Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất nhằm tăng độ tan của curcumin bằng phương pháp alyl hóa

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN ĐÌNH KHÁNH
Mã sinh viên: 1101266

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
DẪN CHẤT NHẰM TĂNG ĐỘ TAN
CỦA CURCUMIN BẰNG PHƯƠNG
PHÁP ALKYL HÓA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN ĐÌNH KHÁNH
Mã sinh viên: 1101266

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
DẪN CHẤT NHẰM TĂNG ĐỘ TAN
CỦA CURCUMIN BẰNG PHƯƠNG
PHÁP ALKYL HÓA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. ThS. Phạm Thị Hiền
2. Ds. Nguyễn Thị Hải Quỳnh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2016


LỜI CẢM ƠN
Trước hết cho phép em được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành
nhất đến ThS. Phạm Thị Hiền và Ds. Nguyễn Thị Hải Quỳnh - người đã trực tiếp
hướng dẫn, truyền đạt cho em những kiến thức và kinh nghiệm quý báu, tạo mọi điều
kiện giúp đỡ em trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Nguyễn Văn
Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang và CN. Phan Tiến Thành cùng các thầy cô giáo, các
anh chị kỹ thuật viên của Bộ môn Công Nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội
đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu
tại Bộ môn.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Nhà trường cùng toàn thể các thầy cô
giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn tạo điều kiện tốt nhất cho chúng em trong
suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè đã luôn luôn bên
cạnh và động viên em trong cuộc sống cũng như trong học tập.
Xin chân thành cảm ơn!

Sinh viên

Trần Đình Khánh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ..................................................................................... 3
1.1.

TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN ..................................................................3

1.1.1. Cấu trúc hóa học .......................................................................................3
1.1.2. Tính chất lý hóa .........................................................................................3
1.1.3. Độ ổn định ..................................................................................................6
1.1.4. Tác dụng sinh học của curcumin .............................................................9
1.2.

TRIỂN VỌNG PHÁT TRIỂN CÁC DƯỢC CHẤT MỚI THÔNG QUA

VIỆC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC PHÂN TỬ CURCUMIN. ...................................12
1.3.

CÁC PHẢN ỨNG ALKYL HÓA CURCUMIN ......................................14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................... 18
2.1.

NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT .................................................................18

2.2.

DỤNG CỤ - THIẾT BỊ ...............................................................................18

2.3.

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................19

2.4.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................................20

2.4.1. Tổng hợp hóa học và tinh chế các sản phẩm ............................................20
2.4.2. Kiểm tra độ tinh khiết ...............................................................................21
2.4.3. Xác định cấu trúc hóa học .........................................................................21
2.4.4. Xác định độ tan .........................................................................................22
2.4.5. Thử hoạt tính sinh học...............................................................................22
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................ 25
3.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC ..................................................................................25
3.1.1. Tổng hợp dẫn chất 4,4-dimethoxycarbonylmethyl-O,O’dimethoxycarbonylmethyl-curcumin (KT-1) .......................................................25


3.1.2. Tổng hợp dẫn chất 4,4-bis(carboxymethyl)-O,O’-bis(carboxymethyl)curcumin (KT-2) ...................................................................................................26
3.1.3. Tổng hợp tetra natri 4,4-bis(carboxylatomethyl)-O,O’bis(carboxylatomethyl)-curcumin (KT-3) ............................................................27
3.1.4. Tổng hợp dẫn chất (2-hydroxylethyl)-curcumin (KT-4) ............................27
3.2. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC ..................................................................................29
3.2.1. Xác định cấu trúc sản phẩm KT-2 ..............................................................29
3.2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm KT-3 ..............................................................32
3.3. XÁC ĐỊNH ĐỘ TAN .......................................................................................35
3.4. THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN ...........................................................35
3.4.1. Tiến hành .....................................................................................................36
3.4.2. Kết quả thực nghiệm ...................................................................................36
3.5. BÀN LUẬN .......................................................................................................38
3.5.1. Về tổng hợp hóa học ...................................................................................38
3.5.2. Về xác định cấu trúc ....................................................................................39

3.5.3. Về độ tan và hoạt tính sinh học ...................................................................42
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

1

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton
(1H - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)

13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon
(13C - Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)

AR

Tinh khiết phân tích (Analytical reagent)

COX

Cyclooxygenase

CTPT

Công thức phân tử

DMSO

Dimethyl sulfoxid

đvC

Đơn vị carbon

EtOH

Ethanol

h

Giờ

H. pylori

Helicobacter pylori

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High-performance liquid chromatography)

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

m

Khối lượng

LOX

Lipoxygenase

MeOH

Methanol

MS

Phổ khối lượng phân tử (Mass spectrometry)

Rf

Hệ số lưu giữ (Retension factor)

SKLM

Sắc kí lớp mỏng

KT-1

4,4-dimethoxycarbonylmethyl-O,O’-dimethoxycarbonylmethylcurcumin

KT-2

4,4-bis(carboxymethyl)-O,O’-bis(carboxymethyl)-curcumin

KT-3

4,4-bis(carboxylatomethyl)-O,O’-bis(carboxylatomethyl)-curcumin

KT-4

(2-hydroxylethyl)-curcumin


Tonc

Nhiệt độ nóng chảy

VSV

Vi sinh vật


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2. 1. Danh mục các nguyên liệu – hóa chất .....................................................18
Bảng 2. 2. Danh mục các dụng cụ thiết bị ................................................................19
Bảng 3. 1. Kết quả phân tích phổ IR (KBr) của KT-2............................................. 30
Bảng 3. 2. Kết quả phân tích phổ ESI-MS (MeOH) của KT-2..................................31
Bảng 3. 3. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) của KT-2 ..........31
Bảng 3. 4. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của KT-2 .........32
Bảng 3. 5. Kết quả phân tích phổ IR (KBr) của KT-3...............................................33

Bảng 3. 6. Kết quả phân tích phổ ESI-MS (MeOH) của KT-3..................................33
Bảng 3. 7. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, D2O) của KT-3 ...................34
Bảng 3. 8. Kết quả phân tích phổ 13C-NMR (125 MHz, D2O) của KT-3 ..................34
Bảng 3. 9. Kết quả xác định độ tan ...........................................................................35
Bảng 3. 10. Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn của KT-4 ở các nồng độ 10, 50, 100
µg/mL ........................................................................................................................36
Bảng 3. 11. Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn của KT-2 ở các nồng độ 10, 50, 100,
150 µg/mL .................................................................................................................37
Bảng 3. 12. Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn của KT-3 ở các nồng độ 10, 50, 100,
150 µg/mL .................................................................................................................37
Bảng 3. 13. Tóm tắt kết quả xác định độ tan, logP và hoạt tính kháng khuẩn .........43


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1. 1. Công thức cấu tạo của curcumin ...............................................................3
Hình 1. 2. Phản ứng của curcumin với gốc tự do .......................................................4
Hình 1. 3. Dạng hỗ biến ceto-enol trong dung dịch ...................................................5
Hình 1. 4. Sơ đồ phản ứng khử curcumin thành tetrahydrocurcumin ........................5
Hình 1. 5. Phản ứng imin hóa β-diceton của curcumin ..............................................6
Hình 1. 6. Các dạng tồn tại của curcumin theo pH dung dịch...................................7
Hình 1. 7. Sự phân hủy curcumin trong môi trường kiềm ..........................................8
Hình 1. 8. Sự phân hủy curcumin dưới tác dụng của ánh sáng ..................................8
Hình 1. 9. Khả năng sửa đổi cấu trúc của curcumin – sửa đổi chuỗi bên aryl (A), sửa
đổi chức diceton (B), sửa liên kết đôi (C), sửa chức hoạt động methylen (D), tạo phức
hợp kim loại – curcumin (E) .....................................................................................12
Hình 1. 10. Một số hợp chất bán tổng hợp từ curcumin ...........................................14
Hình 2. 1. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất 2-hydroxyethyl, methoxycarbonylmethyl và
ethoxycarbonylmethyl của curcumin........................................................................ 20
Hình 2. 2. Sơ đồ tổng hợp dẫn chất carboxymethyl curcumin và muối natri ...........21
Hình 3. 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp KT-1...............................................................25

Hình 3. 2. Sơ đồ phản ứng tổng hợp KT-2 ................................................................26
Hình 3. 3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp KT-3 ................................................................27
Hình 3. 4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp KT-4 với tác nhân 2-cloroethanol ..................28
Hình 3. 5. Sơ đồ phản ứng tổng hợp KT-4 với tác nhân 2–bromoethanol ...............29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nghệ hay nghệ nhà, nghệ trồng, khương hoàng (Curcuma longa) là cây thân thảo
lâu năm thuộc họ Gừng (Zingiberaceae), có củ (thân rễ) dưới mặt đất. Nó được trồng
chủ yếu ở Ấn Độ, Trung Quốc và một số nước Châu Á khác [17]. Từ lâu, củ nghệ đã
được đưa vào sử dụng như một loại thực phẩm, mỹ phẩm và thuốc. Trong gia vị, nó
được sử dụng để tạo màu vàng và hương vị riêng biệt cho bột cà-ri, phomat, bơ cùng
những thực phẩm khác [23]. Trong y học truyền thống, nghệ còn được biết đến như
một loại thuốc quý dùng để trị các bệnh như rối loạn về đường hô hấp (hen suyễn,
viêm phế quản,…), thấp khớp, chán ăn, mụn nhọt, làm liền sẹo, làm lành vết thương,
chữa các bệnh có liên quan đến dạ dày,…[10,14]. Cùng với sự phát triển của khoa
học hiện đại, trong những thập kỷ gần đây, rất nhiều các nghiên cứu đã được công bố
về hoạt tính sinh học và dược học của củ nghệ cũng như các thành phần chiết xuất từ
củ nghệ, trong đó curcuminoid (chủ yếu là curcumin (77%), và demethoxycurcumin,
bisdemethoxycurcumin) là nhóm hoạt chất chính tạo nên các tác dụng sinh học quan
trọng của củ nghệ. Hoạt tính sinh học của curcumin rất đa dạng: chống oxy hóa, chống
viêm, chống đái tháo đường, ức chế phát triển khối u…[3]. Cơ sở thuyết phục và cốt
lõi nhất để tiếp tục sử dụng curcumin trong điều trị là tính an toàn gần như tuyết đối
của nó. Ngày nay, vẫn chưa có nghiên cứu nào ở trên cả động vật và con người chỉ ra
bất kỳ độc tính nào liên quan tới việc sử dụng curcumin, kể cả khi sử dụng với liều
rất cao 8g/kg thể trọng [14]. Curcumin hiện đang được sử dụng trong hơn 100 nghiên
cứu lâm sàng để điều trị nhiều bệnh khác nhau như: ung thư phổi, trực tràng, viêm
khớp dạng thấp, bệnh Alzheimer, vảy nến,…[43].

Tuy nhiên, cho đến nay curcumin vẫn chưa có mặt một cách độc lập trong danh
mục dược chất chính thức của y học hiện đại. Điều này được lý giải bởi đặc tính sinh
khả dụng rất thấp của curcumin do hấp thu kém, chuyển hóa và đào thải nhanh ra
khỏi cơ thể. Một trong các yếu tố hóa - lý quan trọng ảnh hưởng đến điều này là do
khả năng kém tan trong nước của curcumin [21,32,35]. Do đó hiện nay có nhiều
hướng tiếp cận khác nhau đã được tiến hành để tăng sinh khả dụng của hợp chất


2

curcumin, người ta đi theo hướng cải thiện độ tan và kéo dài thời gian chuyển hóa
của curcumin trong cơ thể. Một trong các con đường đã được tiến hành đó là đưa
curcumin vào các hệ thống phân phối thuốc như liposome, micell, polisaccharid, tạo
phức hợp phospholipid và các tiểu phân nano…[33]. Tuy nhiên phương pháp này vẫn
có một số hạn chế như không cải thiện được độ ổn định của curcumin trong môi
trường kiềm, dễ bị phân hủy bởi ánh sáng. Một cách tiếp cận khác là dùng phương
pháp hóa học để cải thiện tính tan của curcumin - tạo dẫn chất có khung curcumin và
nhóm thân nước bằng cách gắn các nhóm thân nước vào khung curcumin như: lai hóa
curcumin với acid amin, với các phân tử đường, alkyl hoặc acyl hóa... [33]. Các
phương pháp biến đổi hóa học này không chỉ tăng độ tan, cải thiện độ ổn định của
curcumin mà còn có thể tạo ra hợp chất có dược tính mới, nhiều trường hợp độc tính
giảm.
Từ thực tế nói trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp
một số dẫn chất nhằm tăng độ tan của curcumin bằng phương pháp alkyl hóa”
với 2 mục tiêu chính:
1. Tổng hợp một số dẫn chất có độ tan trong nước tốt hơn curcumin.
2. Thử hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất tổng hợp được.


3

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1.

TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN
Curcumin (diferuloylmethan), một polyphenol, là một hoạt chất chính của cây

củ nghệ vàng (Curcuma longa L.) chiếm tới 77% trong hỗn hợp curcuminoid.
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Hình 1. 1. Công thức cấu tạo của curcumin
 Tên khoa học: (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxyl-3-methoxylphenyl)hepta-1,6-dien3,5-dion.
 Tên khác: Diferuloymethan, curcumin I.
 Công thức phân tử: C21H20O6.
 Khối lượng phân tử: 368,37 đvC [30].
1.1.2. Tính chất lý hóa
1.1.2.1. Tính chất vật lý
 Dạng thù hình: Curcumin tồn tại dưới dạng bột vô định hình hoặc tinh thể
hình kim màu vàng cam [30].
 Nhiệt độ nóng chảy: 183°C [30].
 Độ tan: Curcumin thực tế không tan trong nước ở pH acid và trung tính (<0,1
μg/mL [46]), tan được trong kiềm. Curcumin hòa tan được trong nước khi có mặt các
chất hoạt động bề mặt như: natri dodecylsulfat, cetylpyridin bromid, gelatin,
polysaccharid, polyethylenglycol, cyclodextrin [25]. Curcumin tan được trong acid
acetic, ethanol (20 mg/mL), methanol, aceton (1 mg/mL), dimethylsulfoxid,
dicloromethan, cloroform, ethyl acetat, ít tan trong n-hexan, không tan trong ether
[1,35].


4

 pKa và hệ số phân bố: Curcumin có 3 giá trị pKa khác nhau, trong đó giá trị
thứ nhất và thứ hai là từ 2 nhóm –OH phenol và giá trị thứ ba là từ proton enol. Hệ
số phân bố octanol : nước của curcumin là 3,29 [39,40].
 Sự hấp thụ ánh sáng: Curcumin có khả năng hấp thụ bức xạ khả kiến, tạo ra
màu vàng. Các cực đại hấp thụ ở trong các dung môi khác nhau dao động ở bước
sóng từ 408 nm (carbon tetraclorid) đến 430 nm (DMSO) [26,28]. Chúng có khả năng
phát huỳnh quang (504 nm) khi bị kích thích bởi bước sóng 424 nm trong aceton [29].
1.1.2.2. Tính chất hóa học
 Tính chất của nhóm hydroxyl trên vòng benzen
Các cặp electron chưa liên kết của oxy trong nhóm hydroxyl liên hợp mạnh với
vòng benzen làm cho nguyên tử hydro của nhóm hydroxyl linh động hơn, điều này
giải thích tính acid và khả năng phản ứng với các gốc tự do của curcumin.
Ngoài ra khả năng phản ứng với các gốc tự do của curcumin còn liên quan đến
sự chuyển nguyên tử hydro của nhóm methylen ở carbon giữa mạch, làm giảm hoạt
tính của nhóm này. Hai hướng phản ứng này góp phần giải thích tính oxy hóa mạnh
của curcuminoid khi ứng dụng nó trong ngành dược [37] (hình1.2).

Hình 1. 2. Phản ứng của curcumin với gốc tự do


5

 Hiện tượng hỗ biến:
Curcumin và dẫn chất tồn tại trong dung dịch ở dạng cân bằng hỗ biến của dạng
diceton đối xứng và dạng ceto-enol được ổn định bằng liên kết hydro nội phân tử
(hình 1.3) [25].

Hình 1. 3. Dạng hỗ biến ceto-enol trong dung dịch
Trong dung dịch nước, ở pH acid và trung tính, curcumin tồn tại chủ yếu dưới

dạng diceton; ngược lại, ở pH >8, dạng enol chiếm ưu thế hơn [36]. Tùy theo từng
dung môi thích hợp có thể có trên 90% curcumin tồn tại dạng enol [25].
 Ngoài ra curcumin còn thể hiện các phản ứng:
- Phản ứng hydro hóa
Cộng 1, 2 hoặc 3 phân tử H2 vào các vị trí không no để tạo thành
dihydrocurcumin, tetrahydrocurcumin và hexahydrocurcumin [8]. Các sản phẩm này
cũng là chất chống oxy hóa (hình 1.4) [15].

Hình 1. 4. Sơ đồ phản ứng khử curcumin thành tetrahydrocurcumin
- Phản ứng imin hóa
Curcumin là hợp chất diceton nên có thể phản ứng với các amin bậc một RNH2,
hydroxylamin (NH2OH), hydrazin (NH2NH2)… để tạo thành các dẫn chất imin tương
ứng, các sản phẩm này đều có hoạt tính kháng nấm và chống oxy hóa tốt (hình 1.5)
[4].


6

O

O

MeO

OMe

HO

Y-NH2
Y

OH

N

MeO

HO

OMe

OH

Hình 1. 5. Phản ứng imin hóa β-diceton của curcumin
- Phản ứng tạo phức
Curcumin có khả năng cho đi một hay nhiều cặp electron tự do trên các nguyên
tử oxy của cấu trúc ceton – enol, do vậy curcumin có khả năng tạo phức với nhiều
ion kim loại khác nhau: Mn2+, Fe2+, Cu2+… Phức của kim loại và curcumin có nhiều
màu sắc khác nhau [6].
1.1.3. Độ ổn định
 Ảnh hưởng của pH trong dung dịch nước
Nghiên cứu sự điện li theo pH của curcumin bằng phương pháp HPLC cho kết
quả như sau (xem hình 1.6).
pH < 1: Dung dịch curcumin có màu đỏ do curcumin ở trạng thái proton hóa
H4A+.
pH = 1-7: Curcumin ở trạng thái trung tính H3A, trong khoảng pH này, curcumin
khó tan trong nước và tạo huyền phù màu vàng.
pH > 7.5: Dung dịch curcumin có màu đỏ vì curcumin tồn tại các dạng H2A-,
HA2-, A3. Giá trị hằng số phân ly proton pKa1, pKa2, pKa3 (tương ứng của H2A-, HA2, A3-) lần lượt là 7,8; 8,5 và 9,0 [37].

7

Hình 1. 6. Các dạng tồn tại của curcumin theo pH dung dịch
 Phân hủy trong môi trường kiềm
Curcumin tương đối ổn định ở pH acid, nhưng nhanh chóng bị phân hủy ở pH >
7. Tonnesen và Karlsen nghiên cứu quá trình phân hủy curcumin trong khoảng pH
=7-10 bằng phương pháp HPLC, sản phẩm của quá trình phân hủy là acid ferulic và
feruloylmethan, sau đó feruloylmethan tiếp tục phân hủy thành vanillin và aceton,
acid ferulic phân hủy thành vinylguaiacol và CO2 (hình 1.7) [40].


8

Hình 1. 7. Sự phân hủy curcumin trong môi trường kiềm
 Phân hủy dưới tác dụng của ánh sáng
Dưới tác dụng của ánh sáng curcumin phân hủy thành vanillin, acid vanillic,
anhydrid ferulic, acid ferulic. Curcumin cũng kém bền ngay cả khi không có mặt oxy.
Khi có mặt oxy và ánh sáng, curcumin bị phân hủy thành 4-vinylguaialcol và vanillin.
Trong điều kiện không có oxy, curcumin có thể bị vòng hóa (hình 1.4.) [25].

Hình 1. 8. Sự phân hủy curcumin dưới tác dụng của ánh sáng


9

1.1.4. Tác dụng sinh học của curcumin
Curcumin đã được chứng minh có hoạt tính chống oxy hóa, kháng khuẩn, chống
viêm, chống tăng sinh, ngăn ngừa ung thư, chống kí sinh trùng, chống sốt rét hiệu
quả. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy curcumin có hiệu quả trên một số bệnh

như tiểu đường, béo phì, bệnh thần kinh, rối loạn tâm thần. Dưới đây là một số hoạt
tính sinh học nổi bật của curcumin.
 Tác dụng chống oxy hóa
Curcumin được biết đến như một tác nhân bảo vệ màng sinh học chống lại sự oxy
hóa của peroxid. Hầu hết các chất chống oxy hóa đều có một nhóm chức phenol hoặc
một nhóm chức diceton. Curcumin là một chất chống oxy hóa độc đáo, trong cấu trúc
bao gồm nhiều nhóm chức như nhóm β-diceton, liên kết đôi C=C và nhóm phenol
[42]. Tác dụng chống oxy hóa của curcumin thông qua khả năng dọn các gốc tự do
như anion superoxid (O2-) và gốc tự do hydroxyl (OH*), từ đó ngăn cản sự peroxy
hóa lipid [12]. Curcumin có tác dụng chống oxy hóa mạnh ở pH trung tính và acid.
Cơ chế hoạt động của nó bao gồm ức chế một số đường truyền tín hiệu tế bào ở nhiều
cấp độ, tác động lên các enzym màng tế bào như enzym cyclooxygenase và
glutathion-S-tranferase, điều biến miễn dịch, các tác động lên thành mạch và sự kết
dính tế bào - tế bào [36].
Các nghiên cứu đã chỉ ra khả năng chống oxy hóa của curcumin mạnh tương
đương với vitamin C, vitamin E và β-caroten [12].
 Chống viêm
Curcumin có đặc tính chống viêm vượt trội và đã được sử dụng như một loại
thuốc tự nhiên để điều trị các bệnh viêm nhiễm. Hoạt tính chống viêm của curcumin
tương đương mà không gây ra nhiều tác dụng phụ nguy hiểm như các thuốc chống
viêm steroid và không steroid như indomethacin và phenylbutazon [9].
Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy hiệu quả của curcumin trong việc điều trị
bệnh viêm khớp do gút, viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp [36].
 Chống ung thư


10

Curcumin là chất hủy diệt tế bào ung thư vào loại mạnh nhất theo cơ chế tự hủy
diệt từng phần các tế bào ác tính, có tác dụng kìm hãm tế bào ung thư ở cả ba giai

đoạn khởi phát, tiến triển và giai đoạn cuối [35]. Cơ chế của tác dụng chống ung thư
của curcumin có thể là do khả năng chống oxy hóa và dọn gốc tự do, cũng như khả
năng làm tăng gián tiếp nồng độ glutathion, do đó giúp giải độc gan và ức chế sự hình
thành nitrosamin [12].
Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện trên các tác động của curcumin
trên các ung thư như ung thư đại trực tràng (CRC), ung thư tuyến tụy, ung thư vú,
ung thư tuyến tiền liệt, đa u tủy, ung thư phổi…[24].
 Điều trị viêm loét dạ dày – tá tràng
Nghệ đã được chứng minh làm giảm tiết dịch vị và bảo vệ niêm mạc dạ dày- tá
tràng; tăng gastrin, secretin, bicarbonat, và bài tiết enzym tụy. Nghệ cũng được chứng
minh có tác dụng ức chế hình thành vết loét, chống lại tác động của các yếu tố gây
loét như stress, rượu, một số thuốc như indomethacin, reserpin… làm tăng đáng kể
chất nhầy ở thành dạ dày chuột [12].
Curcumin ức chế quá trình tạo kháng nguyên gây viêm và ngăn chặn sự phát
triển của vi khuẩn H. pylori. Điều đó cho thấy curcumin rất có tiềm năng trong điều
trị viêm loét dạ dày khởi phát từ H. pylori [12].
 Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, làm lành vết thương.
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng dịch chiết nghệ và curcumin có tác dụng ức
chế sự phát triển của một số vi khuẩn, điển hình là trực khuẩn lao (Plasmodium
falciferum), tụ cầu vàng (Staphylococus aureus), Salmonella paratyphi, Mycrocus
pyogenes. Dịch chiết ethanol của nghệ có tác dụng chống lại Entamoeba histolytica
[12].
Năm 2010, C. Changtam và cộng sự đã tiến hành tổng hợp 55 dẫn chất từ các
curcuminoid được chiết từ củ nghệ (curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin) [18], bao gồm các dẫn chất demethyl hóa; dẫn chất ether hóa nhóm -OH
của nhân thơm; dẫn chất acetat; dẫn chất dihydro, tetrahydro, octahydro; dẫn chất


11

isoxazol… Các dẫn chất đã được đánh giá tác dụng kháng khuẩn Mycobacterium

tuberculosis H37Ra. Kết quả cho thấy các dẫn chất demethyl hóa đều có tác dụng
kháng M. tuberculosis, tuy nhiên tác dụng kém hơn so với curcuminoid ban đầu. Các
nhà nghiên cứu dự đoán rằng khi tăng nhóm phân cực gắn với nhân thơm đã làm giảm
tác dụng kháng M. tuberculosis. Các dẫn chất alkyl hóa đều có tác dụng kháng M.
tuberculosis, đáng chú ý là dẫn chất mono-O-n-propylcurcumin và dẫn chất monoO-n-pentylcurcumin có tác dụng mạnh hơn curcumin lần lượt 4 lần và 8 lần [18].
Curcumin cũng ức chế tụ cầu S. aureus kháng methicillin với MIC là 125–250
μg/mL [31]. Trong nghiên cứu in vitro 3 hợp chất mới của curcumin, indium
curcumin, indium diacetyl curcumin và diacetyl curcumin cho thấy tác dụng chống
lại S. aureus, S. epidermis, E. coli, P. aeruginosa, trong đó indium curcumin có tác
dụng chống vi khuẩn tốt hơn so với curcumin và có triển vọng để nghiên cứu trong
in vivo [38].
Các nghiên cứu bổ sung bột nghệ vào môi trường nuôi cấy mô thực vật cho thấy
bột nghệ ở nồng độ 0,8 và 1,0 g/L có hoạt tính ức chế đáng kể chống lại sự nhiễm
nấm. Cơ chế kháng nấm của curcumin có thể là do ức chế desaturase (ERG3) làm
giảm sản xuất và tích lũy các tiền chất sinh tổng hợp ergosterol của tế bào nấm, dẫn
đến chết tế bào [47].
 Các tác dụng khác
Nhờ có khả năng chống oxy hóa, dọn các gốc tự do gây viêm loét curcumin được
sử dụng trong mỹ phẩm giúp nhanh lành vết thương, liền sẹo. Kết hợp với khả năng
kích thích tăng sinh tế bào của collagen, curcumin đã hỗ trợ đáng kể trong quá trình
điều trị vết thương ở mô [3].
Trong các nghiên cứu in vitro, curcumin được chứng minh là gián tiếp ảnh hưởng
tới bệnh Alzheimer thông qua 8 cơ chế khác nhau [41].


12

1.2.

TRIỂN VỌNG PHÁT TRIỂN CÁC DƯỢC CHẤT MỚI THÔNG QUA

VIỆC BIẾN ĐỔI CẤU TRÚC PHÂN TỬ CURCUMIN.
Curcumin được biết đến với nhiều ưu điểm nổi bật về đa dạng tác dụng sinh học
cũng như độ an toàn cao. Tuy nhiên, việc sử dụng curcumin qua đường uống để điều
trị gặp phải một số khó khăn như sinh khả dụng của curcumin rất thấp do độ tan kém,
hấp thu kém, bị chuyển hóa nhanh khi vào cơ thể, vì vậy mà một số hoạt tính sinh
học chưa có ý nghĩa lâm sàng [41]. Gần đây, hướng tạo ra hợp chất mới từ khung
curcuminoid có sẵn đã nhận được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Việc biến đổi
trong cấu trúc của curcumin bao gồm sửa đổi chuỗi bên aryl, chức diceton, các liên
kết đôi, thay đổi chức methylen hoạt động, tạo phức kim loại của curcumin (Hình
1.9) [11]. Những nghiên cứu này đã đạt được một số thành công nhất định trong việc
nâng cao hoạt tính sinh học hoặc sinh khả dụng của curcumin. Dưới đây là một số ví
dụ cụ thể về các dẫn chất bán tổng hợp từ curcuminoid.

Hình 1. 9. Khả năng sửa đổi cấu trúc của curcumin – sửa đổi chuỗi bên aryl (A),
sửa đổi chức diceton (B), sửa liên kết đôi (C), sửa chức hoạt động methylen (D), tạo
phức hợp kim loại – curcumin (E)
J. R. Fuchs và cộng sự đã thực hiện việc biến đổi trên chức –OH của chuỗi aryl
và đánh giá tác dụng của chúng chống lại dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ung
thư vú. Hợp chất 1, 2 được đánh giá là chất gây độc tế bào mạnh chống lại tế bào ung
thư tuyến tiền liệt thể phụ thuộc androgen cũng như thể không phụ thuộc androgen.


13

Các hợp chất này cũng ức chế dòng tế bào ung thư vú thể phụ thuộc estrogen và
không phụ thuộc estrogen [22].
S. Aggrwal và cộng sự đã tổng hợp phức [DLys6]-LHRH-curcumin (3) và nghiên
cứu tác dụng chống ung thư tuyến tụy trên cả in vivo và in vitro. Kết quả cho thấy
trên in vitro, [DLys6]-LHRH-curcumin ức chế sự tăng sinh tế bào ung thư. So sánh

tác dụng của curcumin và [DLys6]-LHRH-curcumin ở các nồng độ như nhau cho
thấy hoạt tính của curcumin và [DLys6]-LHRH-curcumin là tương đương. Trên in
vivo, [DLys6]-LHRH-curcumin ngăn chặn sự tăng trưởng của tế bào ung thư tuyến
tụy ở chuột, làm giảm trọng lượng và khối lượng khối u một một cách đáng kể so với
curcumin [11].
E. M. Al-Hujaily đã tổng hợp và nghiên cứu tác dụng chống ung thư của hai chất
tương tự curcumin là (4) và (5), qua thực nghiệm cho thấy tác dụng chống ung thư
của (4) và (5) gấp 5 lần curcumin ở liều 40 mM. Bên cạnh đó các hợp chất này ổn
định trong máu và cho sinh khả dụng cao hơn curcumin khi nghiên cứu trên chuột thí
nghiệm [13].
J. Jankun và cộng sự đã tổng hợp các chất tương tự curcumin trong đó hợp chất
(6), (7) đã được chứng minh có khả năng ức chế mạnh enzym cyclooxygenase-1
(COX-1) và COX-2. J. Jankun và cộng sự đã thực hiện các nghiên cứu để xác định
khả năng ức chế vượt trội của các dẫn chất curcumin tổng hợp so với curcumin. Hơn
75% các dẫn chất của curcumin đã đến được đích tác dụng, ức chế P-12-LOX, trong
khi các curcumin đã không thể tiếp cận được đích tác dụng và do đó không thể ức
chế P-12-LOX [27].


14

Hình 1. 10. Một số hợp chất bán tổng hợp từ curcumin
1.3.

CÁC PHẢN ỨNG ALKYL HÓA CURCUMIN

1.3.1. O-alkyl hóa
Bao gồm các phản ứng alkyl hóa nhóm –OH alcol hoặc phenol, sản phẩm là ether;
nhóm –OH của acid carboxylic, sản phẩm là ester [5]. Curcumin là một hợp chất
diphenolic, để alkyl hóa sẽ sử dụng phản ứng tổng hợp ether (phản ứng Williamson).

Đây là một phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử SN2, trong đó một ion alkoxid thay
thế một halogen, sulfonyl hoặc một nhóm sulfat tùy thuộc vào tác nhân alkyl hóa
được sử dụng. Alkyl halogenid thường được sử dụng nhiều nhất [16].
Ví dụ:
- Phản ứng tổng hợp diethyl-curcumin của H. Chowdhury và cộng sự (2000)
Sơ đồ phản ứng:


15

Phản ứng được tiến hành trong môi trường aceton khan có mặt kali carbonat, sử
dụng tác nhân ethylbromid, đun hồi lưu trong 24-48h. Sau phản ứng, lọc và cất loại
dung môi, chiết cắn bằng dung môi hữu cơ. Pha hữu cơ được rửa sạch bằng nước.
Làm khan và bốc hơi dung môi thu được sản phẩm với hiệu suất là 86,0% [20].
- Phản ứng tổng hợp dẫn chất methoxycarbonylmethyl-curcumin của H. Ohtsu
và cộng sự (2002)
Sơ đồ phản ứng:

Phản ứng được tiến hành trong môi trường aceton khan có mặt kali carbonat và
kali iodid, sử dụng tác nhân methyl cloroacetat, đun hồi lưu trong 24h. Sản phẩm
được tách ra bằng sắc ký cột, thu được mono-O-methoxycarbonylmethyl-curcumin
và di-O- methoxycarbonylmethyl-curcumin với hiệu suất đều là 20% [32].
- Phản ứng tổng hợp dẫn chất hydroxyethyl curcumin của C. Changtam và cộng
sự (2010)
Sơ đồ phản ứng:


16

- Phản ứng được tiến hành trong môi trường aceton khan có mặt kali carbonat,

sử dụng tác nhân 2-bromoethanol, đun hồi lưu trong 5h. Sản phẩm được tách ra bằng
sắc ký cột, mono-O-(2-hydroxyethyl)-curcumin và di-O-(2-hydroxyethyl)-curcumin
với hiệu suất lần lượt là 47% và 32% [19].
1.3.2. C-alkyl hóa
C-alkyl hóa thường là phản ứng alkyl hóa các hợp chất chứa nhóm methylen hoạt
động (là các hợp chất có nguyên tử hydro gần các nhóm hút điện tử mạnh) [5]. Trong
phân tử curcumin, C-4 thuộc cấu trúc β-diceton nên 2 nguyên tử hydro ở vị trí C-4
trở lên rất linh động, liên kết C-H ở đây dễ dàng bị cắt đứt. Chính vì vậy mà vị trí C4 trong phân tử curcumin có khả năng bị tấn công bởi các tác nhân alkyl hóa, tạo ra
dẫn chất C-alkyl hóa của curcumin .
Ví dụ:
- Phản ứng tổng hợp dẫn chất 4-cylohexancurcumin của K. M. Youssef và cộng
sự (2004)
Sơ đồ phản ứng

Phản ứng được tiến hành trong môi trường ethanol có mặt natri methylat, sử dụng
tác nhân 1,5-dibrompentan, đun hồi lưu trong 6 giờ, kết thúc phản ứng lọc loại bỏ
NaBr, cất loại bỏ dung môi. Kết tinh lại trong methanol thu được sản phẩm 4cylohexancurcumin với hiệu suất là 75% [45].
- Phản ứng tổng hợp dẫn chất trimethylcurcumin của U. Roughley và cộng sự
(1973)
Sơ đồ phản ứng