinon (XII)
Kết quả đánh giá hoạt tính độc tế bào cho thấy nhiều hợp chất 2-aryl-4quinazolinon có gắn nhóm thế methyl hay dimethylamino ở vị trí C6 thể hiện
hoạt tính gây độc tế bào rất tốt trên 4 dòng tế bào ung thư: biểu mô KB, gan
Hep-G2, phổi LU, vú MCF-7. Các hợp chất có nhóm thế methyl ở vị trí số 6
cho hoạt tính tốt hơn hơn so với các hợp chất với nhóm thế methyl ở vị trí số
7 (XIIa, XIIb) [2]. Đặc biệt hợp chất với nhóm thế 6-dimethylamino XIIc có
hoạt tính tăng lên nhiều lần. (Hình 1.13)

IC50( KB): 4,48 μg/mL

IC50( KB): 1,18 μg/mL

IC50 (KB, Hep-G2): 0,051;
0,096 μg/mL

Hình 1.13: Một số 2-arylquinazolinon có hoạt tính tốt
Tiếp đó nhóm nghiên cứu đã tổng hợp một số dẫn chất 6dialkylaminoquinazolin khác nhau. Các hợp chất 2-aryl-4-quinazolinon có tác
dụng gây độc tế bào tốt trên 4 dòng tế bào ung thư (Bảng 1.2) [1]. Trong đó
hợp chất 6-diethylamino-2-(naphthalen-1-yl)-4-quinazolinon (XIII) có hoạt
tính tốt nhất trên các dòng tế bào ung thư với giá trị IC50 từ 8,7-100 ng/ml.

8


Bảng 1.2: Hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất 2-aryl-4 quinazolinon
(XIII)
TT

Hợp chất

Giá trị IC50 (µg/ml)
KB

Hep-G2

LU

MCF7

1

3,92

5,8

11,6

16,64

2

0,051

0,096

0,125

0,096

3

0,083

0,23

0,46

1,25

4

0,069

0,2

0,43

0,5

5

0,0087

0,07

0,08

0,1

Chúng tôi lựa chọn hợp chất 6-diethylamino-2-(naphthalen-1-yl)-4quinazolinon là hợp chất dẫn đường. Với mục tiêu nghiên cứu mối liên quan
giữa cấu trúc-tác dụng, tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính tốt, chúng tôi
nghiên cứu tổng hợp dãy hợp chất 2-aryl-6-diethylamino-4-quinazolinon với
các nhóm thế khác nhau ở vị trí 2 của vòng quinazolin và hy vọng sẽ tìm ra
các hợp chất có tác dụng tốt.

9


1.1.2. Các tác dụng khác
Ngoài tác dụng chống ung thư, các hợp chất quinazolinon còn thể hiện
nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý khác như tác dụng như an thần, chống
viêm, kháng khuẩn, hạ huyết áp, …

Tác dụng an thần
Hợp chất methaqualone (XIV) đã được tổng hợp và đã trở thành thuốc
nổi tiếng nhất trong số các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon ở thời điểm năm
1951. Methaqualone đã được đưa ra thị trường với tác dụng an thần và giãn
cơ tốt, tuy nhiên thuốc này có nhiều tác dụng phụ, do đó biệt dược
methaqualone đã bị chấm dứt lưu hành trên thị trường vào năm 1984.

Hình 1.14: Cấu trúc methaqualone
Ngoài ra, một số hoạt chất được phát triển về sau này có tác dụng an
thần, gây ngủ như mecloqualon, ethaqualon nhưng đều có vấn đề về dung nạp
thuốc và sự lệ thuộc thuốc nên các hoạt chất này đều bị kiểm soát chặt chẽ
[32].
Tác dụng chống viêm:
Năm 2014, Abhisek Banerjee đã tổng hợp và nghiên cứu mối liên quan
giữa cấu trúc và tác dụng của dẫn chất thế 2-aryl-quinazolin-4(3H)-on với
mPGES-1 (chất cảm ứng enzym tổng hợp prostaglandin gây viêm PGE2).
Hợp chất XVa có khả năng cảm ứng mPGES-1 ở nồng độ <10 nM trên tế bào
thử nghiệm A549. Các chất còn lại cho thấy khả năng kháng mPGES-1 trong
máu ở nồng độ <400 nM. Hợp chất XVa đã được chứng minh là có chọn lọc
với enzym prostanoid synthases và có thể điều tiết hiệu quả PGE2 [9]. (Hình
1.15)
10


Hình 1.15: Quinazolinon với tác dụng chống viêm
Tác dụng hạ huyết áp:
Trong nghiên cứu để phát triển các loại thuốc tim mạch, Venkatesh đã
tổng hợp và đánh giá khả năng ức chế men chuyển (ACE) của một loạt các
dẫn xuất carbazolyloxy phenylquinazolin (XVI). Kết quả cho thấy hầu hết các
hợp chất này đều có khả năng ức chế ACE và ba hợp chất XVIa-c (R= CF3,

C6H5, C6H5CH3) cho thấy khả năng ức chế ACE tối đa. Các kết quả thu được
từ mô hình nghiên cứu dược lý phân tử có thể được sử dụng để tiếp tục tối ưu
hóa khả năng ức chế chọn lọc của ACE của các dẫn chất này [33]. (Hình 1.16)

Hình 1.16: Quinazolinon với tác dụng hạ huyết áp

11


Tác dụng chống co giật:
Năm 2010, Aly đã tổng hợp được các dẫn chất 3-aryl-4(3H)quinazolinon-2 carboxaldehyd có tác dụng chống co giật tốt như XVIIa,
XVIIb , XVIIc [7]. (Hình 1.17)

Hình 1.17 : Quinazolinon với tác dụng chống co giật
Tác dụng chống trầm cảm:
Tác giả Jatav và cộng sự năm 2008 đã tìm thấy hợp chất 3-(5-phenyl-1,
3, 4-thiadiazol-2-yl)-2-styrylquinazolin-4(3H)-on (XVIII) có tác dụng chống
trầm cảm [18]. (Hình 1.18)

Hình 1.18: Quinazolinon với tác dụng chống trầm cảm

1.2.

PHƢƠNG

PHÁP

TỔNG

HỢP

DẪN

CHẤT

2-ARYL-4-

QUINAZOLINON
Các dẫn chất của quinazolinon có nhiều hoạt tính sinh học thú vị, được
ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như: dược phẩm, nguyên liệu trong tổng hợp
hóa học, hóa phân tích, … nên có rất nhiều phương pháp để tổng hợp
quinazolinon. Ở đây chúng tôi trình bày một số phương pháp điển hình để
tổng hợp các dẫn chất 2-aryl-4-quinazolinon.

12


1.2.1. Phƣơng pháp tổng hợp từ anhydrid isatoic
Sridhar Regati và Jayaprakash Sarva

năm 2014 đã tổng hợp dễ dàng

và hiệu quả các dẫn xuất quinazolinon bằng cách thay thế vị trí số 2 trong
nhân quinazolin-4(3H)-on với việc sử dụng sắt (III) clorid làm chất xúc tác
khi cho anhydrid isatoic phản ứng với các dẫn xuất amidoxim khác nhau.
Phản ứng tiến hành trong điều kiện đơn giản mà không cần chất xúc tác đắt
tiền, sản phẩm là các quinazolinon có tính chọn lọc cao [28]. (Sơ đồ 1.1)

Sơ đồ 1.1: Phản ứng tổng hợp quinazolinon sử dụng sắt (III) clorid làm
xúc tác

1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp từ anhydrid arylindol
Năm 2015, Yadong Feng đã tổng hợp dẫn xuất 2-arylquinazolinon một
cách dễ dàng khi cho các dẫn chất 2-arylindol tác dụng với amin hoặc
ammoniac dưới xúc tác của muối đồng, hiệu suất phản ứng lên tới 93%.
Phương pháp này có ưu điểm dễ thực hiện, nguyên liệu rẻ tiền, điều kiện phản
ứng nhẹ và thân thiện với môi trường [12]. (Sơ đồ 1.2)

Sơ đồ 1.2: Phản ứng tổng hợp 2-arylquinazolinon của Yadong Feng
1.2.3. Phản ứng ngƣng tụ anthranilamid và benzoylclorid
Mann-Jen Hour và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất 2-(2dimethylaminophenyl)-6-pyrrolidinyl-4-quinazolinon trong một nghiên cứu
bằng cách sử dụng NaHSO3 làm xúc tác trong môi trường N,Ndimethylacetamid (DMAC). Phản ứng được đun hồi lưu ở 150 0C trong

13