DAICUONG HOADUOC1 DAO TAO DS ĐẠI HỌC

ĐẠI CƯƠNG
HÓA DƯỢC


MỤC TIÊU
Trình bày được
- Phương hướng và triển vọng phát triển HD
- Cấu trúc hoá học, liên quan CT và TD các thuốc
- Điều chế, kiểm nghiệm các thuốc thông thường
- Tính chất lý hoá, sử dụng các thuốc trò bệnh
Nhiệm vụ
Điều chế và nghiên cứu các chất làm thuốc
Kiểm nghiệm và tiêu chuẩn hóa thuốc mới
Hướng dẫn sử dụng thuốc


HOÁ DƯC & CÁC MÔN HỌC KHÁC
Là môn học nghiệp vụ Dược

Các môn cơ sở của HD
Hoá lý, Hoá phân tích, Hoá VC, Hoá HC
Vi sinh, Ký sinh, Sinh hoá, Bệnh học
Là môn cốt lõi (theo phân loại của Bộ GDĐT
Là môn cơ sở của

Bào chế
Dược lý
Kiểm nghiệm


LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC THẾ GIỚI

 Thời trung cổ : là các nhà hoá học
 Thế kỷ VII-XII : các nhà luyện đan (Alchimist) : muối Hg, As
 TK XV-XVI : Paraxels xdựng học thuyết Y Hoá học
 TK XVII – XVIII : Hoá học phát triển khá mạnh
 TK IXX : thông thương Đông Tây, chiết xuất, xác đònh CT
các hợp chất, NC liên quan CT-TD, TH các chất thay thế.
o Các alkaloid
o TH các chất giảm đau, gây ngủ và gây tê


CÁC PHÁT MINH HOÁ DƯC BAN ĐẦU TK IXX
Tên
alcaloid

Năm phát minh
Tên người phát
minh

Năm xác
đònh cấu
trúc

Năm
tổng
hợp

Loại thuốc tìm ra từ
mẫu alcaloid thiên
nhiên

Morphin

1803-1804
Ch.Derosne và
Séguin

1925

1952

Thuốc giảm đau gây
ngủ

Quinin

1820
Pelletier&
Caventou

1907

1945

Thuốc chống sốt rét hạ sốt

Cafein

1820 Runge
Robique. Pelletier &
Caventou

1883

1895

Thuốc kích thích thần
kinh trung ương

Cocain

1862 W hler

1898

1923

Pilocarpin

1875
Gérard Hardy

1903

1933

Thuốc gây tê
Thuốc cường đối giao
cảm

PHÁT TRIỂN HOÁ DƯC – TỐC ĐỘ NHANH
Thuốc : nhu cầu của đời sống
Nguyên liệu phong phú : hoá dầu, than, dược liệu…
Tiến bộ nhanh trong TH hoá học
Công nghệ lên men nhiều tiến bộ
Công nghệ sinh học phân tử
Trang thiết bò nhiều đổi mới và thành tựu
Lợi nhuận cao  DƯC : NGÀNH KINHTẾ-KỸ THUẬT


NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯC
Khoáng sản
- Các muối vô cơ, iod…
- Rong biển
- Cát
- Quặng mỏ

Động vật
- Phủ tạng : pancreatin, insulin, thyroxin, heparin, mật…
- Sinh vật biển : prostaglandin, toxin


NGUỒN NGUYÊN LIỆU HOÁ DƯC
Thực vật
Nguồn dược liệu phong phú
- Alcaloid : morphin, cafein, papaverin, atropin…
- Camphor, tinh dầu….
- Terpen khác : artemisinin…
Hoá chất
- Than

- Gỗ
- Khí đốt
- Cracking dầu mỏ….


HOÁ DƯC VIỆT NAM
Trước 1945 : nhập từ Pháp
1945-1954 : sản xuất các thuốc thiết yếu cho chiến tranh
Sau 1954 : sx thêm các muối vô cơ
Hiện nay : sx đơn giản, 1 số NL từ dược liệu

- Chưa được đầu tư
- Sản xuất nhỏ, lỗ
- Chính phủ đã chú trọng (2007)


PHƯƠNG HƯỚNGVÀ TRIỂN VỌNG NC THUỐC CHỮA BỆNH

- Lý thuyết và thực nghiệm.
- Mối liên quan giữa cấu trúc và các đặc tính lý hoá.
- Mối liên quan giữa CT-hoạt tính dược.

QSARs : thập niên 80


KHẢO SÁT SẢN PHẨM

DƯỢC ĐỘNG HỌC
1- Hấp thu
Đường uống, chích, tại chỗ, qua da, hậu môn, âm đạo

KS không hấp thu: chỉ TD tại chỗ (nystatin, streptomycin…)

2- Phân bố
Mục đích:
- Lincomycin: xương, khớp

- Roxithromycin: tuyến tiền liệt


3- Chuyển hóa
Đa phần ở gan : liên hợp, red-ox
- Một số chỉ TD sau chuyển hóa : ftalazol, ester erythro
- Một số chất mạnh hơn : OH-nalidixic > 16 lần

Các chất  chuyển hóa :  TD của thuốc
Chloramphenicol : tăng chuyển hóa rifampicin
Ketoconazole : tăng chuyển hóa thuốc ngừa thai
Các chất  chuyển hóa :  TD của thuốc
Macrolid và nấm cựa gà
Imipenem và cilastatin


4- Đào thải
Đường đào thải : ứng dụng trị liệu và độc tính
- Đường tiểu : các quinolon, một số cephalosporin
các aminoside.
Chú ý các KS độc tính với thận
- Đường gan mật : rifampicin, lincomycin, macrolid
Chú ý độc tính và các thuốc có chu trình RUỘT-GAN
- Tai mũi họng : rovamycine

pH nước tiểu :
Acid sẽ dễ tái hấp thu KS acid và thải KS kiềm
Kiềm sẽ dễ tái hấp thu KS kiềm và thải KS acid


CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN
1- Thể tích phân bố (VD, L/kg)
Thuốc tan / mỡ nhiều : VD nhỏ (các azole kháng nấm)
Thuốc tan / nước nhiều : VD lớn (các KS chích)
Trị số VD thường được cho sẵn với mỗi thuốc
Được khảo sát trên người bình thường, khoẻ mạnh

VD =

Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể
[C] thuốc / huyết tương
Dose = [C] x VD


2- Hệ số thanh thải (Cl, ml/min)
Là độ thanh lọc, biểu thị khả năng của một cơ quan
(gan hay thận) lọc thuốc ra khỏi huyết tương
Trên thực tế người ta quan tâm đến ClCr của BN

Phải giảm liều (=1/2 trên BN suy thận)
Chọn thuốc thải qua gan cho BN suy thận
Chọn thuốc thải qua thận cho BN suy gan
Người BT : ClCr # 60- 120ml/min/1,72m2
BN suy thận : ClCr < 30ml/min

3- Diện tích dưới đường cong (AUC, mg.h.ml-1, g.h.ml-1)
Là lượng thuốc trong máu còn hoạt tính sau 1 TG
Tính AUC :
Thực nghiệm : định lượng theo từng thời gian
vẽ đường cong và tính toán
dựa vào phần mềm có sẵn

Công thức

:

F : trị số sinh khả dụng của thuốc
F = 1 trong trường hợp IV
Thông thường F < 1


SINH KHẢ DỤNG (BIOAVAILABILITY)
SKD tuyệt đối : là tỉ lệ giữa SKD đường uống và IV
Ví dụ : amoxicillin có SKD tuyệt đối = 85%
SKD tương đối : là tỉ lệ giữa SKD đường uống các thuốc
Ví dụ : paracetamol do VN sx so với Panadol(R)

Đánh giá SKD :
Thử nghiệm giải phóng hoạt chất (dissolution test)
Thử nghiệm in vivo


4- Thời gian bán hủy (T1/2)

T
1/ 2

0,693.V
d

Cl

Có liên quan đến số lần lặp lại dùng thuốc trong ngày
CS-S # 5 x T1/2 (bài xuất = phân bố)
Thời gian bài xuất hoàn toàn # 7 x T1/2

Ở BN bệnh lý : Cl giảm --> kéo dài T1/2
Các thuốc thế hệ sau thường có T1/2 dài
Cần sử dụng liều cao hơn để đạt CS-S nhanh


Thời gian trên MIC (%) (Time over MIC)
Thời gian tồn tại của thuốc mà nồng độ còn lớn hơn MIC
Ý nghĩa : số lần dùng thuốc trong ngày
Ví dụ : Augmentine® bid

Áp dụng bid khi thuốc có TOMIC > 40%


TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC, THUỐC- THỨC ĂN

Có nhiều tương tác: vật lý, hóa học, dược lý…
Các tương tác có thể: tăng TD, giảm TD, tang độc tính

Các antacid : thường làm giảm hấp thu thuốc
Các vitamin có kim loại : thường hay tạo phức
Sữa thường chứa Ca lượng lớn
Nước rau, hoa quả có chứa tanin và các chất khác

Uống thuốc nhiều nước lọc
Chú ý các thuốc bị thức ăn cản trở hấp thu


CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH
Phân tử có TD sinh học : khung PT và nhóm chức
(quyết đònh kiểu TD sinh học)
Nhóm chức : nhóm tác dụng (quyết đònh TD) và
nhóm ảnh hưởng (TC lý hoá DĐH thay đổi)

Đònh hướng cho các nhà nghiên cứu


NHÓM MANG HOẠT TÍNH
N = 2 hay 3

N (C )nX

X = O, N, OH, OCO, ether oxyd, gốc chưa no

Nhiều HC có TD có chung nhóm chức trên
Strychnin

Atropin

N

O

N CH3

O C

CH

C6H5

CH2OH

N
C

O

O


CH=CH2

COOCH3
O
N CH3

O C

CHOH

C6H5

CH3O

N

Cocain
HO

Quinin
CHOH

HO

N

CH2

NH CH3

CH2-CH2-NH2

N
N
H

Adrenalin

Histamin

Đã ứng dụng TH các thuốc SR, tê, tâm thần, antiH1…


Bản chất các gốc có mang nhóm hoạt tính
Hoạt tính sinh học phụ thuộc vào gốc có gắn nhóm HT
Có TD tương hỗ nhau  TD tổng thể của phân tử
CH3

CH3
O

CH3

O

O

O

O
O

CH3
O

Artemisinin (Sốt rét)

H3C

CH3

Ascaridol (Trò giun)


N
CH2

N
NH

CH2

Co mạch

Dãn mạch

Thay đổi gốc gắn có TD đảo ngược
OH

OH

C

C
HN

N
H

Trầm cảm

NH

Hưng phấn