KIỂM NGHIỆM THUỐC BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC

Chương 2. KIỂM NGHIỆM THUỐC BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC


KIỂM NGHIỆM THUỐC BẰNG PHƯƠNG PHÁP HÓA HỌC
• Mục tiêu
 Phương pháp thử giới hạn tạp chất trong thuốc
 Chuẩn độ axit – bazo trong môi trường khan
 Xác định hàm lượng nước bằng thuốc thử KARLFISHER


A- THỬ GIỚI HẠN THUỐC TRONG TẠP CHẤT
• Mục đích:
Xác định phẩm chất của thuốc
• Sự ảnh hưởng của tạp chất
 Gây tác hại cho sức khỏe
 Gây tương kị hóa học
 Xúc tác, đẩy nhanh quá trình phân hủy
 Độ tinh chế thấp


1. NGUỒN GỐC
 Nguyên liệu, phụ liệu, bán thành phẩm
 Qui trình sản xuất
 Dụng cụ pha chế
 Phương pháp sản xuất
 Quá trình bảo quản: môi trường, vệ sinh
 Sự cố ý gian lận của người sản xuất
Thuốc đạt chất lượng: Giới hạn tạp chất đạt theo tiêu chuẩn DĐQG; TCCS


2. PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH

• Tính chất: bán định lượng và so sánh
 Ống thử: V ml dung dịch thuốc
 Ống so sánh: V ml dung dịch mẫu chứa tạp chất cần xác định
với nồng độ cần cho phép
Đánh giá độ đục hay so sánh màu trên cùng một thuốc thử


3. YÊU CẦU ĐÁNH GIÁ
 Dung môi, thuốc thử không có tạp chất thử
 Cân phân tích, dụng cụ phân tích
 Ống nghiệm so sánh giống nhau
 Thuốc thử: thời gian, nồng độ, thể tích
 Quan sát độ đục từ trên xuống và nhìn ngang khi so sánh màu trên nền trắng
 Ghi nhận tạp chất lạ nếu có


4. BÀI TẬP ỨNG DỤNG
••  

Thử giới hạn tạp Pb2+ trong nguyên liệu paracetamol

 Theo dược điển VN CPb2+ ≤ 0.005%
 Pha dung dịch mẫu 1ppm
1ppm = 1 mg/L = 0.0001%
 Pha dung dịch thử
K ( hệ số pha loãng) =
Cân chính xác 1g bột pha trong 50 mL nước cất
 Thêm 1 mL dd Na2S 1% so sánh độ đục

Danh mục thuốc thử giới hạn tạp chất


B- CHUẨN ĐỘ AXIT – BAZƠ


1. THUYẾT BRONSTED

Theo Lewis : Axit là chất có khả năng nhận đôi electron, bazơ là chất có khả năng nhường đôi electron
tự do
Theo Bronsted: Axit có khả năng cho H+, bazơ là chất có khả năng nhận H+
Giáo trình này được viết theo thuyết axit-bazơ của Bronsted
- Axit cho proton

HA = H+ + A-

- Bazơ chất nhận proton B + H+ = HB+
HA
axit1

+

B
bazơ1

=

HB+
axit2

Theo thuyết Bronsted axit, bazơ có thể là phân tử hoặc ion

+

A-

bazơ2


2. VAI TRề CA DUNG MễI
Solvat hóa chất tan:
Nếu dung môi có tính acid, nó làm tăng tính base của chất tan B
Ngợc lại nếu dung môi có tính base, nó sẽ tăng tính acid của chất tan HA
Tác động lên quá trình điện ly của cặp ion:
Trong dung môi có hằng số điện môi lớn (nớc, formamid) hầu hết cặp ion tạo ra
do quá trình solvat hóa chất tan đều phân ly thành các ion tự do. Ngợc lại, trong
dung môi có hằng số điện môi bé, các ion chủ yếu tồn tại dới dạng cặp ion


2. VAI TRề CA DUNG MễI
Phơng trình tổng quát mô tả qúa trình ion hóa (thể hiện ở hằng số Ki)
và quá trình điện ly (thể hiện ở hằng số Kd) của chất tan HA trong dung
môi S đợc thể hiện nh sau:


3. YẾU TỐ BÊN NGOÀI ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÍNH AXIT VÀ TÍNH BAZƠ

3.1. Phát hiện tính axit và xác định lực axit của chất tan
Hòa axit HA vào dung môi có H+ hoạt động; nếu dung môi có khả năng
nhận H+ của axit càng cao thì càng dễ phát hiện được lực axit của HA

VD: HCl yếu trong dung môi CH3COOH nhưng HCl mạnh trong pyridine
C5H5N vì khả năng nhân H+ từ HCl của pyridine cao hơn axit axetic
CH3COOH + H+ = CH3COOH2+ (1)
C5H5N + H+ = C5H5NH+

(2)

Dung môi có khả năng nhận H+ cao cân bằng của 2 phương trình chuyển


3. YẾU TỐ BÊN NGOÀI ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÍNH AXIT VÀ TÍNH BAZƠ
3.2. Phát hiện tính bazơ và xác định lực bazơ của chất tan
Hòa bazơ B vào dung môi có H+ hoạt động; nếu dung môi có khả năng nhận
H+ của axit càng yếu thì càng dễ phát hiện được lực bazơ của B
Một dung môi cho H+ vì khả năng nhận H+ của nó yếu hơn khả năng nhận
H+ của bazơ hòa tan
VD: Amin là bazơ mạnh trong môi trường HCOOH; nhưng là axit yếu trong
môi trường nước


3. YẾU TỐ BÊN NGOÀI ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÍNH AXIT VÀ TÍNH BAZƠ
3.3. Tính tương đối của khái niệm axit bazơ
Một chất có thể là một axit hoặc bazơ tùy theo dung môi mà nó được hòa tan;
- Trong dung môi có khả năng nhận H+ mạnh thì chất tan nhường H+ và được coi là
axit
- Trong dung môi có khả năng cho H+ mạnh thì chất tan nhận H+ và được coi là bazơ
VD:

HCl

HCOOH

H2O

NH3

NaOH

HCl là axit trong dung môi HCOOH; H2O là bazơ trong dung môi HCOOH; H2O là axit
trong dung môi NH3


4. CHUẨN ĐỘ AXIT – BAZƠ TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
Ưu điểm:
 Chuẩn độ những chất không tan được trong nước. VD: các axit, 
bazơ hữu cơ có khối lượng phân tử lớn
 Chuẩn độ được các axit, bazơ quá yếu trong môi trường nước
  Chuẩn độ các đa axit, đa bazơ có hằng số điện ly trong nước không 
khác biệt nhau nhiều 
Nhược điểm:
  Dung môi độc, dễ bay hơi, đắt


4. CHUẨN ĐỘ AXIT – BAZƠ TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
4.1 Cơ chế
Trong dung môi khan ( là dung môi không ion hóa), axit cũng
cho H+ và cũng được solvat hóa nhưng vì hằng số điện ly của
dung môi này thấp nên H+ solvat hóa chủ yếu hiện diện ở cặp
ion với anion của axit
HA + S  SH+ASau đó bazơ bazơ sẽ tác động với cặp ion này để tạo thành

SH+A- + B  BH+A- + S
Phản ứng này xảy ra vì B là bazơ mạnh hơn S


4. CHUẨN ĐỘ AXIT – BAZƠ TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
4.2. Dung môi để chuẩn độ trong môi trường khan
Thường dùng những dung môi lưỡng tính và đã qua giai đoạn tự phân ly;
3 dung môi hay dung axit axetic CH3COOH khan, ethanol khan C2H5OH
khan, ethylendiamin
2 CH3COOH <-> CH3COO- + CH3COOH2+
2 C2H5OH <-> C2H5O- + C2H5OH2+
2 H2NCH2CH2CH2NH2 <-> H2NCH2CH2CH2NH3+ + H2NCH2CH2CH2NH-


4. CHUẨN ĐỘ AXIT – BAZƠ TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
4.3. Tính hoàn toàn của phản ứng
Phụ thuộc vào
- Tính axit /bazơ của chất cần phân tích
- Tính axit /bazơ vốn có của dung môi
- Hằng số điện ly của dung môi


4. CHUẨN ĐỘ AXIT – BAZƠ TRONG MÔI TRƯỜNG KHAN
4.5. Phát hiện điểm kết thúc
- Dùng chỉ thị màu : Tím tinh thể, xanh thymol …
- Đo thế điện cực
VD: Trong dung môi axit HCOOH là dung môi có khả năng cho proton mạnh hơn
H2O nên bazơ rất yếu trong nước cho vào dung môi này lại trở nên mạnh hơn 
những chỉ thị chuyển màu trong nước ở môi trường axit lại chuyển màu ở pH
trung bình trong các dung môi này

5. ỨNG DỤNG CHUẨN ĐỘ AXIT BAZƠ TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC
Các chất cần chuẩn độ trong môi trường khan
 Chất phân tích không hòa tan trong nứơc
 Tính axit và bazơ trong nước yếu, khó phát hiện điểm tương đương
 Các axit, bazơ đa chức có hằng số điện ly trong nước ít khác biệt
nhau


5. ỨNG DỤNG CHUẨN ĐỘ AXIT BAZƠ TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC
5.1. Định lượng axit
• Axit RCOOH
• Dẫn xuất enol, imide, sulfonamide
• Dẫn xuất phenol: clorophenol
Dung môi: pyridine, DMFA, tert-butanol
Dung dịch chuẩn độ
- KOH/MeOH, CH3ONa
- Tert-BuNOH/ benzene-MeOH (95:5)
VD: RCOOH + C5H5N  C5H5NH+RCOOC5H5NH+RCOO-+ CH3ONa  RCOONa + CH3OH + C5H5N


5. ỨNG DỤNG CHUẨN ĐỘ AXIT BAZƠ TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC

5.1. Định lượng axit
Chất chuẩn
- Axit benzoic C6H5COOH
- axit succinic ( CH2COOH)2
- Axit Sulfamic NH2SO3H
Xác định điểm tương đương

Chỉ thị màu pH
Tím tinh thể, tím metyl, chỉ thị màu hỗn hợp
Chỉ thị đo thế


5. ỨNG DỤNG CHUẨN ĐỘ AXIT BAZƠ TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC
5.2. Định lượng bazơ hữu cơ
- Akaloid
- Bazơ nitơ tổng hợp R3N, R2NH, RNH2
Dung môi
- ( CH3CO)2O
- CH3COOH, CH3CN…
Dung dịch chuẩn độ
HClO4/CH3COOH, HClO4/1,4-dioxin
RNH2 + CH3COOH -> RN+H3CH3COORN+H3CH3COO- + HClO4 -> RN+H3ClO4- + CH3COOH
Chất chuẩn: Kalihydrophtalat
KC8H5O4 + HClO4 -> C8H4O3 + KClO4


5. ỨNG DỤNG CHUẨN ĐỘ AXIT BAZƠ TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC
5.3. Định lượng muối của baz ơ hữu cơ
 Muối của axit yếu hơn axit axetic RH+YY- : propionate, maleat, benzoate… trung hòa bằng HClO4
 Muối của axit mạnh hơn RH+XX-: halogen, sulfat…