Đánh giá hiệu quả của ph ơng pháp điều trị tích cực trong kiểm soát glucose huyết và phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân đái tháo đ ờng týp 2 mới phát hiện

Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết bệnh viện bạch mai

đánh giá hiệu quả của phơng pháp
điều trị tích cực trong kiểm soát
glucose huyết và phòng ngừa biến chứng
mạch máu lớn ở bệnh nhân
đái tháo đờng týp 2 mới phát hiện

5923-4
28/6/2006

Nhà xuất bản y học


Bộ Khoa học và công nghệ - Bộ Y tế
Bệnh viện Nội tiết bệnh viện bạch mai

Báo cáo tổng kết đề tài nhánh cấp Nhà nớc
Mã số: KC.10.15.04

đánh giá hiệu quả của phơng pháp điều trị
tích cực trong kiểm soát glucose huyết
và phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn
ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 mới phát hiện

Thuộc Đề tài NCKH cấp Nhà nớc KC.10.15

Dịch tễ học bệnh Đái tháo đờng ở Việt Nam
các phơng pháp điều trị và biện pháp dự phòng

nhà xuất bản y học
Hà nội 2004


Chñ biªn:
PGS. TS. T¹ V¨n B×nh

Th− ký:
GS. TS. TrÇn §øc Thä
BSCK II.ThS. NguyÔn Khoa DiÖu V©n


Danh sách những cán bộ thực hiện chính
đề tài KC.10.15.04

Họ và tên Học hàm, học vị
1. Trần Đức Thọ

Cơ quan

Giáo s, Tiến sỹ

Bệnh viện Bạch Mai

BSCKII, ThS

Bệnh viện Bạch Mai

3. Hoàng Kim Ước

Thạc sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

4. Nguyễn Thị Hồ Lan

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

5. Nguyễn Thị Bắc

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

6. Trần Thị Đoàn

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

7. Lê Thị Việt Hà

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

8. Nguyễn Thu Hiền

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

9. Nguyễn T. Ngọc Huyền

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

10. Doãn Thị Khánh

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

11. Nguyễn Trần Kiên

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

12. Trần Kim Oanh

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

13. Phạm Thị Thuý

Bác sỹ

Bệnh viện Nội tiết TW

(Chủ nhiệm đề tài)
2. Nguyễn Khoa Diệu Vân
(Th ký đề tài)


Các chữ viết tắt
BMI

: Chỉ số khối cơ thể

BMV

: Bệnh mạch vành

BN

: Bệnh nhân

BV

: Bệnh viện

CĐ

: Chỉ định

CĐA

: Chế độ ăn

CT

: Cholesterol toàn phần

ĐH

: Đờng huyết

ĐMca

: Động mạch cảnh

ĐTĐ

: Đái tháo đờng

ECG

: Điện tâm đồ

FMD

: Độ giãn mạch qua trung gian dòng chảy

HA

: Huyết áp

HDL-C

: High density lipoprotein

HST

: Huyết sắc tố

LDL-C

: Low density lipoprotein

MAU

: Microalbumin

NMCT

: Nhồi máu cơ tim

NO

: Nitic oxid

NPTĐH

: Nghiệm pháp tăng đờng huyết

NTM

: Nội trung mạc

RLCNNM

: Rối loạn chức năng nội mạc

SH

: Sulfonylurea

TB

: Trung bình

TBMN

: Tai biến mạch não

TG

: Triglyceride

THA

: Tăng huyết áp

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới

XVĐM

: Xơ vữa động mạch


1

Đặt vấn đề

Bệnh đái tháo đờng (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá mãn tính khá
phổ biến trên thế giới cũng nh ở Việt Nam. Tỷ lệ bệnh ngày càng có xu
hớng gia tăng, đặc biệt ở các nớc đang phát triển nh khu vực Châu á Thái Bình Dơng, trong đó có Việt Nam. ĐTĐ typ 2 chiếm tới 90% các bệnh
nhân ĐTĐ. Hàng năm việc chăm sóc và điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ tiêu tốn
một lợng ngân sách rất lớn tại nhiều quốc gia. Vì vậy bệnh ĐTĐ hiện đang là
mối quan tâm của y học.
ĐTĐ gây rất nhiều biến chứng mãn tính nguy hiểm với di chứng rất
nặng nề, nhất là ở ĐTĐ typ 2 do bệnh thờng phát hiện muộn. Tỷ lệ các biến
chứng mãn tính về mạch máu, mắt, thận, thần kinh ngày càng gia tăng.
ở Mỹ, ĐTĐ là nguyên nhân chính gây mất thị lực mới bị ở ngời từ 20
- 70 tuổi; ĐTĐ cũng là nguyên nhân chính của bệnh thận giai đoạn cuối cần
lọc máu và ghép thận, 60% ngời ĐTĐ có biểu hiện bệnh lý thần kinh nh
viêm đa dây thần kinh ngoại vi và thần kinh tự động. Khoảng 60% các bệnh
nhân ĐTĐ typ 2 bị tăng huyết áp. Bệnh động mạch chi dới tiến triển gia tăng
kết hợp với bệnh lý thần kinh khiến 50% bệnh nhân ĐTĐ phải cắt cụt chi
không do chấn thơng. Tỷ lệ tử vong do bệnh động mạch vành của bệnh nhân
ĐTĐ cao gấp 2 - 4 lần so với các bệnh nhân không bị ĐTĐ. Bệnh tim cũng
xuất hiện sớm hơn và dễ gây tử vong hơn. Tuổi thọ trung bình ở bệnh nhân
ĐTĐ ngắn hơn khoảng 7 - 10 năm so với ngời không bị bệnh [63].

Một vấn đề cấp thiết đợc đặt ra là làm thế nào để có thể ngăn chặn tiến
triển của các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân ĐTĐ ?


2

Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy có mối tơng quan chặt chẽ giữa ĐH
và các biến chứng ĐTĐ, cũng nh có một mối tơng quan liên tục giữa ĐH và
nguy cơ tiến triển các biến chứng.
Cho đến nay trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về các
biện pháp phòng cũng nh ngăn ngừa sự tiến triển của các biến chứng mãn
tính. Có thể kể các nghiên cứu lớn về kiểm soát biến chứng ĐTĐ tại Mỹ,
nghiên cứu tiền cứu ở Anh, (UKPDS: UK Prospective Diabetes study), nghiên
cứu DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) và nghiên cứu
Kumamoto tại Nhật [69, 74]. Trong các nghiên cứu này, các tác giả đã nhấn
mạnh vai trò kiểm soát chặt chẽ ĐH và các yếu tố liên quan nh THA, rối
loạn mỡ máu sẽ giúp phòng ngừa và giảm tỷ lệ các biến chứng vi mạch (bệnh
lý võng mạc, bệnh lý thần kinh, bệnh lý cầu thận) cũng nh bệnh lý mạch máu
lớn, tỷ lệ đột quị và bệnh tim ở bệnh nhân ĐTĐ.
ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về dịch tễ học và các
biến chứng mãn tính của ĐTĐ nhng cha có một công trình nghiên cứu cụ
thể nào đánh giá hiệu quả của các phơng pháp điều trị tích cực và phơng
pháp điều trị tích cực có giá trị nh thế nào trong phòng ngừa các biến chứng
mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này
nhằm :
1. Đánh giá hiệu quả điều trị tích cực để kiểm soát chặt ĐH và các yếu tố
nguy cơ, ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh
2. So sánh kết quả của việc kiểm soát chặt ĐH và các yếu tố nguy cơ (tăng
HA, rối loạn mỡ máu) giữa nhóm bệnh nhân tuân thủ và không tuân
thủ điều trị trong ngăn ngừa tiến triển của biến chứng mạch máu lớn ở

bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh
3. Xây dựng mục tiêu điều trị tích cực giúp hạn chế biến chứng mạch máu
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện bệnh


3

Chơng 1
Tổng quan tài liệu
I. Tình hình bệnh ĐTĐ typ 2

ĐTĐ là một bệnh rối loạn chuyển hóa đợc biết từ lâu. Bệnh đợc
WHO định nghĩa nh sau:
"Bệnh biểu hiện bằng một tình trạng tăng đờng huyết và rối loạn
chuyển hóa chất đờng, chất mỡ, chất đạm, thờng kết hợp giảm tuyệt đối
hay tơng đối về tác dụng và/ hay sự tiết Insulin [10].
Số lợng bệnh nhân ĐTĐ đang gia tăng mạnh, đặc biệt là ĐTĐ typ 2.
Năm 1995 trên toàn thế giới có 118,4 triệu ngời ĐTĐ, trong đó ĐTĐ typ 2 là
213,3 triệu ngời chiếm 97,6%. Khu vực có tỷ lệ tăng mạnh nhất là Châu á và
Châu Phi. ở Châu á năm 1995 có 62,8 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ trong đó ĐTĐ
typ 2 là 61,8 triệu ngời, dự báo đến 2010 sẽ có 132,3 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ
trong đó ĐTĐ typ 2 là 130,1 triệu ngời [10, 18, 58].
Tại Việt Nam tỉ lệ ĐTĐ theo điều tra tại Hà Nội (1989 - 1991) là 1,01%
dân số trong đó bệnh nhân < 30 tuổi là 6,19% ; bệnh nhân trên 40 tuổi là
2,04% [60]. Tại Huế (1993 - 1994) tỷ lệ ĐTĐ là 0,98% dân số , tại thành phố
HCM (1992 - 1993) tỷ lệ này là 2,68%.
Theo thống kê của tác giả Tạ Văn Bình, trong số ĐTĐ tại Việt Nam thì
91,8% là ĐTĐ typ 2 chỉ có 7,3% là ĐTĐ typ 1 [3].
Với số lợng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ngày càng nhiều nh vậy việc đa
ra các phơng pháp điều trị nhằm kiểm soát tốt ĐH, làm giảm tỷ lệ biến chứng

là điều cần quan tâm.


4

II. Chuyển hoá Glucose bình thờng và tác động của tăng
Glucose huyết với các biến chứng ĐTĐ

1. Chuyển hoá Glucose [70]
Glucose đợc lấy từ dòng máu vào các tế bào của cơ thể, ở đây nó đợc
chuyển thành một chất trung gian là glucose 6-phosphat, và đợc sử dụng theo
1 trong nhiều con đờng, chủ yếu là:
- Để tạo năng lợng qua một quá trình đốt cháy đợc kiểm soát
- Để dự trữ năng lợng dới dạng glycogen
- Để dự trữ năng lợng dới dạng mỡ
1.1.Đốt cháy để tạo năng lợng
Giai đoạn đầu tiên của quá trình tế bào theo đó glucose 6-phosphat
đợc đốt cháy để cung cấp năng lợng đợc gọi là quá trình phân huỷ glucose
(glycolysis). Theo quá trình này, glucose 6-phosphat đợc chuyển thành
pyruvat và một lợng nhỏ năng lợng đợc phóng thích. Điều xảy ra tiếp
theo phụ thuộc vào có hay không có mặt O2.

- Trong điều kiện ái khí, pyruvat đi vào một loạt các phản ứng đợc
biết dới tên gọi là chu trình tricarbocylic acid (TCA), chu trình acid citric
hay chu trình Krebs. Đốt cháy qua chu trình TCA cung cấp một lợng lớn
năng lợng và tạo nên các sản phẩm thải cuối cùng là CO2 và H2O.
- Trong điều kiện yếm khí, chu trình TCA không thể vận hành và
pyruvat phải đợc đốt cháy qua một con đờng khác cung cấp ít năng lợng
hơn. Sản phẩm cặn đợc tạo ra là lactat, song chất này có thể đợc chuyển
ngợc lại thành pyruvat và đợc chuyển hoá trong chu trình TCA, một khi cơ

thể có nhiều O2 hơn để sử dụng.


5

1.2. Dự trữ dới dạng glycogen (tân tạo glycogen)
Glucose 6-phosphat cũng có thể đợc chuyển đổi thành carbohydrat dự
trữ (glycogen). Quá trình này có liên quan với sự nối kết nhau của nhiều phân
tử glucose qua một quá trình (thuận nghịch) đợc gọi là tân tạo glycogen
Glycogen là một kho dự trữ năng lợng bị hạn chế một cách tơng đối
(300-400 g trong toàn bộ cơ thể), kho này đợc khu trú chủ yếu trong gan và
cơ. Kho dự trữ này có thể đợc đa vào sử dụng ở các thời điểm thiếu glucose
1.3. Dự trữ dới dạng mỡ
Vào khoảng 1/3 lợng glucose đợc đa vào cơ thể trong thức ăn đợc
kết hợp chặt chẽ vào các mỡ dự trữ.
2. Tác động của tăng glucose huyết với các biến chứng ĐTĐ
ĐTĐ gây rất nhiều biến chứng mãn tính cũng nh cấp tính. Gần đây đã
rất nhiều nghiên cứu về tác hại của glucose lên các tế bào gây các biến chứng
ĐTĐ. Các tác giả đã đa ra 3 giả thuyết chính [27, 63, 72].
Chuyển hoá đờng theo con đờng polyol.
Đờng hóa protein không cần enzym.
Vai trò của stress oxy hoá.
2.1.Chuyển hoá đờng theo con đờng polyol
Chuyển hoá theo con đờng polyol tạo ra fructose và sorbitol trong tổ
chức đợc Hers mô tả vào năm 1956 [72, 83]. Mặc dù con đờng chuyển hoá
này xẩy ra bình thờng trong nhiều tổ chức, vào năm 1966 Gabbay đã chứng
minh vai trò của con đờng chuyển hoá sorbitol trong bệnh lý thần kinh do
ĐTĐ. Tác giả đã chứng minh rằng tăng ĐH kéo dài gây tình trạng ngộ độc tế
bào do đờng đợc chuyển hoá theo con đờng polyol tạo sorbitol.

6

Bình thờng dới tác động của enzym hexokinase, ĐH đợc chuyển
thành glucose 6 phosphat sau đó thành fructose 6-phosphat. ở ngời bình
thờng chuyển hoá theo con đờng polyol chỉ đóng vai trò thứ yếu, ngợc lại
ở những ngời ĐTĐ (do tăng ĐH liên tục) chuyển hoá theo con đờng này
tăng rõ rệt. Dới tác dụng aldoceto reductase, nhất là aldoreductase khử
glucose thành sorbitol và chuyển thành fructose dới tác dụng của enzym
sorbitol deshydrogengenase.
Aldoceto reductase

Glucose
NADPH

Sorbitol deshydrogenase
Sorbitol

NADP +

Frutose
NAD +

NADH

Aldocetoreductase có mặt trong rất nhiều mô trong cơ thể: trong các tế
bào nội mô mạch máu, tế bào Schwan trong sợi thần kinh, thuỷ tinh thể của
mắt, các tế bào nội mô ở tổ chức võng mạc mắt và cầu thận.
Trong điều kiện sinh lý, dới tác dụng của enzym aldoceto - reductase,
chuyển hoá theo con đờng polyol giúp điều hoà tính thẩm thấu của các tế bào

tại nhiều tổ chức khác nhau. Nhờ vậy, tế bào có sự ổn định về nồng độ Na+, K+
cũng nh thể tích giúp cho các tế bào hoạt động tốt.
ở ngời ĐTĐ, do tăng qúa trình chuyển hoá theo con đờng polyol gây
tích tụ một lợng lớn sorbitol. Do sorbitol không dễ dàng đi qua màng tế bào,
vì vậy gây hậu quả không tốt tới các tế bào nh (40):
- Tăng áp lực thẩm thấu trong các tế bào.
- Biến đổi hệ thống coenzym oxy hoá khử về tỉ lệ NAD/NADH và
NADPH/NADP làm giảm nồng độ glutathion. Ascorbic, vitamin E là
những chất chống lại các gốc tự do gây độc với các tế bào.
- Tăng quá trình chuyển hoá myo-inositol dẫn đến giảm myo-inositol.


7

Myo-inositol có trong lớp phospholipid tại màng tế bào giúp điều hoà
hoạt động của Na+, K+ ATPase thông qua vai trò của protenkinase C. Giảm
myo-inositol sẽ gây rối loạn tính thấm của màng tế bào.
Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng sự thiếu hụt myoinositol tổ
chức có thể gây rối loạn chức năng thần kinh ngoại biên, myoinositol là một
tiền chất của phosphatidylinositol, chất này giúp hoạt hoá Na+-K+- ATPase
qua đó sản xuất diacylglycerol và vì vậy sẽ hoạt hóa protein kinase C. Giảm
hoạt tính Na+-K+-ATPase có lẽ gây tăng nồng độ Na+ trong tế bào và làm giảm
tốc độ dẫn truyền thần kinh
Nh vậy tăng chuyển hoá theo con đờng polyol do tăng ĐH gây một
loạt các hậu quả không tốt tới các tế bào của nhiều tổ chức khác nhau và là
điều kiện gây hình thành và tiến triển các biến chứng của ĐTĐ mà đặc biệt là
các biến chứng mạch máu.
2.2.Đờng hoá protein
Đờng hoá protein không cần enzym (glycation) là phản ứng tích phân
xảy ra tức thì trong đời sống của protein. Bình thờng phản ứng này rất yếu.

Khi có tăng ĐH mãn tính phản ứng này trở nên mạnh. Lúc đầu phản ứng giữa
đờng và các amin tạo một liên kết không bền vững, sau đó có sự tái sắp xếp
qua phản ứng Amadori thành mối liên kết vững bền. Có rất nhiều nghiên cứu
chứng minh mối liên kết này tạo nên các sản phẩm tận bậc cao của quá trình
đờng hoá (AGE: Advanced Glycosylation End products). Các sản phẩm tận
bậc cao của quá trình đờng hoá có thể tác động tới chức năng của nhiều loại
protein và gây tác động qua vai trò trung gian gốc tự do trong quá trình gây
nên các biến chứng ở bệnh ĐTĐ [72, 87].
AGE gắn đồng hoá trị với các protein (nh lipoprotein trọng lợng thấp
albumin và IgG). Đối với thành mạch chúng gắn với các chất có trong thành
mạch gây rối loạn cấu trúc 3D của protein và làm biến đổi lớp anion


8

proteoglycan gây ảnh hởng tới điện tích trên thành mạch và tơng tác với các
protein vận chuyển của mạch máu. Ngoài ra AGE còn gắn với các protein tổ
chức mà nhất là collagene. Có 3 typ collagen I, II, III thờng gặp ở các tổ
chức liên kết (sụn, xơng thành động mạch) và collagen typ IV ở các màng cơ
bản đặc biệt ở các màng đáy cầu thận [65, 66].
Theo Wernierre và cs [18, 45, 81] sau khi gắn vào collagen typ IV của
màng đáy cầu thận, ACE làm dày màng đáy cầu thận và phá huỷ lớp hepafan
sulfat làm màng đáy cầu thận bị tổn thơng khiến các lỗ lọc rộng làm xuất
hiện albumin trong nớc tiểu. Nh vậy, chính sự gắn đờng không cần enzym
xúc tác làm biến đổi màng đáy cầu thận do ĐTĐ và là cơ sở sinh bệnh học của
bệnh lý cầu thận do ĐTĐ. Bệnh cầu thận do ĐTĐ tiến triển nhanh hơn và
nặng hơn ở những bệnh nhân không đợc kiểm soát chặt tình trạng tăng ĐH.
2.3.Vai trò của stress oxyhoá
Trong điều kiện bình thờng, các dẫn xuất của oxy có hoạt tính chỉ
đợc tạo ra với một lợng nhỏ nên dù chúng có đặc tính của gốc tự do nhng

không gây tác dụng phá huỷ trong tế bào vì chúng bị bất hoạt bởi các chất
chống oxy hoá. Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính gây giảm hoạt tính
chống oxy hoá. Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính còn làm rối loạn cân
bằng oxy hoá khử và dẫn đến rối loạn nặng chức năng tế bào. Chính tình trạng
tổn thơng tế bào này gọi là hiện tợng stress oxy hoá [27, 30, 40].
Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng stress oxy hoá đóng vai trò
quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng mạch máu do ĐTĐ.
Khi có tăng ĐH, quá trình glycosyl hoá không cần enzym gia tăng kèm
theo sự tự oxy hoá glucose. Trong phản ứng này có sự xúc tác của ion Fe2+,
Cu2+ tạo ra các gốc tự do. Chúng làm tăng sự tạo thành các sản phẩm tận bậc
cao của quá trình đờng hoá và cung cấp các dẫn chất oxy hoá có hoạt tính
[27].


9

Tăng ĐH không chỉ gây gia tăng sản xuất gốc tự do mà có thể gây biến
đổi hệ thống chống oxy hoá nh glutathione, superoxide dismutase hay
glutathion (Cu/Zn SoD) peroxidase. Giảm hoạt tính của Cu/Zn SoD, giảm
glutathion chứng tỏ có sự hiện diện của stress oxy hoá kéo dài.
Stress oxy hoá làm biến đổi cấu trúc của nhiều phức chất nh acid nhân,
lipid và protein. Các dẫn chất này có thể làm biến đổi cấu trúc DNA và gây
hậu quả độc đối với tế bào dẫn đến rối loạn tăng sinh và tái tạo của tế bào nội
mô. Oxy hoá các lipid màng tế bào làm thay đổi đặc tính chức năng và tính
kháng nguyên và thay đổi sự biểu lộ của các thụ thể. Stress oxy hoá gây phá
huỷ ty thể và làm tổn thơng những kho dự trữ calci trong tế bào. Tăng
peroxid (O2 -) không những làm bất hoạt NO mà còn có tác dụng co mạch, tác
dụng co mạch này là hình thành H2O2 (Hydrogen peroxide) và OH- (Hydroxyl
radical) làm kích thích sản xuất các prostanoid của nội mạch. Tăng trơng lực
mạch máu làm tăng tính thấm của lớp nội mạc hiện tợng này là do tác dụng

của TNF - đợc phóng thích từ các tế bào nội mô bị hoạt hoá [30]. Các gốc
tự do gây rối loạn sự cân bằng giữa qúa trình đông máu và sự phân huỷ fibrin
của lớp nội mạc và làm tăng sự tạo ra các yếu tố tăng trởng TGF [9].
Cùng với stress oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô liên quan với tăng
ĐH gây biến đổi thành mạch. Những biến đổi này do bạch cầu đa nhân, bạch
cầu đơn nhân và sự hoạt hoá tiểu cầu gây nên. Peroxid hoá lipid gia tăng với
sự tham gia của gốc tự do là yếu tố bổ xung làm tổn thơng khoang dới lớp
nội mạc, đặc biệt ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Tăng tính thấm lớp nội mô làm
các lipid bị peroxid thoát ra ngoài mạch máu. Do tính chất hoá hớng động
nên các LDL bị biến đổi làm đại thực bào di chuyển và tích tụ trong thành
mạch. Các đại thực bào bắt giữ các phân tử LDL sau đó bị các gốc tự do và/
hoặc glycosyl hoá không cần men làm biến đổi tạo thành tế bào bọt khởi đầu
việc hình thàng mảng xơ vữa [68].


10

Tóm lại: Toàn bộ các biến chứng mãn tính của bệnh nhân ĐTĐ dù bằng
con đờng bệnh lý nào cũng do tăng đờng huyết mãn tính dẫn đến. Chính vì
vậy, việc kiểm soát tốt ĐH sớm ngay sau khi đợc chẩn đoán ĐTĐ là cách tốt
nhất để ngăn ngừa các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân ĐTĐ.
III. các biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân đtđ typ 2

Nh chúng ta đã biết trong khi các tổn thơng vi mạch là những biến
chứng hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1 thì các biến chứng tổn thơng các
mạch lớn do xơ vữa động mạch gặp chủ yếu ở ĐTĐ typ 2.
Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới tỷ lệ xơ vữa động mạch (XVĐM)
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 là 19,4% - 36,7% (nam) và 26,3 - 49,8% (nữ) không
những thế, các tổn thơng xơ vữa ở ngời ĐTĐ còn lan rộng hơn nhất là
trờng hợp có THA kèm theo [9, 10, 14, 88]

1 Cơ chế xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2


11

Có rất nhiều cơ chế tham gia gây nên bệnh động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ
2 trong đó bao gồm môt loạt các yếu tố nguy cơ tác động tới động mạch khởi
động tình trạng xơ vữa động mạch [59].
- Tình trạng kháng insulin ở cơ vân làm giảm sử dụng glucose và các acid béo
tự do gây tăng đờng huyết và acid béo tự do lu hành. Cùng với tình trạng
kháng insulin tụy lúc đầu cố gắng bù trừ bằng cách tăng sản xuất insulin gây
tăng insulin trong máu, bản thân tình trạng này cũng là một yếu tố nguy cơ
gây bệnh động mạch.
- Tăng dự trữ mỡ ở vùng bụng sẽ tăng lợng acid béo tự do mà gan phải
chuyển hoá qua tuần hoàn cửa. Tình trạng tăng acid béo tự do sẽ gây tăng sản
xuất các hạt lipoprotein giàu triglicerid, bao gồm cả VLDL, giảm HDL đi kèm
với tăng triglicerid (TG) là biểu hiện đặc trng của rối loạn mỡ máu ở bệnh
nhân ĐTĐ typ 2. Ngoài tình trạng tăng TG máu lúc đói, bệnh nhân ĐTĐ có
thể có tăng đáp ứng với mỡ trong chế độ ăn làm nặng thêm tình trạng rối loạn
lipid máu sau ăn. Tình trạng rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố
nặng thêm tình trạng xơ vữa động mạch.
- Các tế bào mỡ cùng tham gia vào qúa trình gây xơ vữa động mạch do
tăng giải phóng các cytokin tiền viêm nh các yếu tố hoại tử u (TNF ), chất
này không chỉ có tác dụng trực tiếp lên thành mạch khởi phát quá trình gây xơ
vữa động mạch mà còn tác động tới gan tăng sản xuất các protein C phản ứng
(CRP) là một chất chỉ dẫn độc lập cho nguy cơ tim mạch xảy ra ở bệnh nhân
ĐTĐ typ 2. Ngoài ra, TNF còn tăng sản xuất fibrinogen ( một cơ chất gây
tăng đông máu) và tăng chất ức chế tiêu fibrin (PAI 1)
- Tăng huyết áp là một yếu tố trong hội chứng chuyển hoá khởi phát
quá trình xơ vữa động mạch đợc biết rõ. Các yếu tố di truyền có thể làm tăng

mẫn cảm đối với ĐTĐ typ 2 và vữa xơ mạch.


12

- Cuối cùng là tình trạng tăng đờng huyết dẫn tới rối loạn chuyển hoá
glucose bằng nhiều con đờng khác nhau (nh đã trình bày) là một yếu tố vô
cùng quan trọng trong xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Các sản phẩm
tận của quá trình đờng hoá AGEs gây biến đổi các chuỗi polypeptide hình
thành các kích thích viêm xảy ra ở thành động mạch của bệnh nhân ĐTĐ typ2.
2. Cấu trúc động mạch bình thờng và biến đổi của lớp nội mạc và nội
trung mạc ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [14]
2.1.Cấu trúc thành động mạch bình thờng
Thành động mạch đợc cấu tạo bởi 3 lớp đồng tâm. Từ trong ra ngoài là
nội mạc, trung mạc và ngoại mạc.
2.1.1 Nội mạc

- Trong cùng là một lớp mỏng hợp thành bởi những tế bào nội mô, có
nhân lồi vào trong lòng mạch, phần bào tơng mỏng và khó nhận thấy dới
kính hiển vi quang học.
- Lớp dới nội mô đợc cấu tạo bởi các mô liên kết tha; lớp này còn có
ít sợi cơ trơn và đại thực bào.
- Màng ngăn chun trong: là một màng chun ngăn cách nội mạc và trung
mạc. Màng ngăn chun trong cũng có những cửa sổ tạo điều kiện cho các
chất có thể đi qua đợc.
2.1.2. Trung mạc
Là lớp dày nhất của thành động mạch, đợc cấu tạo bởi những sợi cơ trơn
xếp theo hớng vòng, xen kẽ những sợi chun, và những sợi tạo keo. Số lợng
hai thành phần cơ và chun cũng thay đổi tuỳ theo loại động mạch. Trung mạc
đợc nuôi dỡng, qua sự thẩm thấu của các chất từ lòng động mạch qua các

mạch của mạch chia nhánh vào tận trung mạc. ở các động mạch lớn thờng
thấy một màng ngăn chun mỏng, ngăn cách trung mạc và ngoại mạc.


13

2.1.3. Ngoại mạc
Ngoại mạc là một lớp mô liên kết có nhiều sợi tạo keo và sợi chun chạy
dọc theo thành mạch.
Bao bọc cả ba lớp trên của thành động mạch là mô liên kết trong đó
chứa mạch và thần kinh. Với những mạch máu lớn thì bao liên kết ngoài cùng
còn có những mạch máu riêng nuôi dỡng thành mạch (mạch của mạch) và cả
những mạch bạch huyết
2.2. Chức năng của nội mạc
Nội mạc đóng vai trò quan trọng trong sự ổn định nội môi của hệ mạch
máu thông qua việc giải phóng các chất tự tiết và cận tiết [24, 29]. Nội mạc
đợc xem nh là cơ quan đầu tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của
XVĐM. Sự toàn vẹn của những tế bào nội mạc là một trong những yếu tố
quan trọng cho việc thực hiện chức năng của chúng [39, 49].
Lớp nội mạc có vai trò bảo vệ thành mạch chống lại sự phát triển của
XVĐM do chúng có khả năng sản xuất ra một số yếu tố điều hoà trơng lực
mạch máu, ức chế tập kết và bám dính tiểu cầu, bạch cầu, ức chế sự phát triển
của tế bào cơ trơn [24, 44].
2.2.1. Chức năng điều hoà trơng lực mạch máu
Nội mạc tiết các yếu tố giãn mạch bao gồm nitric oxid (NO),
prostacycline (PGI2), yếu tố tăng khử cực xuất phát từ nội mạc (EDHF Endothelium derived hyperpolarizing factor)... và các yếu tố co mạch gồm có
endothelin-1 (ET-1), angiotensin II (AT II), thromboxane A2 (TXA2),
prostaglandin H2 (PGH2)...
2.2.2. Các chức năng khác của nội mạc
Trong trạng thái sinh lý, nội mạc sản xuất ra các phân tử bám dính giúp

cho tế bào thực hiện đợc các chức năng khác nhau nh: chức năng phát triển,


14

chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với môi trờng bên ngoài.
Nội mạc còn sản xuất các chất chống huyết khối và các chất tạo huyết khối.
2.3. ĐTĐ và rối loạn chức năng tế bào nội mạc
Nhiều nghiên cứu cho thấy, có sự rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh
nhân ĐTĐ. Cơ chế của hiện tợng này cha đợc hiểu biết đầy đủ. Ngời ta
cho rằng sự suy giảm tác dụng của NO nội mạc gây ra bởi giảm tổng hợp và
tăng giáng hoá với các giả thuyết nh sau: [24]
- Quá trình giáng hoá của glucose theo con đờng polyol sẽ làm suy
giảm tỷ lệ NADPH/NADP + và tăng tỷ lệ NADH/NAD+ trong bào tơng. Sự
bất thờng về các tỷ lệ này làm mất khả năng hồi phục của các phân tử chống
oxy hoá và tăng sản xuất các các anion superoxide (02-). Ngoài ra, NADPH
còn là một yếu tố phụ tham gia vào quá trình tổng hợp NO ở tế bào nội mạc.
- Tăng nồng độ glucose trong máu sẽ tăng phân giải thành
diacylglycerol (DAG) và tăng hoạt hoá protein kinase C. Các chất này sẽ ức
chế NOS nội mạc và tăng sản xuất các chất prostaglandin. Bên cạnh đó,
protein kinase C hoạt hoá cũng gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trởng có
nguồn gốc nội mạc nh VEGF (vascular endothelial growth factor), EGF
(epidermal growth factor), TGF (transforming growth factor) làm thúc đẩy
hiện tợng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu. Hoạt hoá protein
kinase C cũng làm tăng nồng độ ET-1. Ngoài ra, ngời ta cũng ghi nhận sự
tăng nồng độ của PAI-1, yếu tố Von Willebrand, tăng yếu tố X (yếu tố cha
đợc biết đến), fibrinogen hoạt hoá đồng thời có sự suy giảm của prostacyclin
ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2.
- Tăng ĐH sẽ tạo ra nhiều sản phẩm tận của quá trình đờng hoá (AGE
- advanced glycation end products) thông qua con đờng hoạt hoá protein

không cần enzym. AGE gây bất hoạt NO và tăng tính nhạy cảm của LDL với
sự oxy hoá. Tơng tác giữa AGE và receptor đặc hiệu của chúng (RAGE) trên


15

tế bào nội mạc dẫn đến tăng thrombomodulin và hoạt hoá các receptor của các
cytokin nh interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF ) và các yếu tố tăng
trởng dẫn đến hiện tợng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu.
- Trong tình trạng ĐH tăng cao, cũng thờng thấy có tăng nồng độ
VCAM-1 trong huyết tơng cũng nh các phân tử bám dính khác
(nh E-Selectin) nhng cơ chế cha đợc biết rõ. Sự thay đổi tính thấm của
mạch máu này thuận lợi cho sự di trú của các tế bào đơn nhân và nh vậy các
monocyte sẽ biến đổi thành các đại thực bào và sau đó là các tế bào bọt.
- Sự tự gluco - oxy hoá, sự đờng hoá protein không cần enzym và
giảm các chất chống oxy hoá trong môi trờng ĐH cao dẫn đến tạo ra các gốc
tự do (bao gồm superoxide anion, gốc hydroxyl and hydrogen peroxide). Các
gốc tự do đợc tạo thành gây ức chế hoạt tính sinh học của NO do chúng làm
giảm tổng hợp NO tại tế bào nội mạc và bất hoạt NO ở khu vực dới nội mạc.
Hậu quả là ngăn chặn khả năng giãn mạch của các tế bào cơ trơn. Các mẩu
oxy phản ứng cũng thúc đẩy sự hình thành các AGE từ lipid và protein. NO
nhanh chóng phản ứng với 02 để tạo thành peroxynitri (ONOO -) sản phẩm
này thúc đẩy sự oxy hoá LDL.


16

Hình 1: Tơng tác giữa NO và superoxide anion, gốc hydroxyl trong đáp ứng
co và giãn mạch của nội mạc
(Houston MC. Vascular Biology in Clinical Practice 2002)

- Sự suy giảm các tác nhân chống oxy hoá: ở bệnh nhân ĐTĐ ngời ta
thấy có sự suy giảm các enzym gây tiêu huỷ các gốc tự do tự nhiên của cơ thể
nh: SOD (superoxide dismutase), CAT (catalase) và GTP (glutathione
peroxidase). Ngoài ra, một số chất chống oxy hoá khác cũng bị suy giảm nh
ascorbate, tochopherol. Nguyên nhân của sự suy giảm này do sự giảm sút
NADPH bởi con đờng polyol hoặc do sự đờng hoá cũng nh sự bất hoạt của
các protein chống oxy hoá.
- Tình trạng kháng insulin thờng thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã đợc
chứng minh là gây tình trạng RLCNNM. Insulin tác động vào chức năng tế
bào nội mạc bằng cả 2 cách: trực tiếp hoặc gián tiếp. Trực tiếp: insulin là chất
truyền tin thứ 2 trong quá trình tổng hợp NO cơ sở. Gián tiếp: Insulin hoạt hoá
tổng hợp NO theo con đờng từ L-argynin. Trong tình trạng kháng insulin,


17

sản phẩm NO giảm xuống. Mặt khác, khi có tình trạng kháng insulin sẽ tăng
sản xuất các acid béo tự do do đó càng làm suy giảm.
Tóm lại, khi ĐH tăng cao kéo theo một loạt các biến đổi trong vi môi
trờng của hệ mạch máu. Hậu quả là bất hoạt các chức năng của hệ thống nội
mạc, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển của tổn thơng xơ vữa mạch
máu.Độ giãn mạch qua trung gian dòng chảy bằng phơng pháp gây xung
huyết (FMD) giúp có thể đánh giá gián tiếp chức năng nội mạc mạch máu.
Đã có nhiều nghiên cứu về FMD ở bệnh nhân ĐTĐ và nhận thấy có sự
thay đổi về FMD. Clarkson, Celermajer và cs 1996 khi nghiên các bệnh nhân
ĐTĐ typ 1 và nhóm chứng không có ĐTĐ đã nhận thấy chỉ số FMD giảm có
ý nghĩa ở nhóm ĐTĐ so với nhóm chứng 5,0 3,7% và 9,3 3,8% với
p<0,001 [31].
Lining và cs 2001 khi đánh giá tác động qua lại của THA và ĐTĐ typ2
trong sự suy giảm chức năng nội mạc nhận thấy chỉ số FMD giảm có ý nghĩa

ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và nhóm THA và nhóm ĐTĐ typ2 có THA kèm
theo so với nhóm chứng [52].
2.4. Bề dày nội trung mạc ở bệnh ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ
- Nh chúng ta đã biết ĐTĐ typ2 là một trong những yếu tố nguy cơ
của bệnh mạch máu. Nhiều nghiên cứu cho thấy xơ vữa động mạch thờng
xảy ra rất sớm ở bệnh nhân ĐTĐ và thờng phối hợp với các yếu tố nguy cơ
khác nh tuổi, rối loạn mỡ máu, hút thuốc, THA... Các nghiên cứu cũng nhận
thấy XVĐM có mối liên quan chặt chẽ với độ dày nội trung mạc động mạch
cảnh (ĐDNTM) [34, 37].
Độ dày nội trung mạc mạch cảnh tăng lên rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
và liên quan trực tiếp với nồng độ cholesterol, TG huyết thanh và liên quan tỷ
lệ nghịch với HDL- C huyết thanh.


18

- Niskaniet và cs 1996 đã đo độ dày lớp NTM mạch cảnh gốc và máng
cảnh trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Kết quả cho thấy bề dầy lớp NTM ở nhóm
ĐTĐ cao hơn hẳn so với nhóm chứng. Tác giả cũng nhận thấy có mối tơng
quan giữa bề dày lớp NTM với nồng độ insulin máu (r = 0,305, P <0,01 ).
- XVĐM thờng xuất hiện sớm ở các bệnh nhân ĐTĐ nhất là khi có
kèm các yếu tố nguy cơ khác. Kanter và cs (1997) khi nghiên cứu bề dày lớp
NTM động mạch cảnh ở các bệnh nhân ĐTĐ typ1 và typ 2 có tăng lipid máu
đã nhận thấy bề dày lớp NTM ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cao hơn có ý nghĩa so
với bệnh nhân ĐTĐ typ 1 [48].
- Tăng huyết áp là một yếu tố kinh điển gây XVĐM. Mặc dù cơ chế
bệnh sinh còn nhiều điểm cha rõ, tuy nhiên tình trạng tăng áp lực trong lòng
động mạch tạo nên các dòng xoáy và gây căng giãn thành mạch và tổn thơng
lớp nội mạc, thay đổi tính thấm nội mạc tạo điều kiện lắng đọng LDL
cholesterol dới lớp nội mạc, tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu khởi đầu quá

trình xơ vữa động mạch. Gaiepy và cs [1993] khi đo độ dày lớp NTM ở mạch
cảnh ở những bệnh nhân THA thấy bề dày lớp NTM ở nhóm này cao hơn một
cách có ý nghĩa so với nhóm chứng [34].
- Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây XVĐM.
Tăng cholsterol nhất là LDL-C, với kích thớc nhỏ dễ chui vào lớp dới nội
mạc bị tổn thơng, ở đó chúng bị oxy hoá sau đó đợc các monocyt và đại
thực bào tiếp nhận và trở thành tế bào bọt khởi đầu hình thành quá trình
XVĐM.
LDL-C còn ức chế nội mạc tổng hợp các chất giãn mạch, làm giảm
chức năng của nội mạc trong điều hoà trơng lực mạch máu, ức chế quá trình
đông máu. Lavrencie và cs [1996] khi nghiên cứu trên 28 bệnh nhân tăng
cholesterol máu có tính chất gia đình tuổi từ 11 - 27 nhận thấy bề dày lớp
NTM mạch cảnh ở nhóm bệnh cao hơn nhóm chứng cùng lứa tuổi một cách có


19

ý nghĩa. Bề dày lớp NTM mạch cảnh cũng có liên quan một cách có ý nghĩa
với cholesterol toàn phần và triglycerid [51].
3. Các biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
3.1. Bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
Nguy cơ bị bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tăng gấp 2 - 4 lần
ở ngời bình thờng [64].
Đặc điểm tổn thơng ĐH vành ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 là hẹp vừa phải
nhng rất lan toả, phức tạp, hệ thống tuần hoàn bàng hệ nghèo nàn Vì vậy
BMV ở bệnh nhân ĐTĐ thờng nặng nề hơn. Tỷ lệ tử vong trong tháng đầu
tiên sau nhồi máu cơ tim và tỷ lệ NMCT tái phát ở bệnh nhân ĐTĐ luôn cao
hơn so với ngời bình thờng.
3.2. TBMN ở bệnh nhân ĐTĐ
Bệnh mạch máu não ở ngời ĐTĐ gặp nhiều hơn 2 - 3 lần so với ngời

không bị ĐTĐ [58]. Tỷ lệ nhồi máu não gặp nhiều hơn so với xuất huyết não ở
ngời ĐTĐ có cùng độ tuổi [84].
3.3. Viêm tắc động mạch chi dới ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
Ngời ta nhận thấy trên 50% các trờng hợp viêm tắc động mạch chi
dới ở ngời lớn là do các bệnh nhân ĐTĐ [14, 17]. Nguy cơ cắt cụt chi dới
ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn 15 - 46 lần so với ngời không bị ĐTĐ trong đó
nguyên nhân chủ yếu là viêm tắc động mạch ngoại vi [47, 58, 85].
4. Các yếu tố nguy cơ phối hợp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
4.1. Tăng huyết áp (THA)
ĐTĐ typ 2 và THA là hai bệnh cảnh thờng phối hợp với nhau và
chúng làm gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch và thận. Tỷ lệ THA ở ngời
ĐTĐ typ 2 cao hơn trong quần thể rất nhiều đặc biệt là ở những bệnh nhân trẻ,
40% bệnh nhân THA ở tuổi 45 và số lợng này sẽ tăng lên đến 60% ở tuổi 75.


20

THA làm tăng thêm nguy cơ vốn đã rất cao của bệnh lý tim mạch phối hợp với
ĐTĐ typ 2; THA cũng còn là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của
microalbumin niệu và bệnh lý võng mạc [42, 77].
4.2. Rối loạn chuyển hoá lipid
Qua nhiều nghiên cứu thấy rằng có tới 54 - 77% số bệnh nhân ĐTĐ
typ 2 có nồng độ cholesterol toàn phần trong máu cao hoặc ở giới hạn cao.
Khoảng 20% số bệnh nhân có tăng TG hoặc giảm HDL - C [50].
Giảm HDL - C là 1 yếu tố nguy cơ BMV ở bệnh nhân ĐTĐ theo một số
nghiên cứu khi HDL < 0,9m mol/l thì nguy cơ BMV tăng cao.
Tăng LDL - C cũng rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và có liên quan
với tình trạng kháng isulin.
4.3. Béo phì
80% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có béo phì trong đó béo phì dạng nam là một

yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch (XVĐM) ở bệnh nhân ĐTĐ. ở ngời Châu
á nói chung và ở bệnh nhân nói riêng tỷ lệ béo phì và mức độ béo phì không bằng
ở Châu Âu nhng gần đây do lối sống ít hoạt động và đời sống ngày càng phát
triển, tỷ lệ béo phì cũng tăng lên. Đây cũng là một trong những nguyên nhân
quan trọng làm cho tỷ lệ ĐTĐ đặc biệt ĐTĐ typ 2 tăng lên nhanh chóng [80].
4.4. Thuốc lá
Thuốc lá là một yếu tố nguy cơ đặc biệt từ lâu trong bệnh lý xơ vữa
động mạch đặc biệt là mạch vành.
4.5. Tình trạng kháng insulin
Kháng insulin làm cho nồng độ insulin trong máu tăng cao, làm phát
triển các tế bào cơ trơn thành mạch, tăng lắng đọng lipoprotein và tăng các
chất ức chế hoạt hoá plasminogen tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh lý của
mạch máu.