Tìm hiểu về hợp chất dithiolhionnes

BỘ CÔNG THƯƠNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP TP HCM
VIỆN CN-SINH HỌC VÀ THỰC PHẨM
-----------------

Đề tài 89 : TÌM HIỂU VỀ HỢP CHẤT
DITHIOLHIONNES : TÍNH CHẤT , NGUỒN
THỰC PHẨM VÀ VAI TRÒ SINH HỌC TRONG
DINH DƯỠNG

GV: Hồ Xuân Hương
SVTH: Phạm Trần Khánh Duy12010151
Lớp: ĐHTP8A
TPHCM, tháng 9, năm 2015


TÌM HIỂU VỀ HỢP CHẤT
DITHIOLHIONNES : TÍNH CHẤT ,
NGUỒN THỰC PHẨM VÀ VAI TRÒ
SINH HỌC TRONG DINH DƯỠNG
I.

Tổng quan
1. Khái niệm

Một số hợp chất chứa lưu huỳnh có khả năng đóng vai trò quan trọng trong sinh lý
của cơ thể, và những chất khác là một trong những thuốc có hiệu quả hiện đang được sử
dụng trong điều trị cho con người.
2. Tính chất

Các hợp chất chứa lưu huỳnh theo chu kỳ, gọi là 1,2-dithiol-3-thiones, là đại diện
của một lớp cụ thể của các hợp chất chứa lưu huỳnh, chủ yếu có nguồn gốc tổng hợp mà
còn tìm thấy dấu vết trong các loại rau họ cải nhất định.
Các khả năng có chất chống oxy hóa, hóa trị, và các hoạt động trị liệu hóa học.
phòng ngừa, hóa trị ung thư, cơ chế hoạt động của dithiolethiones là kích hoạt của tín
hiệu Nrf2 và cảm ứng của enzym giai đoạn II. Trước đây,tập trung chủ yếu vào 4-methyl5-pyrazinyl-3H -1,2- dithiole-3-thione (oltipraz), cho thấy khả năng như một chất ức chế
rộng quang phổ của các chất sinh ung thư hóa học trong mô hình tiền lâm.
3. Nguồn gốc
- Dithiolhionnes được tình thấy nhiều ở các loại cây rau thuộc họ cây cải


-

Các hợp dithiplethiones:

1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)

3H-1,2-dithiole-3-thione
1,3-dithiole-2-thione
3H-1,2-dithiole-3-one
5-methyl-3H-1,2 -dithiole-3-thione
4-methyl-3H-1,2-dithlole-3-thione
4,5-dimethyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
4-chloro-5-methyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
5-ethyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
4-ethyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
5-tert-butyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
5-[2-(dimethylamino)vinyl]-4-methyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
4-phenyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
5-phenyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,2-dithiole-3-thione


15)
16)
17)
18)
II.

4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiole-3-thione
4-methyl-5-pyrazinyl-3H-1,2-dithiole-3-one
5,6-dihydrocyclopenta[c]-1,2-dithiole-3(4H)-thione
4,5,6,7-tetrahydrobenzo[c]-1,2-dithiole-3-thione.

Vai trò sinh học của Dithiolhionnes

1. Tác dụng ngăn ngừ ung thư và di căn của dithiolhionnes

Các yếu tố phiên mã NF-nB đẩy sự tiến triển của khối u và di căn trong nhiều bệnh
ung thư bằng cách điều hòa gen liên quan đến viêm, sự tồn tại của tế bào và tăng sinh .
Đặc biệt tín hiệu NF-nB là điều cần thiết cho estrogen receptor-âm (ER-) khối u ung thư
vú, tiến triển và di căn . Hơn nữa vai trò của NF-nB trong việc thể hiện cytokine gây
viêm và enzyme đóng góp vào sự tương quan mạnh mẽ giữa viêm và ung thư vú. Trong
số các enzyme gây viêm được kiểm soát phiên mã của NF-nB là cyclooxygenase-2
(COX-2) và gây cảm ứng enzym tổng hợp nitric oxide (NOS2). COX-2 và NOS2 biểu
hiện trong ung thư vú ER- có liên quan với tiên lượng bệnh nhân nghèo . Giá trị dự đoán
của NOS2 là khối u-node-di căn (TNM) giai đoạn độc lập cho thấy rằng NF-nB kích hoạt
của NOS2 có thể có một vai trò trong việc khởi xướng và tiến triển của tình trạng bệnh
tật . Những phát hiện này, ngoài các báo cáo khác, ngụ ý rằng mục tiêu hoạt động dược lý
của NF-nB có thể cung cấp một cơ chế duy nhất để hạn chế tỷ lệ mắc bệnh ung thư và tử
vong ở những bệnh nhân có bệnh ER- .
Hợp chất Dithiolethione, được tìm thấy trong các loại rau chế độ ăn uống và có sẵn
trên lâm sàng, đã được báo cáo để ức chế hoạt động của NF-nB trong nhiều loại tế bào và
đã được chứng minh để cải thiện những tác động của độc tố LPS ở chuột .Chứng tỏa các
hợp chất có tác dụng ngăn ngừa ung an sinh thành lập ở người. Ví dụ, 4-methyl-5- (N-2pyrazinyl) -1,2- dithiole-3-thione (oltipraz) làm tăng sự trao đổi chất aflatoxin và làm
giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan aflatoxin- gây ra, trong khi 5 [pmetoxyphenyl ] -1,2-dithiole-3-thione (dithiolethione ANETHOL; ADT) là hiệu quả
trong việc hạn chế chứng loạn sản phế quản ở người hút thuốc.
Phát huy tác dụng ngăn ngừa ung Dithiolethiones, một phần, bằng cách kích hoạt
các yếu tố phiên mã Nrf2 gắn với các yếu tố phản ứng chống oxy hóa trên vùng promoter
của các gen mục tiêu ngoài các yếu tố ức chế phản ứng xenobiotic, có trách nhiệm đối
với hoạt chất gây ung thư . Ngoài kích hoạt của Nrf2, dithiolethiones tăng hoạt động của
các protein ức chế khối u phosphatase 2A (PP2A) ức chế gây ung thư Akt và tín hiệu cmyc . NSAIDs sửa đổi như diclofenac và acid valproic với một nưa ADT giống và đã chỉ
ra rằng các thuốc này làm giảm khối lượng xenograft ung thư phổi và triển lãm đặc tính
chống tạo mạch.


Bởi vì các hợp chất dithiolethione hiện nhiều thuộc tính chống ung thư, ảnh hưởng

của ADT-như phân tử (ACS-1, ACS-2 và ACS-92) đã được nghiên cứu trong các dòng tế
bào ung thư vú ER- và tập trung vào NF-nB hoạt động và mục tiêu sản phẩm gen liên
quan đến tăng sinh khối u và di căn. Báo cáo trước đây cho thấy tác động ngược lại của
dithiolethiones (ADT và oltipraz) trên NF- nB kích hoạt và DNA-binding và ở đây một
loạt các ditholethiones ADT-based (hợp chất ACS) được kiểm tra trong các tế bào ung
thư vú ER-. Dithiolethiones ADT-dựa ức chế hoạt động của NF-nB bằng cách hình thành
một sửa đổi kết cộng hóa trị với NF-nB tiểu đơn vị để ức chế NF-nB ràng buộc để chuỗi
sự đồng thuận DNA của nó. Hơn nữa ACS-1 ức chế sự sản xuất của NF-nB phân tử quy
định liên quan đến sự tiến triển của khối u và di căn, như interluekin-6 (IL-6), IL-8, yếu
tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và Urokinase loại plasminogen activator
(UPA ). ACS-1 cũng ức chế hoạt động của matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), được
tham gia vào khối u di căn. Sử dụng một mô hình xenograft chuột, ACS-2 đã giảm nhanh
khối u và giảm khối u IL-6, IL-8, Upa và VEGF. Những dữ liệu này cho thấy rằng các
hợp chất dithiolethione, trong đó có sẵn trên lâm sàng, có thể có tác động có lợi trong
ER- hóa trị ung thư vú.
3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) và các chất tương tự của nó 4-methyl-5-pyrazinyl3H-1,2-dithiole-3-thione (OLT) và 5-tert-butyl-3H-1, 2-dithiole-3-thione (TBD) là có
tính chất ngăn ngừa ung hoặc làm giảm các giai đoạn sớm của ung thư do các hoạt động
của các enzyme gây nghiện. Trong khi OLT đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm
sàng, TBD đã được chứng minh là có hiệu quả hơn và có thể ít độc hại hơn so với OLT ở
động vật. Ở đây, chúng tôi sử dụng một gen hóa thủ tục mạnh mẽ và có độ phân giải cao
để kiểm tra các mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính dược lý của các hợp chất này trong gan
của chuột đực bằng cách phân tích microarray. Chúng tôi xác định 226 gen kiểu khác cho
tất cả phương pháp điều trị. Phân tích chức năng xác định các mối quan hệ của các gen
chuyển hóa glutathione và các yếu tố nhân, hồng cầu có nguồn gốc 2 liên quan đến yếu tố
2 đường (Nrf2) mà được biết để điều chỉnh nhiều tác động bảo vệ của dithiolethiones.
OLT và TBD đã được chứng minh là có những hiệu quả tương tự và cả hai đều yếu hơn
D3T. Ngoài ra, chúng tôi đã xác định 40 gen có phản ứng phổ biến đến OLT và TBD,
chưa phân biệt với D3T. Khi ức chế cytochrome P450 (CYP) đã gắn liền với những tác
động của OLT trên biểu hiện CYP, chúng tôi xác định nồng độ ức chế tối đa (IC50) giá
trị một nửa cho ức chế CYP1A2. Các thứ tự xếp hạng của các chất ức chế hiệu lực là

OLT TBD D3T, với giá trị IC50 ước tính là 0,2, 12,8 và> 100 mM, tương ứng. Phân tích
chức năng tiết lộ rằng OLT và TBD, ngoài tác động của chúng trên CYP, điều chỉnh quá
trình chuyển hóa lipid gan, đặc biệt là các axit béo. Cùng với nhau, những phát hiện này
cung cấp hiểu biết mới về cơ chế tác động của các chất tương tự dithiolethione lâm sàng
liên quan.


2. Dithiolhionnes tiềm chất mixen.

Dithiolethiones, nổi tiếng của đại lý hóa chất phòng ngừa và chống oxy hóa. Nhưng
mặc dù tiềm năng của nó trong điều trị ung thư và phòng ngừa, thử nghiệm lâm sàng của
dithiolethiones đã cho thấy vấn đề hiệu quả cũng như tác dụng phụ đáng kể. Điều này có
thể là do các tính chất bất lợi của các loại thuốc do chưa đủ tích lũy trong mô khối u, gây
độc cho tế bào bình thường, loại bỏ nhanh chóng từ máu qua thận và độ hòa tan thấp.
Trong những năm gần đây, các hạt nano polymer đã thu hút được sự chú ý ngày
càng tăng khi các hãng thuốc để cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng
phụ. Các hạt nano đã được hiển thị để kéo dài thời gian lưu thông hệ thống, cho phép
trang web cụ thể phân phối các loại thuốc, và làm hòa tan và ổn định các phân tử thuốc.
Trong tác phẩm gần đây của họ, Hasegawa et al. phát triển các mixen tiền chất cao phân
tử để phân phối các loại thuốc dithiolethione 5- (4-hydroxyphenyl) -3H-1,2-dithiole-3thione (ADT-OH). Họ đã thiết kế và tổng hợp copolyme diblock amphiphilic gồm một
phân khúc ưa nước và một phần kỵ nước nối ADT-OH thông qua một liên kết este sử
dụng hai trình liên kết khác nhau.
Khi phân tán trong nước, các kết quả polyme amphiphilic tự lắp ráp để tạo thành cấu
trúc nano micellar khoảng 40-50 nm, đường kính. Bằng cách sử dụng các trình liên kết
khác nhau, các tác giả đã có thể kiểm soát việc phát hành của ADT-OH từ các mixen điều
kiện sinh lý. Hơn nữa, các mixen có thể trung hòa hydrogen peroxide, một trong những
loài ôxy phản ứng (ROS) được biết là được sản xuất trong các tế bào ung thư và kích
thích sự tăng trưởng của khối u và di căn. Các mixen có thể giết chết vú, ruột kết và ung
thư gan tế bào của con người. Cách tiếp cận micellar này có thể dẫn đến những cách thức
mới của việc sử dụng thuốc dithiolethione trong điều trị ung thư và phòng ngừa.

3. Điều trị bệnh pakinson

Bệnh Parkinson là một rối loạn thoái hóa thần kinh có liên quan đến sự thoái hóa tế
bào thần kinh dopaminergic nigrostriatal. Nồng độ ôxy phản ứng đã được chứng minh là
làm suy yếu các tế bào chỉ của các chất chống oxy hóa glutathione phổ biến, dẫn đến
căng thẳng oxy hóa và cuối cùng là cái chết của tế bào thần kinh. Dithiolethiones, một
lớp học của các phân tử dị vòng có chứa lưu huỳnh, đã được chứng minh để kích thích
sản xuất tế bào của glutathione trong một loạt các mô, nhưng chưa được đánh giá rộng rãi
trong tế bào thần kinh. Ở đây, chúng tôi báo cáo tổng hợp và sơ bộ cấu trúc hoạt động các
mối quan hệ nghiên cứu của một số dithiolethiones thay thế. Ba phân tử được xác
định (D3T,CPDT, và 2d) mà potently gây ra glutathione di động trong dòng tế bào
neuroblastoma SH-SY5Y. Hơn nữa, những hợp chất này được tìm thấy để cung cấp


neuroprotection trong mô hình 6-hydroxydopamine của độc thần kinh. Nghiên cứu này
cho thấy rằng dithiolethione qua trung gian neuroprotection có thể có tiềm năng như một
liệu pháp điều trị parkinson.
4. ANETHOL dithiolethione làm giảm homocysteine và làm tăng mức độ glutathone

trong các mô vững chắc và trong huyết tương của chuột: Một phi vitamin chất
homocysteine hạ tiểu thuyết.
Homocysteine cao (Hcys) cấp đang bị nghi ngờ đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của bệnh
tim mạch và các bệnh mãn tính khác. Vitamin B không thể làm giảm tỷ lệ mắc các bệnh
tim mạch trong khi giảm mức Hcys, đã khiến việc tìm kiếm các phương pháp điều trị
thay thế. Chúng tôi đã thử nghiệm khả năng của dithiolethione ANETHOL (ADT) để hạ
thấp mức Hcys ở chuột và chúng tôi khám phá cơ chế cơ bản nhất có thể. Tiêm 10 mg /
kg ADT cho những con chuột bình thường trong 3 ngày giảm mức Hcys giữa 51,4% và
31,5% trong thận, gan, tinh hoàn và huyết tương. Đồng thời, glutathione (GSH) tăng từ
112% và 28% trong thận, não, gan và huyết tương trong khi chỉ số thiolation protein
giảm 30%. Ở chuột hyperhomocysteinemic, mức Hcys plasma giảm 70% sau một ip liều

tiêm duy nhất 10 mg / kg ADT, trong khi giảm 55% sau khi uống 2 mg / kg / ngày ADT
cho một tuần. Tác dụng phụ đáng kể xảy ra khi dùng liều điều trị tiểu của ADT và acid
folic được sử dụng kết hợp. Để kiểm tra các cơ chế có thể (s) của những tác dụng này,
chúng tôi lấy máu gan chuột bị cô lập và thận với albumin Hcys, hình thức phổ biến của
plasma Hcys, và thiol sinh lý và disunphua ở các tỷ lệ khác nhau. Trong cả hai chuẩn bị
nội tạng, tỷ lệ loại bỏ các albumin Hcys đã dần dần nhanh hơn là của thiol giảm đã tăng
lên trong perfusate. Những phát hiện này cho thấy ADT thay đổi tỷ lệ oxi hóa khử của
GSH và thiol khác với các hình thức oxy hóa của họ đối với các hình thức giảm, do đó tối
ưu các phân ly của albumin Hcys và chuyển nó đến các tế bào thận và gan để chế biến
tiếp.Từ đó, làm giảm homocysteine và làm tăng mức độ glutathone trong các mô vững
chắc và trong huyết tương.
5. Tiềm năng điều trị của dithiolethiones cho bệnh gan

Nghiên cứu toàn diện hỗ trợ quan điểm rằng oltipraz [4-methyl-5- (2-pyrazynyl)
-1,2-dithiole-3-thione] và congeners của nó phát huy tác dụng ngăn ngừa ung thư ung thư
bằng cách ngăn ngừa, ức chế hoặc đảo ngược của quá trình sinh ung thư. Gần đây, nó đã
được tìm thấy rằng các hợp chất dithiolethione đã có các hoạt động để ngăn chặn hoặc
điều trị xơ hóa, kháng insulin, và tác dụng bảo vệ của ty lạp thể trong gan bằng một cơ
chế liên quan đến AMP-kích hoạt protein kinase (AMPK) và / hoặc 70-kDa protein
ribosome S6 kinase 1 (S6K1). Hơn nữa, quy định hóa học của các AMPK-S6K1 đã được
tìm thấy để ảnh hưởng đến gan X thụ (LXR) hoạt động và lipogenesis, dẫn đến việc xác


định các AMPK và S6K1 như các mục tiêu trong điều trị thoái hóa mỡ gan. Những hoạt
động sinh học của dithiolethiones có thể cung cấp một phương pháp mới để can thiệp
dược. Đánh giá này tập trung vào sự tương tác giữa oltipraz và con đường AMPKmTOR-S6K1, trong đó quy định các gen có bảo vệ tế bào gan từ nhiễm độc, phá vỡ sự
trao đổi chất năng lượng, và viêm. Xét về tiềm năng điều trị, kết quả xét ở đây thể hiện
một tiềm năng điều trị mới cho dithiolethiones, mà hoạt động một cách độc đáo, và cung
cấp khả năng điều trị mới cho bệnh gan.
Một số bệnh gan thành lập các nguyên nhân khác nhau được đánh giá cao kết hợp

với kháng insulin ở gan, được đặc trưng bởi sự mẫn cảm của tế bào đích với insulin.
Kháng Peripheralinsulin được quan sát thấy trong hầu hết các bệnh nhân bị xơ gan.
Ngược lại, bệnh nhân tiểu đường kháng insulin làm tăng nguy cơ phát triển bệnh gan.
Can thiệp trị liệu hiện tại trong kháng insulin có hạn và do đó có khả năng được nâng cao
bằng các loại thuốc thích hợp . Oltipraz, một dithiolthione nguyên mẫu, ức chế sự chuyển
đổi yếu tố tăng trưởng và có khả năng tái tạo gan xơ gan.Nghiên cứu ảnh hưởng của
dithiolthiones oltipraz và tổng hợp về kháng insulin ở gan và các cơ sở phân tử của hành
động. Oltipraz và các hợp chất dithiolethione khác đã được thử nghiệm trên yếu tố hoại
tử khối u (TNF ) gây kháng insulin và glucose homeostasis in vitro và in vivo qua
immunoblotting, plasmid thâm chuyển, phân tích kinase, và các xét nghiệm chức năng.
Điều trị Oltipraz ức chế khả năng của TNF-để kích hoạt P70 ribosome S6 kinase-1
(S6K1), do đó ngăn ngừa thụ thể insulin chất nền-1 serine phosphoryl hóa và bảo vệ tín
hiệu insulin. Hơn nữa, oltipraz kích hoạt AMP-kích hoạt protein kinase (AMPK), mà ức
chế bởi một đột biến tiêu cực chi phối bãi bỏ S6K1 ức chế và tín hiệu insulin được bảo
vệ, chỉ ra rằng kích hoạt AMPK dẫn đến ức chế S6K1. Trong các dòng tế bào có nguồn
gốc từ tế bào gan, oltipraz sản xuất glucose ức chế. Oltipraz ngăn cản kháng insulin gan
trong C57BL / 6 con chuột thử thách với nội độc tố (hoặc TNF), những con chuột thiếu
leptin, và những con chuột được cho ăn một chế độ ăn giàu chất béo. Dithiolethiones
tổng hợp tương ức chế kháng insulin. Các kết quả của đã dẫn đến việc xác định các hợp
chất dithiolethione đó ngăn ngừa kháng insulin thông qua một cơ chế liên quan đến
AMPK qua trung gian ức chế S6K1 và do đó nhạy cảm phản ứng insulin gan.

Tài liệu tham khảo
/>



/> />
/>