Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 gam mẻ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

THÁI THỊ HỒNG ANH
Mã sinh viên: 1101027

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN
QUY MÔ 5 GAM/ MẺ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2016


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

THÁI THỊ HỒNG ANH
Mã sinh viên: 1101027

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ
TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN
QUY MÔ 5 GAM/ MẺ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. DS. Dương Thị Hồng Ánh
2. TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế
2. Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đối tới:
DS. Dương Thị Hồng Ánh
TS. Nguyễn Trần Linh
Là những người thầy cô đã dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình
thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Nguyễn Phúc Nghĩa cùng
các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên thuộc bộ môn Bào chế và bộ môn Công
nghiệp Dược đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo và các
phòng ban các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội –
những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, anh chị em
đã giúp đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2016
Sinh viên

THÁI THỊ HỒNG ANH


MỤC LỤC

Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1.

Vài nét về Curcumin ...................................................................................... 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học...................................................................................... 2
1.1.2. Nguồn gốc, tính chất ............................................................................... 2

1.2.

Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano curcumin quy mô 1 gam/ mẻ ........... 4

1.3.

Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tinh thể ............................................... 5
1.3.1. Phương pháp bào chế tiểu phân nano tinh thể ........................................ 5
1.3.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quy trình bào chế tiểu phân nano.............. 9

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 13
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị................................................................................... 13
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................ 13
2.1.2. Thiết bị ................................................................................................... 13
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 14
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 14
2.3.1. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 gam/ mẻ 14
2.3.2. Phương pháp khảo sát các thông số trọng yếu ....................................... 16
2.3.3. Phương pháp đánh giá đặc tính hệ nano ................................................ 18
2.3.4. Phương pháp phân tích số liệu ............................................................... 26
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 27

3.1.

Thẩm định phương pháp định lượng curcumin bằng phương pháp

HPLC ....................................................................................................................... 27
3.1.1. Tính chọn lọc – Độ đặc hiệu ................................................................. 27
3.1.2. Độ thích hợp của hệ thống .................................................................... 27
3.1.3. Khoảng tuyến tính ................................................................................. 28
3.1.4. Tính chính xác ....................................................................................... 28
3.1.5. Độ đúng ................................................................................................. 29
3.2.

Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano curcumin ở quy mô 5

gam/ mẻ .................................................................................................................... 30
3.3.1. Giai đoạn nghiền khô ............................................................................. 30
3.3.2. Giai đoạn nghiền ướt .............................................................................. 32
3.3.3. Giai đoạn đồng nhất hóa ........................................................................ 35
3.3.4. Giai đoạn phun sấy................................................................................. 36
3.4.

Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano curcumin .......................... 37

3.5.

Dự kiến các tiêu chuẩn chất lượng ............................................................. 41

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................................................ 42
Kết luận ..................................................................................................................... 42
Đề xuất ...................................................................................................................... 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

PVP

Polyvinyl pyrolidon

TW 80

Tween 80

CUR

Curcumin

PVA

Polyvinyl alcohol

Man

Manitol

Tre

Trehalose

Lac

Lactose

rpm

vòng/phút

mPEG-PCL

Methoxy polyethylen glycol - poly copolyme

KTTP TB

Kích thước tiểu phân trung bình

TB

Trung bình

PDI

Polydispersity Index (Hệ số đa phân tán)

H%

Hiệu suất

to

Nhiệt độ khí vào

Vp

Tốc độ phun dịch

CT

Công thức

PL

Phụ lục

SEM

Scanning Electron Microscope
(Kính hiển vi điện tử quét)

XRD

X-ray diffraction (Phổ nhiễu xạ tia X)

HPLC

High performance liquid chromatography
(Sắc kí lỏng hiệu năng cao)

LC – MS

Liquid Chromatography- Mass Spectrometry
(Sắc kí khối phổ)

FDA

Food and Drug Administration

ESI

Nguồn ion hóa điện tử


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1: Nguyên liệu sử dụng .................................................................................13
Bảng 2.2: Các giai đoạn trọng yếu và các thông số trọng yếu từng giai đoạn ........17
Bảng 2.3: Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu trong từng giai đoạn ...........................17
Bảng 2.4. Các thông số khác tối ưu theo thiết bị ......................................................24
Bảng 3.1: Kết quả độ thích hợp của mẫu chuẩn 5 µg/ml .........................................27
Bảng 3.2: Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp .....................................28
Bảng 3.3: Kết quả độ đúng của phương pháp ...........................................................29
Bảng 3.4: Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của các thành phần công thức đến chất
lượng bột sau phun sấy..............................................................................................30
Bảng 3.5: Kết quả diện tích bề mặt của mẫu nguyên liệu, mẫu sau nghiền khô 6 giờ
...................................................................................................................................32
Bảng 3.6: Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của quá trình nghiền khô và thời gian
nghiền ướt đến kích thước tiểu phân .........................................................................33
Bảng 3.7: Khảo sát sự ảnh hưởng của kích thước bi đến kích thước tiểu phân ........34
Bảng 3.8: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tốc độ đồng nhất hóa đến kích thước tiểu
phân và hệ số đa phân tán .........................................................................................35
Bảng 3.9: Kết quả hiệu suất phun sấy, kích thước tiểu phân và hệ số đa phân tán ..38

Bảng 3.10: Khối lượng riêng biểu kiến của bột nano curcumin ...............................38
Bảng 3.11: Hàm lượng curcumin trong bột phun sấy ..............................................38
Bảng 3.12: Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu nguyên liệu, mẫu NC NĐH và mẫu
nano curcumin ở 3 lô .................................................................................................39
Bảng 3.13: Kết quả độ tan của 3 mẫu .......................................................................39
Bảng 3.14: Dự kiến các tiêu chuẩn chất lượng cho bột phun sấy nano curcumin ....41


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của curcumin.................................................................2
Hình 2.1: Quy trình bào chế hệ tiểu phân nano curcumin .......................................15
Hình 3.1: Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ CUR với diện tích
pic ..............................................................................................................................28
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng thời gian nghiền khô đến kích thước tiểu
phân ...........................................................................................................................31
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng tần số nghiền đến kích thước tiểu phân ..32
Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng tần số nghiền ướt đến kích thước tiểu phân
...................................................................................................................................34
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của thời gian đồng nhất hóa đến kích thước
tiểu phân và hệ số đa phân tán ..................................................................................36
Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của tốc độ phun dịch đến hiệu suất phun 37


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, curcumin - hoạt chất được chiết xuất từ cây nghệ
vàng (Curcuma longa L.), đang thu hút được sự quan tâm của ngành y học trên toàn

thế giới nhờ vào những tác dụng sinh học vượt trội mới được nghiên cứu và chứng
minh như tính kháng khuẩn, kháng virus, chống viêm, tăng cường miễn dịch… [4],
[ 12]. Tuy nhiên, curcumin tan kém trong nước [34], chuyển hóa nhiều qua gan, thời
gian bán thải ngắn nên sinh khả dụng thấp. Đó là nguyên nhân chính khiến cho việc
sử dụng curcumin trên lâm sàng còn gặp nhiều hạn chế.
Để khắc phục nhược điểm trên, nâng cao hiệu quả điều trị, trên thế giới cũng
như trường Đại học Dược Hà Nội đã có rất nhiều nghiên cứu về nano curcumin.
Trong đó, nghiên cứu gần đây nhất về bào chế nano curcumin quy mô 1 gam/mẻ
cho kết quả khả quan như kích thước tiểu phân đạt 223,1 nm; hệ số đa phân tán
0,326; độ tan tăng 33,66 lần; sau 60 phút giải phóng 98,84 % curcumin, tỷ lệ kết
tinh giảm và hiệu suất đạt 62,78%. Tuy nhiên để triển khai trong sản xuất, đòi hỏi
cần phải đánh giá các thông số kỹ thuật đã nghiên cứu ở quy mô nhỏ khi lên quy mô
lớn. Vì vậy, với mong muốn nâng cao quy mô bào chế chúng tôi tiến hành nghiên
cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5
gam/mẻ” với mục tiêu chính như sau:
-

Xây dựng quy trình bào chế tiểu phân nano curcumin quy mô 5 gam/mẻ.

-

Đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano và dự kiến tiêu chuẩn chất
lượng của bột nano curcumin.


2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về Curcumin
1.1.1. Cấu trúc hóa học

-

Công thức phân tử: C21H20O6.

-

Khối lượng phân tử: 368,38.

-

Tên khoa học: (1E, 6E) - 1,7 - bis (4 – hydroxy - 3 - methoxyphenyl) - 1,6
- heptadien - 3,5 - dion.

-

Công thức cấu tạo: curcumin tồn tại ở dạng hỗ biến keto-enol [5].

Dạng enol

Dạng ceton

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của curcumin
1.1.2. Nguồn gốc, tính chất
1.1.2.1. Nguồn gốc
Curcumin (CUR) là hoạt chất được chiết từ cây nghệ vàng (Curcuma longa L.),
họ Gừng (Zingiberaceae), chiếm 0,3% khối lượng khô của cây nghệ vàng [3].
Thành phần chính của cây nghệ gồm: nhóm chất màu curcuminoxid (2-6%),
tinh dầu và các hợp chất khác [12].
1.1.2.2. Tính chất lí hóa
 Tính chất vật lí

- Curcumin tồn tại ở trạng thái tinh thể hình kim, nóng chảy ở 183oC [34].
- Độ tan: không tan trong nước ở pH acid và trung tính, ether xăng, benzen.
Tan tốt ethanol, methanol, acid acetic băng, propylen glycol, kiềm, aceton và
ethyl ether…[34].
- Độ hấp thụ: hấp thụ cực đại ở bước sóng 427 nm trong môi trường methanol.
 Tính chất hóa học


3

-

Tan trong dung dịch kiềm [2].

-

Dễ bị oxy hóa [2].

-

Tác dụng với các dung dịch muối kim loại tạo phức có màu: với Fe3+ tạo
muối xanh đen, với thiếc (Sn2+), Calci (Ca2+), đồng (Cu2+)… [2].

-

Trong môi trường acid acetic với tác nhân hydroxylamin, curcumin tạo sản
phẩm có tính kháng nấm và chống oxy hóa [2].

 Ảnh hưởng của pH tới dung dịch curcumin trong nước [34].
- pH < 1: dung dịch curcumin có màu đỏ.

- pH 1-7: curcumin ít tan tạo dung dịch màu vàng.
- pH > 7,5: dung dịch curcumin có màu đỏ.
 Độ ổn định
Curcumin ổn định trong môi trường pH acid, nhưng nhanh chóng phân hủy
trong môi trường pH từ 7-10 tạo ra sản phẩm là acid ferulic và feruloylmethan
nhanh chóng bị chuyển màu (từ vàng đến nâu). Đặc biệt, curcumin không bền dưới
tác dụng của ánh sáng nhất là khi tồn tại trong dung dịch. Sau khi chiếu bức xạ
quang, thì xác định thấy curcumin bị phân hủy và thoái hóa thành anilin, acid
vanilic, aldehyd ferulic và acid ferulic [34].
1.1.3. Tác dụng dược lí
Các nghiên cứu trên lâm sàng cho thấy curcumin có tác dụng kháng khuẩn,
kháng virus, chống viêm và tăng cường miễn dịch. Bên cạnh đó, curcumin còn có
khả năng hỗ trợ điều trị các bệnh như ung thư, thần kinh, tim mạch, đái tháo đường,
thận, hô hấp, tiêu hóa… Ngoài các tác dụng trên, curcumin còn có tác dụng điều trị
tiêu chảy, đau bụng, kích thích ruột, làm lành vết thương ở liều thấp và kích thích ở
liều cao [12].
1.1.4. Dược động học
- Rất khó hấp thu qua dạ dày và sinh khả dụng kém [12]. Trong một nghiên
cứu được thực hiện ở Đài Loan với curcumin liều cao (8 g/ngày) dùng đường uống
trong vòng 3 tháng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các bệnh ung thư da, cổ
tử cung và dạ dày ác tính. Kết quả cho thấy nồng độ curcumin trong huyết tương là


4

1,75 ± 0,80 µM. Trong một nghiên cứu được thực hiện ở Mỹ, với liều 50-200 mg
curcumin được thực hiện trên 18 người tình nguyện dùng đường uống với nước
cam, kết quả không có bằng chứng về sự có mặt của curcumin trong huyết tương
(khoảng 0,62 ng/ml) [33]. Nhiều nghiên cứu đã tiến hành để tạo ra dẫn xuất và các
chất tương tự curcumin để cải thiện hấp thu và sinh khả dụng của curcumin như:

nhóm nghiên cứu ở Thái Lan bào chế tiểu phân curcumin diethyl disuccinat trong
đệm phosphat tạo dạng huyền phù làm tăng hệ số hấp thu và thời gian bán thải.
Ngoài ra còn có rất nhiều nghiên cứu khác tạo ra các tinh thể nano curcumin, tạo
phức micro curcumin,tạo phức nano curcumin, nạp vào siêu vi cầu…đều nhằm mục
đích cải thiện khả năng tan, hấp thu, sinh khả dụng của curcumin [12].
- Chuyển hóa qua gan thành nhiều chất như: curcumin glucuronid, curcumin
sulfat, hexahydrocurcumin, tetrahydrocurcumin và dihydrocurcumin. Các sản phẩm
tạo thành không có tác dụng dược lý hoặc tác dụng kém hơn nhiều so với các
curcumin, làm giảm đáng kể sinh khả dụng của curcumin đường uống [12].
- Thải trừ: một nghiên cứu lâm sàng cho thấy khi dùng curcumin qua đường
uống với liều 36-180 mg mỗi ngày cho tới 4 tháng thì không tìm thấy curcumin và
chất chuyển hóa của nó trong nước tiểu nhưng một lượng lớn curcumin so với liều
dùng được phát hiện ở phân. Do đó, curcumin đào thải chủ yếu qua phân [12].
Như vậy, curcumin thể hiện hoạt tính dược lý hạn chế trong thử nghiệm lâm
sàng một phần là do khả năng hòa tan kém, kém hấp thu và bị đào thải nhanh chóng
bởi các tổ chức trong cơ thể [9], [26].
1.2. Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano curcumin quy mô 1 gam/ mẻ
Phạm Văn Giang đã nghiên cứu bào chế nano tinh thể curcumin bằng phương
pháp nghiền bi kết hợp với đồng nhất tốc độ cao với tốc độ 18000 vòng/phút trong
15 phút. Hỗn dịch có thành phần là 1 g curcumin, Tween 80/curcumin 10%, nước
cất vừa đủ 25 ml. Hỗn dịch sau khi đồng nhất đem phun sấy. Bột phun sấy chứa
nano tinh thể curcumin cải thiện được độ tan (gấp 8,68 lần) và độ hòa tan (gấp
khoảng 4 lần) so với nguyên liệu. Kết quả cho thấy bột phun sấy có kích thước tiểu
phân 551,7 nm, hệ số đa phân tán 0,527. Phân tích nhiệt vi sai và phổ nhiễu xạ tia X


5

cho thấy tỷ lệ curcumin kết tinh ở dạng tinh thể trong mẫu bột phun sấy nano
curcumin đã giảm đi đáng kể so với nguyên liệu curcumin ban đầu. [4]

Nguyễn Đình Hà (2014) đã nghiên cứu bào chế tiểu phân nano curcumin với
công thức cơ bản sau: curcumin 1 g, Tween 80/curcumin 12%, polyvinyl pyrolidon
K30 (PVP K30)/curcumin 75% nước vừa đủ 25 ml. Curcumin được nghiền bi trong
60 phút ở tần số 15 Hz với bi inox kích thước 20 mm, rồi phối hợp cùng chất diện
hoạt Tween 80 bằng chày cối để tạo hỗn dịch đặc, kéo từ từ hỗn dịch đặc bằng dung
dịch PVP K30. Sau đó hỗn dịch được đồng nhất tốc độ cao với tốc độ 18000
vòng/phút trong 15 phút. Tiến hành phun sấy hỗn dịch với các thông số: nhiệt độ
đầu vào 96oC, tốc độ phun dịch 2 ml/phút, tỷ lệ thông gió 99%. Kết quả thu được
nano curcumin với một số đặc tính sau: hiệu suất quá trình phun sấy là 62,75%,
hàm ẩm 8,25%, kích thước tiểu phân 223,1 nm và hệ số đa phân tán 0,326. Độ tan
tăng 33,66 lần so với nguyên liệu. Sau 60 phút 98,84% curcumin hòa tan trong môi
trường Tween 0,2%. Hình thái học tiểu phân nano cho thấy nano curcumin có hình
cầu với độ xốp cao và kích thước tiểu phân khoảng 100 nm đến 400 nm. Mẫu bột
nano curcumin có một pic thu nhiệt yếu tương ứng với điểm nóng chảy ở 156,68oC.
Kết quả quét phổ nhiễu xạ tia X cho thấy mẫu nano có độ tinh khiết cao và tỷ lệ kết
tinh giảm đáng kể so với mẫu nguyên liệu.
Như vậy, tiểu phân nano curcumin được bào chế có kích thước nhỏ hơn 500
nm, phân tán tốt trong nước, độ tan và độ hòa tan tăng nhiều so với nguyên liệu
curcumin. Tuy nhiên, hai nghiên cứu trên còn nhiều điểm hạn chế. Đều chưa xác
định kích thước tiểu phân ở từng giai đoạn trong quá trình bào chế, khối lượng dược
chất tương đối nhỏ, hút ẩm nhanh và trơn chảy kém. Về phương pháp định lượng,
chưa tiếp cận với phương pháp tiên tiến như sắc kí lỏng hiệu năng cao, sắc kí khối
phổ… Do đó, độ tan của nguyên liệu chưa xác định được chính xác, độ tan của mẫu
nano vẫn còn sai số do dịch lọc sau khi ly tâm còn một lượng tiểu phân kích thước
nhỏ chưa được tách ra hoàn toàn.
1.3.

Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano tinh thể

1.3.1. Phương pháp bào chế tiểu phân nano tinh thể

6

 Kỹ thuật nghiền bi
Nguyên tắc: sử dụng các thiết bị xay nghiền tốc độ cao chế tạo từ các vật liệu
bền chắc đặc biệt như thép không rỉ, zircon oxyd… để chia nhỏ nguyên liệu đến
kích thước mong muốn. Trong quá trình nghiền, năng lượng cao và lực nén ép là kết
quả của sự tương tác giữa bi và dược chất [27], [30]. Năng lượng cơ học đã tác
động vào nguyên liệu để tạo ra sức căng trên các hạt rắn dẫn đến sự gián đoạn mạng
lưới tinh thể và gãy hạt. Lực tác động vào tiểu phân dược chất gồm lực mài mòn và
va chạm (nén ép). Vật liệu nghiền là các bi làm bằng chất liệu cứng như: inox,
zircon oxyd, thép, thủy tinh hoặc polystyren siêu cứng [11], [16], [ 29].
Dược chất có biến dạng gãy vỡ dễ nghiền mịn hơn dược chất mềm biến dạng
dẻo. Một số tiểu phân nano kim loại đã được sản xuất và thương mại hóa trên thị
trường như vàng, bạc, titan, kẽm oxyd…[16]. Bên cạnh đó từ năm 2000, FDA đã
phê duyệt một số thuốc được sản xuất bằng kỹ thuật nghiền như: Rapamune
(Sirolumus, Wyeth), Tricor (Fenofibrate, Abbott), Megace (Megestrol acetate, Par
Pharmaceuticals)….[23].
Kỹ thuật nghiền bi được chia làm 2 nhóm: nghiền khô và nghiền ướt. Nghiền
khô được tiến hành với dược chất không bền trong môi trường lỏng. Tính chất hóa
lý và khả năng hòa tan kém của dược chất có thể được cải thiện bằng phương pháp
nghiền khô do cải thiện mức độ phân cực bề mặt và chuyển đổi từ dạng kết tinh
sang dạng vô định hình [14], [17]. Trong quá trình nghiền có thể xảy ra hiện tượng
kết tụ các hạt vào nhau và để hạn chế hiện tượng này một số thuốc sử dụng phương
pháp đồng nghiền với một số tá dược trơ hoặc chuyển sang kĩ thuật nghiền ướt [23].
Khác với nghiền khô, kỹ thuật nghiền ướt có sự hiện diện của nước và chất diện
hoạt có thể làm tăng ma sát, tăng khả năng va đập giữa bi và nguyên liêu vào thành
buồng, làm tá dược bôi trơn phủ lên bề mặt hạt thông qua tương tác tĩnh điện và
tương tác hydro. Đồng thời môi trường lỏng còn ngăn chặn được sự kết dính và nén

ép nguyên liệu vào thành buồng và bề mặt bi, hiện tượng xuất hiện phổ biến khi
nghiền khô. Các polyme và chất diện hoạt được thêm vào nghiền sẽ hấp phụ lên bề
mặt dược chất ngăn hiện tượng kết tụ, tăng khả năng gây thấm và phân tán làm


7

giảm kích thước tiểu phân [23]. Tuy nhiên, nước có thể có tác động đáng kể đến sự
chuyển trạng thái rắn như có thể làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (làm giảm
số lượng lớn dạng vô định hình) ở giai đoạn này [32].
Ưu điểm: tương đối đơn giản, áp dụng đươc cả dược chất kém tan trong nước
hoặc không tan trong nước. Tuy nhiên, phương pháp này còn một vài hạn chế là
thời gian nghiền kéo dài, gây nóng thiết bị và dược chất, dẫn đến phân hủy hoặc vấn
đề về ổn định. Đồng thời trong quá trình nghiền, các viên bi có thể bị mài mòn do
va chạm với buồng nghiền tạo ra tiểu phân nano tạp lẫn vào thuốc (0,1-70 phần
triệu) do đó cần lựa chọn vật liệu thiết bị một cách hợp lí.
Một số nghiên cứu bào chế sử dụng kỹ thuật nghiền bi như:
Peng Liu và các cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế hỗn dịch nano
indomethacin bằng phương pháp nghiền ướt. Phân tán 2 g indomethacin vào dung
dịch Tween 80 25% rồi cho vào buồng, dùng 5 ml nước để tráng. Tiến hành nghiền
ướt với 70 g bi zircon oxyd kích thước 1 mm ở tần số 1100 rpm (vòng/phút), 3
phút/chu kì cứ hết chu kì nghỉ 15 phút. Sau 2 chu kì, kích thước tiểu phân là 986 nm
và hệ số đa phân tán là 0,37 [22].
Hany S.M. Ali và các cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế hỗn dịch
hydrocortisol. Phân tán 2% dược chất vào 250 ml dung dịch đệm photphat (chứa
0,2% PVP, 0,5% HPMC, 0,2% Tween). Siêu âm 5 phút rồi nghiền ướt với bi zircon
oxyd kích thước 0,5 mm. Sau 105 phút thu được kích thước tiểu phân 300 nm và hệ
số đa phân tán 0,18 [8].
 Đồng nhất hóa tốc độ cao
Nguyên tắc: thiết bị đồng nhất hóa tốc độ cao cấu tạo gồm có một roto và một

stato. Roto được thiết kế bao gồm nhiều lưỡi cắt, stato có nhiều khe hở hướng theo
chiều dọc hoặc đường chéo xung quanh trục đồng hóa. Các lưỡi cắt được đặt đồng
tâm và nằm bên trong stato. Khi roto quay, chất lỏng được ly tâm, buộc phải đi qua
các khe hở của stato. Một lực hút được tạo ra và làm cho một lượng lớn chất lỏng
được rút lên vào khu vực bên trong roto. Một năng lượng cơ học lớn được đưa vào
trong một không gian nhỏ với việc hình thành tối thiểu các dòng xoáy làm giảm


8

kích thước các tiểu phân trong khối chất lỏng [17]. Năng lượng đầu vào có thể làm
thay đổi tính chất vật lí và hóa học của chất rắn kết tinh như chuyển dạng vô định
hình, chuyển đa hình, phân hủy và tạo phức. Sự chuyển dạng từ tinh thể sang vô
định hình sau khi có năng lượng đầu vào được mô tả bằng cơ chế cơ học và nhiệt
động học [32]. Hai lực tác động chủ yếu của quá trình là lực ly tâm gây va chạm cơ
học vào phần stato và lực phân cắt được tạo ra trong vùng hỗn loạn giữa roto và
stato [17].
Ưu điểm: khắc phục được các nhược điểm của phương pháp nghiền bi và năng
suất cao. Tuy nhiên trong phương pháp này kích thước mẫu đưa vào đồng nhất phải
đủ nhỏ để qua được khe của stato, thường phải xử lý bằng nghiền cắt để làm nhỏ
mẫu. Quá trình đồng nhất tốc độ cao sử dụng thiết bị có roto – stato trong bình kín
tạo ra lượng nhiệt đáng kể nên cần thận trọng khi sử dụng với các dung môi hữu cơ
dễ cháy nổ.
 Phun sấy
Các tinh thể nano trong hỗn dịch sau khi bào chế thường không ổn định về
kích thước và dễ bị kết tụ. Vì vậy, hỗn dịch cần được loại dung môi bằng phương
pháp thích hợp để đảm bảo độ ổn định của tiểu phân. Phun sấy là một phương pháp
đơn giản, rẻ tiền và phù hợp cho sản xuất công nghiệp. Phương pháp này được sử
dụng cho các hỗn dịch nano sản xuất bởi phương pháp đồng nhất hóa ở áp suất cao
với môi trường là dung dịch nước có hòa tan các chất mang như polyme, các

đường… [4], đồng thời cũng là phương pháp bào chế nano. Theo nguyên cứu của
Tran T.H và các cộng sự (2013) bào chế tiểu phân nano raloxifen bằng phương
pháp phun sấy. Với quy trình phân tán raloxifen vào dung dịch chứa PVP K30,
Tween 80 rồi tiến hành phun sấy bằng thiết bị Buchi 190 Mini Spray Dryer. Với
nhiệt độ đầu vào 120oC, nhiệt độ đầu ra 65 oC - 70oC, áp suất phun 4 kg/cm2, áp suất
buồng lọc -25 mbar thu được tiểu phân nano raloxifen kích thước 176,6 ± 8,4 nm và
hệ số đa phân tán 0,486 ± 0.119 [36].
Nguyên lí của máy sấy phun sương: không khí được quạt hút vào bộ phận lọc
khí, rồi đẩy vào caloriphe để gia nhiệt, rồi lại được đẩy vào súng phun. Hỗn dịch


9

được tạo bụi qua hệ thống phun khí nén, hỗn dịch chuyển động cùng chiều với tác
nhân sấy. Các bụi lỏng tiếp xúc với tác nhân sấy có nhiệt độ cao trong khoảng một
giây, ẩm lỏng bay hơi hết tạo thành những hạt bột mịn rơi xuống phễu hình nón và
bộ phận chứa sản phẩm. Khí thải được đưa vào bộ phận tách bụi cyclon và túi lọc.
Khí sau khi đã tách hết bụi thì được thải ra ngoài [6].
Ưu điểm của phương pháp là sản phẩm ở dạng bột, tơi xốp, dễ hòa tan và khả
năng trơn chảy tốt; có thể sấy được những chất không bền đối với nhiệt vì thời gian
sấy cực nhanh, cường độ sấy rất cao. Tuy nhiên vẫn tồn tại một vài hạn chế như cấu
tạo phức tạp và hiệu quả sử dụng nhiệt không cao do không khí ra vẫn phải đảm bảo
nóng để tránh hiện tượng ngưng tụ hơi ẩm. Ngoài ra, một lượng lớn không khí nóng
đi qua buồng sấy mà không trao đổi nhiệt với tiểu phân và do đó không đóng góp
vào quá trình sấy [6].
1.3.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quy trình bào chế tiểu phân nano
 Nghiền bi
Để đạt được kích thước và hình dạng mong muốn thì quá trình nghiền đòi hỏi
tối ưu hóa các thông số như thời gian nghiền bi, tần số nghiền bi, nhiệt độ buồng
nghiền, tỉ lệ dược chất so với buồng nghiền và so với tá dược dính, kích thước bi, số

lượng bi… bên cạnh đó việc lựa chọn thiết bị phù hợp cũng rất cần thiết. Đôi khi
cần kết hợp các kỹ thuật nghiền khác nhau, tuy nhiên phải biết điểu chỉnh một cách
hợp lí để kết hợp thế của từng kỹ thuật nhằm thu được tiểu phân đạt kích thước
nano [23].
Trong giai đoạn nghiền, luôn tồn tại hai quá trình ngược nhau: sự phân mảnh
nguyên liệu thành các mảnh nhỏ hơn và sự tăng trưởng hạt qua sự va chạm lẫn
nhau. Thời gian nghiền là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng lớn đến kích thước tiểu
phân. Sau một thời gian nghiền nhất định, kích thước hạt đạt đến cân bằng và nếu
tiếp tục nghiền, kích thước sẽ không giảm mà thậm chí còn có thể tăng. Hơn nữa,
quá trình nghiền kéo dài có thể gây nóng thiết bị và ảnh hưởng đến độ ổn định của
dược chất, đồng thời trong quá trình nghiền các viên bi cũng có thể bị mài mòn dẫn
đến tạp lẫn vào thuốc [18], [30]. Kết luận này phù hợp với kết quả của nghiên cứu


10

của Liu P. và các cộng sự (2011) đã nghiên cứu bào chế hỗn dịch nano
indomethacin bằng phương pháp nghiền ướt. Tại các thời điểm 60, 75, 90 và 105
phút thì kích thước tiểu phân không có sự thay đổi nhiều. Kích thước tiểu phân đều
nhỏ hơn 500 nm và hệ số đa phân tán nhỏ hơn 0,2 [22].
Tỷ lệ dược chất trong kỹ thuật này thường khá nhỏ chiếm khoảng 15% - 30%
thể tích thiết bị. Nếu quá nhiều làm giảm khả năng tiếp xúc của nguyên liệu với bi.
Đồng thời tăng khả năng kết tụ làm dược chất không được nghiền nhỏ [23], [ 30].
Những viên bi luôn di chuyển liên tục trong buồng nghiền tạo ra sự va chạm làm
nhỏ tiêu phân. Việc giảm tần số nghiền sẽ làm giảm tốc độ giảm kích thước tiểu
phân, có thể do khi tần số giảm sẽ làm giảm tần số va chạm của nguyên liệu và bi
vào thành buồng làm nguyên liệu không được chia nhỏ. Với tần số quá cao làm các
bi bị ép chặt vào thành buồng xay nên không có lực mài mòn, va chạm và có thể
làm các tiểu phân kết tụ vào nhau dẫn đến tăng kích thước. Kết luận này phù hợp
với nghiên cứu của Ozcan S. và các cộng sự (2010) bào chế hỗn dịch nano kẽm

oxyd. Nghiền ướt kẽm với nước trong 24 giờ với tốc độ lần lượt là 200 rpm, 250
rpm, 300 rpm và 350 rpm. Kích thước tiểu phân thu được lần lượt là 27,3 nm; 28,0
nm; 28,6 nm và 31,4 nm [28]. Do vậy, cần lựa chọn tần số phù hợp để nguyên liệu
chịu tác động của cả lực mài mòn và va chạm, để các bi được đưa lên vị trí tối ưu
rồi rơi xuống va chạm vào nguyên liệu làm chia nhỏ nguyên liệu. Tần số nghiền
thường nằm trong khoảng 50% - 80% tần số của tối đa thiết bị [23].
Trong giai đoạn nghiền, một giả thiết cho rằng tỷ lệ chia nhỏ của hạt tỷ lệ
thuận với tỷ lệ va chạm của các hạt với bi. Vì thế, tỷ lệ bi cũng ảnh hưởng mạnh đến
kích thước tiểu phân sau khi nghiền. Lượng bi thường chiếm khoảng 50% thể tích
buồng nghiền. Nếu lượng bi lớn sẽ tăng sự tiếp xúc, va chạm làm nhỏ dược chất
nhưng nếu lượng bi quá nhiều dễ dẫn đến quá tải máy, tăng tạp và va chạm làm tiêu
thụ nhiều năng lượng [18]. Với lượng bi ít thì dược chất không tiếp xúc nhiều với
bi, làm dược chất không được nghiền nhỏ hoặc phân bố kích thước không đều.
Nhiệt độ là một trong những thông số rất quan trọng đặc biệt là đối với các thuốc có
nhiệt độ nóng chảy thấp. Do vậy cần kiểm soát nhiệt độ một cách tốt nhất. Nếu


11

nhiệt độ thấp sẽ làm giảm kết tập, dễ phân tán nhỏ, tốn ít năng lượng, hiệu quả và
phân bố kích thước hẹp. Có thể giảm nhiệt độ bằng cách cho khí N2 lỏng vào buồng
trước khi lấy nguyên liệu ra [18]. Đồng thời, nếu thời gian tăng nhiệt độ cũng tăng.
Theo đó, khi nhiệt độ tăng liên quan đến sự căng giãn trong nguyên liệu, từ đó hình
thành vết nứt, sau lan truyền và hình thành nứt vỡ. Vì vậy, điều này cũng được đề
xuất là cơ chế giảm kích thước trong quá trình nghiền [30].
Hiện nay, kỹ thuật nghiền ướt hay được sử dụng hơn nghiền khô do tránh
được tác động của nhiệt và có thể rút ngắn thời gian nghiền. Tuy nhiên, cần phải
kiểm soát tỷ lệ tá dược dính cho vào buồng nghiền. Nếu cho quá nhiều tá dược dính
thì hỗn dịch lỏng dẫn đến không có lực va chạm của dược chất và bi. Ngược lại, hỗn
dịch đặc làm bi di chuyển chậm làm tăng thời gian nghiền và nếu quá đặc làm bi

không di chuyển được dẫn đến không có lực mài mòn và lực va chạm [22].
 Đồng nhất hóa tốc độ cao
Hỗn dịch khi đồng nhất hóa với tốc độ khác nhau sẽ thu được kích thước tiểu
phân trong cùng thời gian là khác nhau. Khi đồng nhất hóa với tốc độ thấp thì khả
năng va chạm, ma sát giữa các tiểu phân nhỏ làm kích thước tiểu phân lớn. Nếu
tăng tốc độ đồng nhất hóa thì kích thước tiểu phân giảm, tuy nhiên chỉ đến một giới
hạn nhất định kích thước tiểu phân đạt nhỏ nhất. Và tiếp tục tăng tốc độ đồng nhất
hóa cao thì kích thước tiểu phân không giảm mà có thể tăng lên do hiện tượng kết tụ
vào nhau. Thời gian đồng nhất cũng ảnh hưởng rất lớn đến kích thước tiểu phân.
Với thời gian đồng nhất ngắn mẫu chưa đồng nhất và chưa đạt đến kích thước mong
muốn. Tăng thời gian khuấy kích thước tiểu phân giảm dần, tuy nhiên nếu lâu quá
sẽ gây nóng thiết bị và kích thước tiểu phân không giảm mà còn tăng.
Bên cạnh các thông số về quy trình sản xuất, quá trình đồng nhất hóa còn phụ
thuộc vào kích thước ban đầu của mẫu, khối lượng trung bình, nồng độ và độ nhớt
của mẫu [5]. Độ nhớt của mẫu tỷ lệ thuận với thời gian đồng nhất, mẫu có độ nhớt
càng cao thì thời gian đồng nhất để thu được tiểu phân có kích thước nano càng
tăng.
 Phun sấy


12

Đặc tính của tiểu phân sau phun sấy phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: nhiệt độ
đầu vào, tỷ lệ thông gió, tốc độ phun dịch, nhiệt độ, độ ẩm…
Nếu nhiệt độ đầu vào thấp (< 60oC) thì quá trình bốc hơi diễn ra chậm, tiểu
phân có hàm ẩm lớn, dính ngay tại buồng sấy và cyclon. Nhiệt độ quá cao có thể
ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất và độ bền của thiết bị [5]. Tỉ lệ thông gió ảnh
hưởng đến sự lưu thông khí trên toàn hệ thống. Thông thường tỉ lệ thông gió thấp,
bột dính trong buồng sấy lớn làm giảm hiệu suất [5]. Tốc độ phun dịch ảnh hưởng
lớn đến hiệu suất của quá trình phun sấy. Nếu tốc độ phun chậm sẽ làm bột vận

chuyển theo luồng gió sang bình hứng bị hút ngược lên theo khí thải dẫn đến hiệu
suất thấp. Nếu tốc độ phun nhanh sản phẩm bị dính tại buồng sấy do không đủ thời
gian tiếp xúc với nhiệt giữa dịch phun và nhiệt độ trước khi sang bình hứng [5].
Yếu tố nhiệt độ, độ ẩm của môi trường sẽ ảnh hưởng đến hàm ẩm bột sau
phun sấy từ đó sẽ ảnh hưởng đến quá trình đưa sản phẩm vào dạng bào chế thích
hợp như đóng nang, dập viên… Do nhiệt độ thấp, độ ẩm cao làm bột sau phun sấy
hút ẩm nhanh làm hàm ẩm cao và trơn chảy kém.
Như vậy, khi bào chế hệ tiểu phân nano tinh thể chúng ta cần lựa chọn phương
pháp và các thông số quy trình bào chế phù hợp để đạt được các đặc tính và chất
lượng sản phẩm tốt nhất.


13

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu sử dụng
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Curcumin

Ấn Độ

Nhà sản xuất

2

Chất chuẩn curcumin

VKN thuốc TP HCM

Phòng thí nghiệm

3

Tween 80

Singapore

BP 2010

4

Polyvinyl pyrolidon K30

Trung Quốc

Nhà sản xuất

5

Ethanol tuyệt đối

Trung Quốc

Nhà sản xuất

6

Methanol

Trung Quốc

Nhà sản xuất

7

Nước cất

Việt Nam

Dược điển VN IV

8

Manitol

Pháp

BP 2010

9

Lactose

Trung Quốc

Nhà sản xuất

10

Trehalose

Trung Quốc

Nhà sản xuất

11

Polyvinyl alcohol

Trung Quốc

Nhà sản xuất

12

Aerosil

Trung Quốc

Nhà sản xuất

13

Acetonitril

J.T. Baker

HPLC

14

Methanol

J.T. Baker

HPLC

15

Acid acetic băng

Merck

HPLC

2.1.2. Thiết bị
-

Máy nghiền bi Retsch MM200 (Đức).

-

Thiết bị đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn Unidriver x 1000 (Mỹ).

-

Máy phun sấy Buchi mini spray dryer B-191 (Đức).

-

Máy ly tâm lạnh Universal 320 (Đức).

-

Máy đo quang phổ UV-VIS SP 3000 nano (Nhật).

-

Thiết bị thử độ hòa tan Erweka-DT600 (Đức).


14

-

Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker (Đức).

-

Máy đo khối lượng riêng biểu kiến Erweka SVM (Đức).

-

Máy đo thế Zeta và xác định phân bố kích thước tiểu phân Zetasizer
NanoZS90 (Anh).

-

Máy xác định phân bố kích thước tiểu phân Mastersize 3000E (Anh).

-

Máy đo diện tích bề mặt và thể tích lỗ xốp BET Micrometrics Gemini VII.

-

Máy sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent HPLC 1260 (Mỹ).

-

Máy sắc kí khối phổ LC-MS/MS TQD (Anh).

-

Máy siêu âm Wiseclean (Hàn Quốc).

-

Máy khuấy từ Ika Erweka (Đức).

-

Máy Vortex genius 3 (Đức).

-

Máy đo hàm ẩm MF 50 (A&D – Nhật).

-

Màng lọc cellulose acetat kích thước 0,2 µm; 0,45 µm Sartorius (Đức).

-

Tủ sấy, cân kỹ thuật, cân phân tích.

2.2. Nội dung nghiên cứu
-

Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng curcumin bằng phương
pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC).

-

Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano curcumin ở quy mô 5 gam/mẻ.

-

Đánh giá các thông số trọng yếu trong quy trình bào chế tiểu phân nano
curcumin quy mô 5 gam/mẻ.

-

Đánh giá một số đặc tính tiểu phân nano curcumin và dự kiến tiêu chuẩn chất
lượng.

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 gam/ mẻ
Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Đình Hà kết hợp với một số khảo sát sơ
bộ, tiểu phân nano curcumin quy mô 1 gam/mẻ được tiến hành bào chế với công
thức: curcumin 1 g, Tween 80/curcumin 12%, PVP K30/curcumin 75%. Qua đó,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế tiểu phân nanocurcumin quy mô 5 gam/mẻ
với công thức như sau:


15

Curcumin

5g

Tween 80

0,6 g

PVP K30

3,75 g

Nước cất vừa đủ

125 ml

Hệ tiểu phân nanocurcumin được tiến hành bào chế theo phương pháp nghiền
bi kết hợp với đồng nhất hóa tốc độ cao theo sơ đồ:
Curcumin

Nghiền khô

Tween 80,
Dung dịch

Nghiền ướt

PVP K30
Nước

Tạo hỗn dịch

Đồng nhất tốc
độ cao

Phun sấy
Hình 2.1: Quy trình bào chế hệ tiểu phân nano curcumin
Mô tả quá trình sản xuất:
Quá trình sản xuất được chia làm 3 giai đoạn:
(1) Chuẩn bị nguyên phụ liệu, phòng pha chế, dụng cụ.
(2) Bào chế hệ tiểu phân nano curcumin.

(3) Đóng lọ.
(1) Chuẩn bị.
Kiểm tra nguyên liệu: nguyên liệu đã được kiểm tra chất lượng trước khi bào
chế theo tiêu chuẩn ghi ở bảng 2.1.


16

Chuẩn bị dụng cụ và phòng thí nghiệm: phòng tiến hành phun sấy có nhiệt độ
25oC, độ ẩm môi trường 46% ± 5%. Dụng cụ thí nghiệm cần phải rửa sạch
tráng bằng nước tinh khiết, sấy khô và để nguội nhiệt độ phòng.
(2) Bào chế tiểu phân nano curcumin 5 gam/mẻ.
-

Cân dược chất và tá dược theo tỷ lệ đã định.

-

Nghiền mịn curcumin bằng thiết bị nghiền bi: mỗi mẻ 10 g chia đều sang 2
buồng nghiền, bi inox trong thời gian nghiền 60 phút/chu kì, 6 chu kì (ở tần
số 15 Hz hoặc 30 Hz có thể thay đổi phù hợp)

-

Hòa tan PVP K30 vào 7 ml nước.

-

Thêm chất diện hoạt Tween 80, dung dịch PVP K30. Nghiền ướt tạo hỗn
dịch đặc bằng thiết bị nghiền bi. Thời gian nghiền 60 phút/chu kì, 6 chu kì

(có thể thay đổi phù hợp) ở 2 kích thước bi zircon oxyd 0,65 mm và 0,8 mm.

-

Pha loãng hỗn dịch đặc với nước cất 2 lần đã lọc qua màng 0,2 µm. Lọc bi
qua cỡ rây 0,3 thu được hệ tinh thể nano curcumin.

-

Đồng nhất hóa hỗn dịch nhờ lực phân cắt lớn bằng máy đồng nhất tốc độ cao
với tốc độ 18000 vòng/phút (có thể thay đổi) trong thời gian 15 phút/chu kì,
6 chu kì (có thể thay đổi cho phù hợp).
Tiến hành phun sấy hỗn dịch nano sau khi bào chế với các thông số: nhiệt độ
đầu vào 96oC ± 1 oC, nhiệt độ đầu ra 70oC ± 1 oC, tỷ lệ thông gió 99%, tốc độ
phun dịch 2 ml/phút (có thể thay đổi phù hợp với điều kiện khảo sát).
(3) Đóng lọ.
Bột sau phun sấy được đống trong lọ thủy tinh đã qua xử lí, đóng nắp nhôm.
Dán nhãn hoàn chỉnh và bảo quản tránh ánh sáng.

2.3.2. Phương pháp khảo sát các thông số trọng yếu
Các thông số của quy trình sau đây được khuyến cáo phải được kiểm soát và
giám sát như một phần của thẩm định quy trình, tùy thuộc vào hình thức và phân
loại quá trình sản xuất. Các thông số quá trình liệt kê dưới đây không đầy đủ. Dưới
đây là một vài thông số và chỉ tiêu chất lượng trọng yếu trong từng giai đoạn có thể
khác nhau tùy thuộc vào từng thiết bị sử dụng [10].


17

Bảng 2.2: Các giai đoạn trọng yếu và các thông số trọng yếu từng giai đoạn

STT

Giai đoạn

Thông số trọng yếu
 Thời gian nghiền

1

Nghiền khô

 Tần số nghiền
 Loại bi
 Thời gian nghiền

2

Nghiền ướt

 Tần số nghiền
 Kích thước bi
 Loại bi

3

Đồng nhất hóa

 Tốc độ khuấy
 Thời gian khuấy

4

Phun sấy

 Tốc độ phun dịch

Bảng 2.3: Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu trong từng giai đoạn
STT

Giai đoạn

Phép thử

1

Nghiền khô

Đo KTTP (µm)

< 9,00

2

Nghiền ướt

Đo KTTPTB (µm)

< 2,00

3

Đồng nhất hóa

Đo KTTPTB (nm)

< 500

PDI

< 0,6

Đo KTTPTB (nm)

< 500

PDI

< 0,6

Mất khối lượng do

< 10

4

Phun sấy

Giới hạn chấp nhận

làm khô (%)

Hàm lượng (%)

40- 43

Độ tan (µg/ml)

>1,5

Độ hòa tan

Giải phóng >95% sau 60 phút

Các chỉ tiêu chất lượng trọng yếu được đánh giá và so sánh bằng phương pháp
thống kê với sự trợ giúp của phần mềm SPSS 16.0 và phần mềm Excel 2010.