SINH DUOC HOC BAO CHE

CHƯƠNG I
ĐẠI CƯƠNG SINH DƯỢC HỌC
I. CƠ SỞ HÌNH THÀNH MÔN SINH DƯỢC HỌC
Sau chiến tranh thế giới thứ 2, cùng với các ngành công nghiệp khác, công
nghiệp dược phẩm trên thế giới đã có những phát triển mạnh mẽ . Nhờ những thành
tựu khoa học công nghệ, nhiều thiết bị bào chế hiện đại, nhiều tá dược mới và nhiều
phương tiện bao gói mới được đưa vào trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm cho ra đời
các dạng thuốc trình bày đẹp, hấp dẫn người dùng. Tuy nhiên, trong giai đoạn này,
quan niệm về chất lượng thuốc, dạng bào chế nói chung còn hạn chế về nhiều mặt.
Giai đoạn này được xem là giai đoạn bào chế qui ước với các đặc trưng như:
+ Trong bào chế: mục tiêu là tìm dạng tiện dụng, dễ vận chuyển, bảo quản, có
hình thức đẹp.
+ Trong kỹ thuật chỉ quan tâm trau dồi thủ thuật pha chế, thủ thuật phối hợp
dược chất trong công thức, tránh tương kỵ
+ Về chất lượng chỉ quan tâm đến các chỉ tiêu cơ lý, hóa của dạng thuốc như độ
trong, độ bề cơ học, định tính, định lượng dược chất...
+ Về thành phần chỉ quan tâm đến dược chất, không chú ý đến các yếu tố khác
như tá dược, bao bì..
+ Về tác dụng chỉ thụ động chấp nhận các đặc tính và phản ánh đặc tính của
dược chất...
Nhưng cũng chính ở các nước có nền công nghiệp dược phẩm phát triển, khi
thuốc men đã được cung cấp tương đối đầy đủ, thầy thuốc và bệnh nhân bắt đầu phát
hiện ra rằng trong thực tế kết quả điều trị không giống nhau trong nhiều tình huống sử
dụng thuốc như nhau, ví dụ cùng dạng thuốc, cùng hàm lượng, cùng đường sử dụng;
hoặc cùng một người sử dụng trong hoàn cảnh khác nhau; hoặc hai người sử dụng
khác nhau; biệt dược của hai hãng sản xuất khác nhau; sản phẩm của các lô khác
nhau... mặc dù tất cả đều đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm, đảm bảo chất lượng theo qui
định.

1

Vào thời kỳ này, kỹ thuật phân tích cũng có những bước tiến lớn cho phép các
nhà nghiên cứu có thể định lượng chính xác nồng độ dược chất trong máu và dịch sinh
học.
N. Gôrôkhốpxép ( thế kỷ XIX) nhận thấy Strychnin dạng bột tác dụng chậm
hơn strychnin dạng dung dịch đến 2 lần; dùng đường trực tràng tác dụng nhanh hơn
đường uống nhiều lần.
Viên nén digoxin cùng hàm lượng 0.25mg nhưng khi uống có trường hợp
không thể hiện tác dụng do nồng độ trong máu chỉ đạt 0.5ng/ml, và ngược lại cũng có
trường hợp bị ngộ độc do nồng độ thuốc trong máu lên đến 2.0 ng/ml.
Viên nang phenyltoin khi thay tá dược độn là calcium sulfat dihydrat bằng
lactose đã gây ra ngộ độc hàng loạt bệnh nhân ở Úc do nồng độ phenyltoin trong máu
vượt quá giới hạn an toàn, gây ngộ độc.
Từ năm 1960 trở đi, hàng loạt các công trình nghiên cứu về ảnh hưởng của
dược chất, của tá dược, của kỹ thuật bào chế đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từ
các dạng bào chế trong cơ thể đã được tiến hành một cách có hệ thống, tập trung trước
hết vào những nhóm dược chất đã được phát hiện có vấn đề về hiệu quả điều trị.
Các hiện tượng này đã thu hút sự quan tâm và thúc đẩy các nhà khoa học
nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau đến tác dụng của thuốc.Kết quả
nghiên cứu tạo cơ sở cho sự hình thành những nguyên tắc mới, quan niệm mới và lĩnh
vực mới trong dược học, đó là sinh dược học.
J.B.Wagner (1961) là người đầu tiên đề ra khái niệm, nội dung và mục tiêu,
định nghĩa của sinh dược học.
Tại hội nghị quốc tế lần thứ 1 về sinh dược học và dược động học Smolenica
( Tiệp khắc- 11/1970) các nhà khoa học đã trao đổi một cách có hệ thống và đầy đủ về
ý nghĩa, vai trò, nhiệm vụ, tầm quan trọng của sinh dược học trong đào tạo, sản xuất,
kiểm nghiệm.
Có thể nói sinh dược học ra đời ở thập kỷ 60 đã đánh dấu việc chuyển bào chế
học cổ điển sang bào chế học hiện đại. Trong bào chế hiện đại, chất lượng của dạng
thuốc không chỉ được đánh giá về mặt lý- hóa học mà còn được đánh giá về phương

diện giải phóng, hấp thu dược chất.

2


II. KHÁI NIỆM VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU CỦA SINH DƯỢC
HỌC
Định nghĩa:
“Sinh dược học là môn học nghiên cứu các yếu tố sinh học và dược học ảnh
hưởng đến quá trình hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế trong cơ thể nhằm
nâng cao hiệu quả điều trị của chế của chế phẩm đó”
Như vậy, nghiên cứu sinh dược học là nghiên cứu số phận của dạng thuốc trong
cơ thể, gắn kỹ thuật bào chế với người bệnh. Do đó, sinh dược học được coi là vùng
giao thoa giữa kỹ thuật bào chế và dược động học. Theo Benet, “ Sinh dược học là
khoa học đưa thuốc vào cơ thể ”
Tóm lại, có thể nói:
+ Tác dụng sinh học của thuốc không chỉ do đặc tính dược lý của dược chất mà
còn phụ thuộc vào yếu tố lý hóa của dược chất, sinh lý cơ thể, các điều kiện dùng
thuốc, đặc biệt đường dùng thuốc.
+ Dược chất được sử dụng dưới hình thức dạng thuốc. Tính chất lý hóa của
dạng bào chế bao gồm đặc điểm lý hóa của cả hệ thống phức tạp gồm có hoạt chất và
tá dược hình thành dưới tác động của kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng quan trọng đến
hiệu quả trị liệu của thuốc.
Sinh dược học có nhiệm vụ tích cực, nó không chỉ thuần túy nghiên cứu ảnh
hưởng của các yếu tố sinh lý, lý hóa, kỹ thuật bào chế... đến tác dụng của thuốc mà
còn nhằm tìm ra đường dùng thuốc tốt nhất, chỉ ra chiến thuật lựa chọn các dạng bào
chế, các tá dược phù hợp, tìm các kỹ thuật bào chế khoa học nhất.
Sinh dược học cũng là cơ sở giúp người thầy thuốc có chiến thuật kê đơn dùng
thuốc đúng đắn, biết phối hợp thuốc một cách khoa học kể cả phối hợp với chế độ ăn
uống trong trị liệu.

Các yếu tố dược học như tính chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc, công thức
bào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói, bảo quản... các yếu tố này là đối tượng
nghiên cứu của sinh dược học bào chế.
Các yếu tố sinh học như đường sử dụng thuốc, điều kiện sử dụng, tình trạng
người bệnh, các thuốc dùng chung, liều dùng, thời gian dùng... các yếu tố này là đối
tượng nghiên cứu của sinh dược học lâm sàng.

3


Hai nhóm yếu tố này liên quan chặt chẽ với nhau, tác động qua lại lẫn nhau, là
đối tượng nghiên cứu của sinh dược học.

III. QUÁ TRÌNH SINH DƯỢC HỌC (L.D.A) VẬN DỤNG TRONG
THIẾT KẾ DẠNG THUỐC.
Với một chế phẩm bào chế, khi đưa vào cơ thể, quá trình SDH trải qua 3 bước:
giải phóng, hòa tan và hấp thu.
L

Chế phẩm ------> Dược chất

D

A

------> Dược chất hòa tan------> Dược

chất/máu
+ Giải phóng (Liberation) :
Là quá trình mở đầu cho quá trình SDH của chế phẩm bào chế, không có giải

phóng thì sẽ không có hòa tan và hấp thu, do đó nó có ý nghĩa quan trọng trong việc
phát huy tác dụng của thuốc. Trong dạng thuốc, dược chất là thành phần có tác dụng
dược lý nên sau khi dùng thuốc, muốn gây được hiệu quả điều trị thì dược chất phải
được giải phóng ra khỏi dạng thuốc và đưa đến nơi tác dụng. Có 2 khả năng có thể xãy
ra:
+ Dược chất không được giải phóng hoặc giải phóng quá chậm ra khỏi dạng
thuốc, không đủ cho hào tan và hấp thu thì chính giải phóng là bước hạn chế hòa tan
và hấp thu, tức là có thể làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Ví dụ như viên bao tan
ở ruột mà vỏ bao không tan trong đường tiêu hóa. Trong trường hợp này, khi thiết kế
dạng thuốc, nhà bào chế phải chú ý tìm các giải pháp để khắc phục đảm bảo quá trình
giải phóng thực hiện được.
+ Dược chất được giải phóng quá nhanh và quá nhiều: Nếu dược chất dễ hòa
tan và hấp thu thì dễ dẫn đến tác dụng phụ không mong muốn do nồng độ dược chất
trong máu vượt quá giới hạn an toàn. Nếu dược chất không bền trong môi trường giải
phóng thì sự giải phóng quá nhanh sẽ làm phân hủy một lượng dược chất chưa kịp hấp
thu. Trong trường hợp này, nhà bào chế cần phải tìm giải pháp để làm chậm, kéo dài
sự giải phóng dược chất như tăng độ nhớt môi trường khếch tán, kéo dài thời gian rã,
bao màng kiểm soát giải phóng.

4


Sự giải phóng dược chất ra khỏi chế phẩm phụ thuộc trước hết là cấu trúc
dạng thuốc, mối tương quan giữa dược chất và dạng thuốc. Với dạng thuốc lỏng thì
bước giải phóng xem như không tồn tại, còn đối với dạng thuốc rắn thì quá trình giải
phóng đóng vai trò quan trọng.
Trong từng chế phẩm bào chế, sự giải phóng dược chất lại phụ thuộc vào tá
dược, kỹ thuật bào chế và điều kiện bao gói - bảo quản. Tá dược và kỹ thuật bào chế
thay đổi theo từng nhà sản xuất, do đó các biệt dược chứa cùng một dược chất chưa
chắc đã cung cấp dược chất giống nhau cho cơ thể.

Ngoài ra, với thuốc uống, sự giải phóng còn phụ thuộc vào môi trường giải
phóng trong cơ thể ( dịch tiêu hóa, men, tương tác thuốc- thức ăn..), cách dùng thuốc.
Có những dược chất không bền trong môi trường dịch vị ( Erythromycin,
Peniciclin...), có những dược chất chỉ được hấp thu tốt ở một vùng nhất định trong
đường tiêu hóa, có những dược chất chuyển hóa qua gan. Do đó, nhà bào chế phải nắm
được tính chất lý hóa và các đặc tính hấp thu của dược chất để vận dụng trong thiết kế
dạng thuốc nhằm giải phóng dược chất ở nơi mong muốn.
Như vậy, trong quá trình thiết kế dạng thuốc, xây dựng công thức bào chế, nhà
bào chế phải chủ động tác động vào quá trình giải phóng nhằm điều tiết tốc độ, mức
độ và nơi giải phóng của dược chất để tạo điều kiện cho hòa tan và hấp thu nhằm nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc.
+ Hòa tan (Dissolution) :
Là giai đoạn điều kiện phải có để dược chất được hấp thu vì hầu như dược
chất chỉ hấp thu qua màng sinh học trong cơ thể dưới dạng phân tử, đã được hòa
tan trong dịch cơ thể. Thông thường các dạng thuốc rắn chứa dược chất ít tan thường
có vấn đề về sinh dược học. Trong trường hợp này các nhà bào chế phải có các giải
pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất để đảm bảo cho hấp thu.Biện
pháp khả thi nhất là giảm kích thước tiểu phân của dược chất rắn. Ngoài ra có thể dùng
hỗn hợp dung môi, chất làm tăng độ tan hay hệ phân tán rắn...
Trong bào chế, có những tá dược tạo phức làm giảm độ tan của dược chất trong
dạng thuốc tại vùng hấp thu. Nhiều dược chất có độ tan thay đổi theo bậc thang pH
trong đường tiêu hóa, do đó sự hòa tan còn phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế và nơi giải
phóng.

5


Có thể lợi dụng tính chất này để chế các thuốc tác dụng kéo dài bằng cách tạo
các phân tử lớn thủy phân từ từ trong dịch cơ thể để giải phóng dược chất .
Quá trình hòa tan dược chất phụ thuộc : đặc điểm vật lý, hóa lý của dược chất

và đặc điểm môi trường hòa tan (dịch dạ dày và dịch ruột đối với thuốc uống ; đặc
điểm biểu bì và niêm mạc đối với kem, thuốc mỡ và thuốc xịt (phun mù); máu, huyết
tương và dịch tế bào đối với trường hợp thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền...
+ Hấp thu (Absorption) :
Là bước cuối cùng của quá trình SDH, là quá trình đưa thuốc từ nơi dùng tới
tuần hoàn chung qua các màng sinh học. Để được hấp thu dược chất phải được hòa tan
trong dịch sinh học và có khả năng đi qua màng theo một cơ chế thích hợp. Nếu quá
trình giải phóng và hòa tan đã được giải quyết tốt thì quá trình hấp thu chỉ phụ thuộc
vào đặc tính hấp thu của dược chất và môi trường hấp thu. Môi trường hấp thu thay
đổi rất nhiều tùy theo dạng thuốc và đường dùng. Ngay trong đường tiêu hóa, đặc
điểm từng vùng hấp thu cũng khác nhau khá xa.
Sau khi được giải phóng và hòa tan, tốc độ và mức độ (hiệu suất) hấp thu phụ
thuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất và đặc điểm của nơi hấp thu thuốc trong cơ
thể
Không phải dạng thuốc nào cũng trải qua đầy đủ 3 giai đoạn của quá trình SDH
như trên. Với thuốc tiêm IV, dược chất được đưa trực tiếp vào máu. Với dung dịch,
dược chất được hòa tan trong dung môi hay chất dẫn đã sẵn sàng ch sự hấp thu trong
cơ thể. Với thuốc mỡ hay thuốc nhỏ mắt, dược chất không cần hấp thu, chỉ cần giải
phóng ra khỏi tá dược và đưa đến bề mặt tác dụng. Như vậy, quá trình SDH dài hay
ngắn tùy thuộc vào bản chất của dược chất, dạng bào chế và đường dùng
Tóm lại, SDH bào chế xem xét mối tương quan giữa tính chất lý hóa của dược
chất với dạng thuốc, đường dùng và ảnh hưởng của chúng đến mức độ và tốcđộ hấp
thu dược chất. Với một dược chất nhất định, khi thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải
đưa ra các giải pháp để :
- Lựa chọn được dạng thuốc phù hợp với đường dùng, cách dùng.
- Bảo vệ được dược chất trong dạng thuốc, đảm bảo độ ổn định của dạng thuốc.
- Điều tiết được mức độ và tốc độ giải phóng dược chất tại vùng hấp thu tối ưu
hoặc nơi dùng

6

- Đảm bảo được mức độ và tốc độ hòa tan dược chất phù hợp với yêu cầu hấp
thu nhằm tăng hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc.
Trong thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải am hiểu về tính chất dược động
học của thuốc và cần có sự phối hợp chặt chẽ các nhà dược động học, dược lực học,
các chuyên gia phân tích thống kê…. để có được những chế phẩm bào chế có tác dụng
tối đa, đồng thời đảm bảo an toàn cho người bệnh

IV.

SINH KHẢ DỤNG

IV.1. Định nghĩa
Là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế
vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng.
Hiệu quả điều trị (tác dụng điều trị) của thuốc phụ thuộc vào nồng độ dược chất
đạt được và duy trì tại nơi tác dụng.
Đối với dược chất có tác động toàn thân, thường có sự cân bằng động giữa
nồng độ thuốc tại nơi tác động và nồng độ thuốc tự do trong huyết tương vì chỉ có
dược chất ở dạng tự do mới có thể đi qua màng sinh học đến các dịch thể khác, đến
nơi tác động. Dó đó, nồng độ thuốc trong huyết tương được xem như một chỉ thị có ý
nghĩa liên quan đến hiệu quả trị liệu của thuốc.
Nhưng hiện nay do yếu tố kỹ thuật, sự xác định nồng độ thuốc dạng tự do trong
huyết tương và tại nơi tác động rất phức tạp nên trong thực tế người ta thường xác định
nồng độ của dạng tự do lẫn dạng kết hợp trong huyết tương thay cho việc xác định
nồng độ thuốc tại nơi tác dụng.
Nồng độ của thuốc trong huyết tương ở một thời điểm cụ thể phụ thuộc vào
nhiều yếu tố như : lượng dược chất được hấp thu từ liều đã dùng, tốc độ, mức độ phân
bố DC giữa hệ tuần hoàn vào các mô và dịch thể khác, tốc độ của sự thải trừ thuốc ra

khỏi cơ thể, đặc biệt là tốc độ hấp thu DC. Tốc độ này lại bị ảnh hưởng bởi tốc độ giải
phóng DC từ dạng thuốc, tốc độ hòa tan DC trong dịch thể, tốc độ di chuyển qua màng
hấp thu.Trong 3 quá trình này , quá trình nào xãy ra chậm nhất sẽ quyết định tốc độ
hấp thu DC.
Lượng thuốc hấp thu và tốc độ hấp thu DC đóng vai trò quan trọng và được
dùng để biểu thị hiệu quả sinh học hay tác động trị liệu của thuốc. Từ đó, khái niệm
sinh khả dụng được hiểu là” Sinh khả dụng là đặc tính của dạng thuốc, chỉ tốc độ và

7


mức độ hay tỷ lệ của thành phần có hoạt tính hoặc nhóm có hoạt tính được hấp thu vào
tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động.
4.2.

Các thông số dược động học của sinh khả dụng

SKD của thuốc được xác định bằng các thông số dược động học.
Cp

mcg/ml

4.0

Tp

DTDĐC(0-12h)

2.0

µg x h
ml

0
1/2

2

3

4

5

6

10

12

h

- Nồng độ cực đại (Cmax) là nồng độ cao nhất của dược chất trong máu ở một
thời điểm nào đó sau khi đưa thuốc vào cơ thể. Cmax thể hiện cường độ tác dụng của
thuốc. Nồng độ cực đại trong máu của thuốc phải cao hơn nồng độ tối thiểu có tác
dụng thì thuốc mới có hiệu quả điều trị trên lâm sàng và không vượt qua nồng độ an
toàn tối đa.
- Thời gian cần thiết để đạt nồng độ cực đại (tmax) biểu hiện tốc độ hấp thu của
dược chất vào máu.
Thuốc càng hấp thu nhanh thì cũng chóng thải trừ.

- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC. Phản ánh mức
độ và hấp thu.
Trong thực tế có thể tính DTDĐC có thể tính toán một cách đơn giản hơn theo
quy tắc hình thang.
Khi đánh giá SKD của một thuốc phải xem xét đồng thời cả ba đại lượng nói
trên mới có thể đánh giá đầy đủ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ chế phẩm thử.
Có thể hai chế phẩm có DTDĐC như nhau nhưng tốc độ hấp thu (C max và Tmax
khác nhau) nên hiệu quả lâm sàng khác nhau.

8


Đối với nhứng dược phẩm không nhằm hấp thu vào máu, SKD được đo lường
bằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm có
hoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động.
Ví dụ : khả năng và tốc độ trung hòa acid của các dược phẩm loại antacid có thể
dùng để làm tiêu chí đánh giá SKD của chế phẩm.
Trong các đường sử dụng thuốc thông thường, đường tiêm tĩnh mạch (IV) có
DC được đưa hoàn toàn, trực tiếp vào tuần hoàn chung nên qui ước là SKD 100%, còn
các đường khác DC đều trải qua quá trình hấp thu, lượng thuốc đến tuần hoàn chung
thường không đầy đủ do nhiều nguyên nhân nên có SKD thấp hơn cả về mức độ và tốc
độ.
SKD của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp :
+ Cùng một DC nhưng đường sử dụng khác nhau như dung dịch để tiêm và để
uống
+ Cùng một đường sử dụng nhưng dạng bào chế khác nhau như viên nén, viên
nang, hỗn dịch để uống.
+ Cùng một DC, dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhau
như biệt dược của các nhà sản xuất khác nhau.
Sự khác biệt về SKD dẫn đến sự không tương đương về sinh học và tất nhiên là

không tương đương về trị liệu, thậm chí cho kết quả khác biệt nhau trong điều trị.
SKD được sử dụng như một tiêu chí để đánh giá trong nghiên cứu SDH, là cơ
sở xác định tương đương sinh học trong so sánh lựa chọn chế phẩm thay thế,là một
thông số dược động học quan trọng.

4.3.

Các loại sinh khả dụng

4.3.1. SKD tuyệt đối của DC từ một dạng thuốc là tỷ lệ % của liều sử dụng
được hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động.
SKD tuyệt đối được xác định bằng cách so sánh SKD của liều thuốc trong một
dạng thuốc với cùng liều thuốc đó dùng đường IV
SKD của thuốc tiêm tĩnh mạchAUC
là 100%

SKD tuyệt đối =

SKD tuyệt đối =

thử

AUC tm
9
AUC thử x D tm
AUC

x D

x 100%

x 100%


Trong trường hợp SKD được tính từ lượng thuốc trong nước tiểu, ta có :

Du thử là lượng DC toàn thể bài tiết trong nước tiểu của thuốc từ nơi hấp thu
Du tm là lượng DC toàn thể bài tiết trong nước tiểu của từ dạng tiêm IV
4.3.2. SKD tương đối được xác định bằng cách tính tỷ lệ SKD của dạng thuốc
cần thử với SKD của dạng chuẩn hoặc của một dung dịch uống ( từ một thuốc đã biết
là hấp thu tốt) hoặc một chế phẩm thương mại có hiệu quả lâm sàng tốt đã được chứng
minh.

AUC thử

SKD tương đối =

SKD tương đối =

AUC đối chiếu

x 100%

AUC thử x Dđối chiếu
AUC đối chiếu x Dthử

x 100%

- Nếu chế phẩm thử có SKD bằng 80-125% so với chế phẩm đối chiếu được
coi là tương đương về mặt sinh học với chế phẩm đối chiếu.

Đối với thuốc generic, người ta thường chọn chế phẩm đối chiếu là một biệt
dược cùng loại của hãng sản xuất đã phát minh ra thuốc đó
+ Biện pháp nâng cao SKD :
Khi thiết kế dạng thuốc và công thức (Fomulation) cần xem xét tất cả các yếu tố
ảnh hưởng đến khả năng giải phóng, hòa tan và hấp thu của dược chất.
Tối ưu hóa nghiên cứu (Formulation Optimization) bằng các thuật toán kinh
điển hoặc bằng các phần mềm toán học thông minh với sự trợ giúp của máy tính.
4.4.

Khái niệm về tương đương

10


Tương đương hóa học (Chemical Equivalence)
Các dược phẩm bào chế có thể khác nhau về dạng thuốc nhưng cùng chức một
hàm lượng dược chất. Các dược phẩm của các nhà bào chế khác nhau nhưng cùng
chứa một hàm lượng dược chất.
Ví dụ: Viên nén và viên nang cùng chứa 0.500 mg paracetamol
+ Tương đương bào chế (Pharmaceutical Equivalence)
Các dược phẩm có cùng dạng bào chế, chứa cùng một lượng hoạt chất và đạt
được các tiêu chuẩn quy định.
Viên nén ampicycllin của hai nhà sản xuất khác nhau
Tương đương về bào chế không có ý nghĩa nhất thiết là tương đương về mặt
điều trị vì sự khác biệt về một hay nhiều tá dược và /hoặc khác biệt về quy trình bào
chế có thể làm cho các chế phẩm có mức độ tác dụng khác nhau.
+ Tương đương sinh học (Biological Equivalence-Bioequivalence)
Hai dược phẩm là tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt bào
chế và sau khi được sử dụng cùng một liều lượng khác nhau, có tốc độ và mức độ hấp
thu dược chất như nhau trên cùng đối tượng và điều kiên thử.

+ Tương đương về điều trị (Therapeutic Equivalence)
Hai hoặc nhiều dược phẩm tạo nên được tác dụng điều trị như nhau.
Các nhà sản xuất dược phẩm cần cung cấp các bằng chứng khoa học để chứng
minh sản phẩm của mình đạt được tương đương sinh học và sinh khả dụng so vói các
biệt dược nổi tiếng nhằm tăng lòng tin của bệnh nhân và thầy thuốc với sản phẩm nội
địa.

V. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
5.1. Các qui định về xác định Sinh khả dụng/ Tương đương sinh học
5.1.1. Xác định SKD
+ Xác định SKD tuyệt đối và SKD tương đối của thuốc trong trường hợp:
- Dc mới, dẫn chất mới
- Đường sử dụng mới
- Dạng thuốc mới, hệ thống mới
- Thành phần, công thức mới

11


+ Nghiên cứu ảnh hưởng của liều để xác định các thông số dược động hcoj có
tuyến tính với liều.
+ Nghiên cứu sự thay đổi do yếu tố cá thể: giữa các cá thể; trong cùng cá thể.
+ Nghiên cứu ảnh hưởng của các điều kiện sử dụng như thức ăn, thuốc sử dụng
chung… yếu tố sinh lý như tuổi, giới tính…, bệnh lý như thiểu năng gan thận…đến
SKD
5.1.2. Thiết lập tương đương sinh học
+ Thiết lập tương đương sinh học phục vụ quá trình sản xuất
- Sự thay đổi SKD giữa các lô
- Sự thay đổi do công thức
- Sự thay đổi trong qúa trình sản xuất do thông số và thiết bị.

+ Thiết lập tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc:
- Lập hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc generic
- Chứng tỏ TĐSH với thuốc đối chiếu với nhà phát minh đã có hồ sơ
5.2. Các trường hợp không cần xác định TĐSH trong phát triển thuốc
generic
- Dược phẩm dạng dung dịch nước, dùng tiêm IV công thức có cùng dung môi,
cùng lượng với chế phẩm đối chiếu. Tương tự, đối với dạng dung dịch nước dùng tiêm
IM, SC tương đương bào chế mà các tá dược như chất đệm, chất bảo quản, chống oxy
hóa không ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả của thuốc.
- Các dược phẩm dùng uống như siro, elixir, cồn, các dung dịch tan khác, các
dạng đượchòa tan trước khi sử dụng mà chứng tỏ được tá dược không ảnh hưởng đến
hấp thu.
- Các dược phẩm dạng khí
- Các dược phẩm dạng dung dịch dùng cho mắt, tai tương đương bào chế mà tá
dược không ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.
- Dược phẩm dùng tại chỗ, dạng dung dịch, tương đương bào chế
- Các dạng khí dung, cấu trúc dung dịch dùng bơm, xịt, hít… mà tá dược không
ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.
5.3. Các trường hợp cần xác định TĐSH

12


- Thuốc phóng thích tức thời nhằm tác động toàn thân có DC liên quan đến các
yếu tố như khó sử dụng, khoảng điều trị hẹp, có bằng chứng về vấn đề SKD hoặc
không TĐSH liên quan đến thuốc hoặc các thuốc có cấu trúc hóa học hoặc công thức
tương tự
- Các dạng không dùng đường uống, không dùng đường tiêm đượcthiết kế
nhằm hấp thu toàn thân như miếng dán hấp thu qua da, thuốc đặt, kẹo nhai chứa
nicotin, gel chứa testosteron, dụng cụ ngừa thai cấy trên da…

- Thuốc phóng thích biến đổi có tác dụng toàn thân.
- Thuốc có thành phần kết hợp nhằm tác động toàn thân trong đó ít nhất một
thành phần có yêu cầu xác định SKD in vivo
- Các dược phẩm, không phải là dung dịch để uống, cho tai, cho mũi, trực
tràng, da, âm đạo, nhằm tác động mà không hấp thu toàn thân. Trong những trường
hợp này, TĐSH được thiết lập bằng phương pháp dược lực hoặc lâm sàng, nghiên cứu
dược động học qua da hoặ phương pháp invitro.
5.4. Đánh giá sinh khả dụng in vitro
Dùng để đánh giá giai đoạn giải phóng và hòa tan dược chất ngoài cơ thể
Phép thử độ rã thuốc viên nén được đưa vào dược điển Mỹ năm 1950 được coi
là phép thử đầu tiên về sinh khả dụng invitro. Tuy nhiên, người ta thấy rằng độ rã chưa
phản ánh được sự hấp thụ của thuốc vào cơ thể.
Nhiều tác giả (Edward, Levy và Hayero…) đã chứng minh được tương quan tỷ
lệ thuận giữa sự hòa tan của dược chất và sự hấp thu của dược chất vào cơ thể. Từ đó
đã ra đời các kiểu thiết bị khác nhau để đánh giá độ hòa tan của dược chất trong các
dạng bào chế.
Hai kiểu thiết bị phổ biến để xác định độ hòa tan là thiết bị giỏ quay và thiết bị
cánh khuấy. Năm 1970, dược điển Mỹ lần đầu tiên đưa phép thử độ hòa tan
(Dissolution Test) và các thiết bị thử độ hòa tan vào Dược điển Mỹ thế kỷ XVIII. Sau
đó, nhiều dược điển của các nước khác nhau đã yêu cầu thử phép thử này đối với
thuốc viên nén, viên bao và nang thuốc chứa một số dược chất quy định.
Thiết bị: dùng thiết bị giỏ quay hay cánh khấy
Thiết bị kiểu giỏ quay (Rotary Basket) gồm ba bộ phận chính:

13


- Cốc đựng chế phẩm và chứa môi trường hòa tan (1 lít), đáy hình bán cầu, có
nắp đậy.
- Bể cách thủy có thể điều chỉnh nhiệt độ và có cánh khuấy.

- Một giỏ đựng chế phẩm có gắn với động cơ để có thể quay được trong cốc
đựng môi trường.
Thiết bị có cánh khuấy (Paddle): gồm các bộ phận như thiết bị 1 nhưng giỏ
quay được thay bằng cách khuấy ngay trong cốc đựng dung dịch và mẫu thử.
Lựa chọn thiết bị tùy thuộc vào đặc điểm của mẫu thử: Viên nén rã chậm và
nang cứng: thiết bị 1. Thiết bị 2 dùng cho hầu hết các dạng viên nén.
Điều kiện thử độ hòa tan
Môi trường hòa tan: Nước cất ở 36.5-37.50C đã loại không khí.Tùy trường hợp
có thể dùng hệ đệm phosphate pH 4-8 hoặc HCl loãng 0.001 N đến 0.1 N. Thể tích
thường dùng khoảng 500- 1000ml. Đối với dược chất khó tan, có thể thêm một số
chất làm tăng độ tan (chất hoạt động bề mặt). Điều kiện sink.
Thời gian thử: 30 đến 60 phút với lượng dược chất hòa tan nằm trong giới hạn
70-80%.
Tốc độ khuấy: với thiết bị giỏ quay: thường là 100 vòng/phút. Với thiết bị cánh
khuấy 50 vòng/ phút.
Điểm lấy mẫu: nằm giữa khoảng cách từ mặt trên của cánh khuấy đến mặt
nước trong cốc và cách thành cốc không dước 1cm.
Phương pháp định lượng: do hàm lượng hoạt chất trong dịch thử thường rất
thấp nên cần phải dùng các phương pháp định lượng có độ nhạy cao như quang phổ
hấp thụ. Có thể nối máy quang phổ với thiết bị thử để định lượng tự động.
Để chuẩn hóa thiết bị có thể dùng các mẫu viên chuẩn.
Thực hiện và đánh giá kết quả
- Cho môi trường hòa tan theo quy định vào cốc chứa, đun nóng đến 36.537.50C
- Cho mẫu thử vào cốc, tránh tạo bọt khí.
- Cho máy chạy ở tốc độ quy định.
- Lấy mẫu thử (dung dịch trong cốc) và có thể bổ sung dung dịch môi trường
hòa tan nếu cần.

14

- Định lượng dược chất.
- Đánh giá kết quả theo quy định trong các tiêu chuẩn (chuyên luận dược điển
tương ứng hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất).
- Dược điển Mỹ quy định giới hạn dược chất hòa tan tối thiểu (Q) sau những
khoảng thời gian nhất định 30, 45, 60 phút.
QUY ĐỊNH CỦA DƯỢC ĐIỂN MỸ THỬ 3 GIAI ĐOẠN
Giai đoạn

Số đơn vị

S1
S2

thử (viên)
6
6

S3

12

Giới hạn hoà tan quy định
Mỗi viên hoà tan không nhỏ hơn Q+5%
Trung bình của 12 (S1+S2) viên không nhỏ hơn Q
Trung bình của 24 (S1+S2+S3) viên không nhỏ hơn Q
Không có quá 2 viên nhỏ hơn Q-15%
Không có viên nào nhỏ hơn Q-25%

Ghi chú: Q là tỉ lệ dược chất hoà tan yêu cầu trong từng chuyên luận so với hàm

lượng ghi trên nhãn
Yêu cầu về kết quả thử độ hoà tan của DĐVN III
Giai đoạn

Số đơn vị thử (viên) Giới hạn hoà tan quy định

Trường hợp dùng 1 viên/ mỗi lần thử:
S1

6

Mỗi viên hoà tan không dưới 70% hàm lượng
Mỗi viên hoà tan không dưới 70% hàm lượng

S2

6

Không được có viên nào hoà tan dưới 70%

Trường hợp dùng 2 viên hoặc số viên nhiều hơn/ mỗi lần thử:
S1

6

Không có viên nào hoà tan dưới 70%

Ý nghĩa test in vitro:
Test in vitro chưa phản ánh đầy đủ hiệu quả lâm sàng (điều trị) của thuốc vì các
điều kiện thử còn khác với điều kiện sinh lý của cơ thể sống. Nhưng là công cụ để

15


kiểm soát sự đồng nhất về mặt chất lượng giữa các lô sản xuất hoặc giữa sản phẩm của
các nhà sản xuất khác nhau.
Test invtro dùng để sàng lọc, định hướng cho việc đánh giá sinh khả dụng in
vitro trong trường hợp đax chứng minh được có sự tương quan đồng biến giữa SKD in
vitro và in vivo với điều kiện công thức và quy trình bào chế không thay đổi. Thử
nghiệm in vivo thường được tiến hành lần đầu khi lập hồ sơ đăng k xin phép sản xuất.
Sau đó, người ta dùng thử nghiệm in vitro.
Thử nghiệm in vitro là phương pháp cơ bản để nghiên cứu cơ bản để nghiên
cứu xây dựng công thức (Formulation), thiết kế dạng bào chế trên cơ sở coi tỉ lệ giải
phóng và hòa tan dược chất là thông số cơ bản để đánh giá chất lượng SKD của chế
phẩm.
5.5. Sinh khả dụng in vivo
Quy định về đánh giá SKD in vivo:
SKD in vivo có ý nghĩa đánh giá sự hấp thu dược chất từ chế phẩm. Nhiều nước
hiện đã đưa ra các quy định dể đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học.
Sinh khả dụng được đánh giá trên người hoặc súc vật thí nghiệm nên sự dao
động giữa các cá thể là khá lớn. Vì vậy việc đánh giá cần tuân thủ các điều kiện quy
định
Đối tượng thí nghiệm:
Người tình nguyện khỏe mạnh, nhịn ăn qua đêm ít nhất 10h trước khi dùng
thuốc và 12h sau khi dùng thuốc.
Kiểm tra các hằng số sinh lí , sinh hóa trước khi thử thuốc.
Được thông báo đầy đủ về mục đích thử thuốc, phương pháp thử, quyền lợi và
nguy cơ. Vấn đề đạo đức trong thử nghiệm y sinh học.
Lấy mẫu thử: phải đủ để phân tích và xử lí số liệu
Mẫu đối chiếu: phải đạt tiêu chuẩn quy định, đã được cấp số đăng kí hoặc sản

phẩm gốc của nhà sản xuất.đang giữ bản quyền phát minh.
Bố trí thí nghiệm: thiết kế theo phương pháp thử chéo ngẫu nhiên. Thời gian
giữa hai lần dùng thuốc (t1/2) để đảm bảo thuốc uống lần trước đã thải trừ hết mới uống
lần tiếp theo.
Bố trí thử theo phương pháp chéo đôi

16


Người tình nguyện

Đợt 1

Đợt 2

Nhóm 1

Thuốc đánh giá

Thuốc đối chiếu

Nhóm 2

Thuốc đối chiếu

Thuốc đánh giá

Thiết kế chéo ba ô vuông latin đánh giá 3 chế phẩm A,B,C
Người tình nguyện
Đợt 1

1
A
2
B
3
C
4
A
5
C
6
B
Ý nghĩa của SKD in vivo:

Đợt 2
B
C
A
C
B
A

Đợt 3
C
A
B
B
A
C

Với các dạng thuốc rắn dùng theo đường ống (viên nén, viên nang...), nồng độ
dược chất trong máu thể hiện đáp ứng lâm sàng của thuốc . Do đó SKD in vivo phản
ánh được hiệu quả điều trị của thuốc.
Nâng cao SKD nghĩa là nâng cao hiệu lực của chế phẩm, bảo đảm tương đương
sinh học và SKD là đảm bảo quyền lợi của người bệnh đồng thời bảo đảm chất lượng
thuốc và nâng cao uy tín của nhà sản xuất
Đánh giá SDK invivo giúp thầy thuốc lựa chọn đúng phế phẩm thay thế trong
những chế phẩm cùng loại có mặt trên thị trường.
SKD là yếu tố cơ quan quản lí nhà nước về dược xem xét cấp số đăng kí cho
phép sản xuất và lưu hành thuốc trên thị trường.
SKD là yếu tố để các nhà sản xuất dánh giá sự đồng nhất của các lô mẻ sản xuất
và nâng cao chất lượng thuốc.
Đánh giá SKD là thể hiện sự chuyển biến của công nghiệp bào chế thuốc từ bào
chế quy ước sang bào chế hiện đại.
5.6. Tương quan SKD in vitro và in vivo
Đánh giá SKD in vivo rất tốn kém vì vậy các nhà nghiên cứu cố gắng tìm mối
liên quan đồng biến giữa SKD in vitro và in vivo để thay thế bằng cách tạo điều kiện

17


thử nghiệm in vitro giống như thử nghiệm in vivo một cách tối đa. Tuy nhiên có nhiều
yếu tố không thể thực hiện dễ dàng : các men tiêu hóa, chuyển hóa thuốc qua gan, tháo
rỗng dạ dày, tương tác thuốc thức ăn, bản chất hấp thu thuốc qua màng sinh học...
Không thể thay thế hai phép thử này một cách đơn giản mà phải nghiên cứu
từng trường hợp cụ thể. Từ 1962-1982, qua nghiên cứu tương quan SKD in vitro và in
vivo của 50 dược chất thì chỉ có 30 dược chất có tương quan đồng biến rõ, 4 dược chất
tương quan đòng biến ở mức độ nhất định và 16 dược chất rất ít tương quan.

VI. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG

6.1.

Các yếu tố về bản chất của dược chất

6.1.1. Độ tan và tốc độ hòa tan
- Để được hấp thu dược chất phải được hòa tan/ dịch sinh học bao quanh màng
sinh học
- Các dược chất có độ tan dưới 1% thường có vấn đề về SKD, phải có biện
pháp làm tăng độ tan (chất làm tăng độ tan, chất diện hoạt, hỗn hợp dung môi..)
- Tốc độ hòa tan (phương trình Noyes-Whitney):

dC
Trong đó

dt

= K.A (Cs - C)

K: hằng số tốc độ hòa tan
A: diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất/môi trường hòa tan
Cs: nồng đọ bão hòa của dược chất
C: nồng độ dược chất tại thời điểm t
Nếu thay:

D

K=

h

Trong đó D là hệ số khuyếch tán của dược chất và h là bề dày lớp khuyếch tán
thì ta có phương trình Nerst-Bruner:

dW
dt

=

DA
h

(Cs - C)

- Trong cơ thể, hòa tan và khuyêch tán là một quá trình sinh lí động, dược chất
được hòa tan sẽ được cơ thể hấp thu ngay do đó luôn tạo và duy trì hệ số nồng độ CsCt làm cho quá trình hòa tan diễn ra liên tục.

18


6.1.2. Trạng thái kết tinh hay vô định hình:
- Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hoặc vô định hình
Dạng kết tinh: khó tan, dạng vô định hình : dễ tan hơn.
Novobiocin: vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần (40mcg/ml)
Chloramphenicol (muối kết tinh khó tan hơn vô định hình)
6.1.3. Hiện tượng đa hình (polymorphisme):
- Một dược chất có thể kết tinh dưới dạng tinh thể khác nhau, có tính chất vật lý
khác nhau
Chloramphenicol palmitat có 4 dạng kết tinh khác nhau (1 dạng vô định hình và
3 dạng kết tinh α,β,γ, trong đó chỉ có dạng β là tan được, cho nồng độ trong máu sau
2h cao cấp gấp 10 lần dạng α)

- Nhiều dược chất có hiện tượng đa hình đặc biệt là các corticoid
6.1.4. Hiện tượng hydrat hóa:
- Dược chất có thể kết tinh ở dang khan hay dạng ngậm nước và các dạng này
có thể liên quan dến độ hòa tan và vì vậy có thể liên quan đến SKD. Thông thường
dạng khan hòa tan nhanh hơn dạng ngậm nước, do đó được hấp thu nhanh hơn.
Ví dụ: Ampicilin khan hòa tan nhanh hơn dạng ngậm nước .
- Nhiệt độ và môi trường bảo quản có thể làm chuyển từ dạng này sang dạng
khác và có thể làm thay đổi độ tan và thay đổi hàm lượng dược chất tương ứng.
6.1.5. Kích thước tiểu phân
-

Theo phương trình Noyes-Withney tốc độ hòa tan phụ thuộc vào bề mặt tiếp

xúc giữa tiểu phân dược chất với dung môi hoặc môi trường cơ thể trong đó dược chất
được hòa tan.
-

Độ mịn của dược chất trong dạng bào chế ảnh hưởng rất lớn đến tốc dộ hòa

tan và sự hấp thụ. Đặc biệt đối với dạng kem và thuốc mỡ, dược chất không tan phải
dạng siêu mịn mới có thể vượt qua hàng rào da, niêm mạc để hấp thu vào cơ thể.
-

Dùng các dược chất dưới dạng siêu mịn (micronised) có kích thước tiểu

phân dưới 1 micromet (hồng cầu có kích thước khoảng 5 micromet).
Griseofulvin: bột siêu mịn, Chloramphenicol (200µm)

19

Tuy nhiên không phải bất cứ trường hợp nào nghiền mịn tối đa cũng đều cần
thiết và có lợi. Có những trường hợp việc nghiền mịn đưa đến những bất lợi như:
-

Làm tăng độc tính và tác dụng phụ : nitrofuratoin

-

Dược chất dễ bị phân hủy bởi dịch vị

-

Tăng mùi vị một số thuốc có mùi vị khó chịu

-

Dễ tạo hiện tượng vón cục các bột thuốc do dễ hút ẩm

-

Ảnh hưởng đến độ trơn chảy của thuốc bột và cốm

-

Hao tốn năng lượng và hao sản phẩm trong quá trình nghiền mịn

6.2. Đặc tính hấp thu của dược chất
Đa số các dược chất hấp thu qua màng sinh học bằng một quá trình thụ động,
tuân theo định luật Fick:

dQ
Trong đó

dt

=

kD
e

x S x (C1 – C2)

K: hệ số phân bố của dược chất giữa môi trường và màng.
D: hệ số phân tán của dược chất qua màng
S: diện tích bề mặt tiếp xúc giữa môi trường và màng
l: bề dày của màng
C1-C2: chênh lệch nồng độ dược chất ở hai bên màng.
- Với cùng một loại màng sinh học thì các thì thông số về màng là không thay
đổi. Trong trường hợp đó sự hấp thu phụ thuộc chủ yếu vào bản chất hóa lý của dược
chất.
6.3. Hệ số phân bố dầu/nước của dược chất:
-

Bản chất của màng sinh học là thân Dầu (lipoprotein). Dược chất quá thân

nước khó phân bố vào phần lipid của màng. Các dược chất quả thân dầu sẽ khó hòa
tan vào môi trường nước của dịch thể và bị giữ lại trong phần lipit của màng sinh học.
Vì vậy, chỉ có những dược chất có hệ số phân bố dầu/nước tương đối cân bằng mới đi
qua màng sinh học.

-

Hệ số phân bố Dầu/Nước của dược chất cho phép dự đoán khả năng

khuyếch tán của dược chất qua màng.

20


6.4. Sự ion hóa của dược chất
-

Dược chất có khả năng ion hóa cao thì khó thấm qua màng. Mức độ ion hóa

phụ thuộc vào môi trường.
Khi dược chất khó hấp thu người ta có thể tác động đến hệ số khuếch tán bằng
cách tạo các dẫn chất hóa học của dược chất: tạo muối hoặc ester hóa
-

Các dược chất là acid yếu và base yếu ít bị phân ly do đó ít hòa tan. Vì vậy

nên sử dụng các dạng muối dễ ion hóa.
-

Một số dược chất ở dạng muối tan nhanh thường gây tác dụng phụ hoặc thải

trừ quá nhanh, do đó nên dùng dạng acid ít tan.
-

Ví dụ: tolbutamid dạng muối gây hạ đường huyết nhanh trong giờ đầu tiên

sau khi uống trong khi đó dạng acid làm giảm đường huyết đều đặn trong khoảng 10h.
Tạo este:
Ngăn ngừa sự phân hủy trong các môi trường của dịch tiêu hóa.
Erythromycin dễ bị phân hủy bởi pH acid của dịch vị nên ít bị phân hủy. Đến
ruột dưới tác dụng của men esterase, erythromycin
6.5.

Đặc tính người sử dụng

Tác dụng của thuốc khác nhau giữa từng cá thể,giữa người và các loài động vật
Các yếu tố sinh lý:
+ Với trẻ em
Thuốc dễ khuếch tán do tính thấm của màng sinh học ở trẻ em lớn hơn ở người
lớn. Thuốc dễ hấp thu vào máu kể cả hấp thu vào máu qua da nên dễ gây quá liều và
ngộ độc
Hệ men chuyển hoá của trẻ em chỉ phát triển sau 3 tháng tuổi. Hệ men hoạt hoá,
khử, giải độc chưa hoàn thiện nên dễ bị ngộ độc thuốc như barbituric, morphin,
sulfamid...
Khó thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể do chứa năng gan, thận chứa hoàn chỉnh. Dễ
ngộ độc đặc biệt đối với thuốc có tác dụng kéo dài. Cần xác định liều thích hợp với trẻ
em.
+ Với người cao tuổi
-

Khó uống thuốc, giảm tiết nước bọt và chức năng nuốt

-

Chức năng hấp thu giảm, chức năng gan thận giảm

21


+ Phụ nữ mang thai
-

Thay đổi hàm lượng nước trong tổ chức nên ảnh hưởng sự phân bố thuốc

-

Gan hoạt động kém, chú ý hiện tượng tích luỹ thuốc gây ngộ độc bào

-

Nhiều phản ứng khử độc của cơ thể giảm: các quá trình oxy hóa và

thai
hydroxyl hoá giảm một nửa
+ Thể trọng
Cần xác định liều theo thể trọng.Chú ý liều dùng thuốc nhập khẩu thường được
các hãng dược phẩm phương tây xác định theo thể trọng của người phương tây. Cần
xác định liều thích hợp cho người Việt nam
+ Các yếu tố bệnh lý: có thể làm tăng hay giảm tác dụng
Tăng tác dụng như trường hợp: tổn thương da và niêm mạc; tổn thương hàng
rào khuếch tán: viêm não: penicillin; tổn thương gan: chức năng liên kết dược chất với
acid glucuronic và acid sulffonic giảm làm tăng tích luỹ thuốc; tổn thượng thận: giảm
thanh thải, làm tăng tích luỹ thuốc trong cơ thể
Giảm tác dụng: Các yếu tố tác động của môi truờng acid - base và hệ men của
đường tiêu hoá

+ Đường dùng thuốc: đường uống, đường tiêm, đường da và niêm mạc…

22


CHƯƠNG II
SINH DƯỢC HỌC THUỐC TIÊM
I. ĐƯỜNG TIÊM THUỐC VÀ SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TỪ
THUỐC TIÊM
1.1. Liên quan giữa đường tiêm thuốc và hấp thu dược chất từ thuốc tiêm
Tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm màng bụng, tiêm vào các túi bao
khớp, tiêm vào dịch não tủy… là những đường tiêm thuốc vào cơ thể. Tùy theo đường
tiêm thuốc và nơi tác dụng của thuốc (cơ quan đích) mà các dược chất có thể được
phân bố ngay tới cơ quan đích, hoặc phải qua các quá trình hấp thu từ vùng mô nơi
tiêm thuốc vào tuần hoàn, rồi từ máu mới được phân bố tới cơ quan đích.
1.1.1. Các đường tiêm thuốc không có quá trình hấp thu
- Tiêm động mạch: áp dụng trong các trường hợp cần gây đáp ứng ở các cơ
quan ngoại vi. Ví dụ một số thuốc điều trị ung thư cần tập trung nồng độ dược chất
cao tại vùng mô bị bệnh nhằm phát huy hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng không
mong muốn.
- Tiêm tĩnh mạch: 100% lượng dược chất trong liều thuốc được đưa trực tiếp
vào máu , từ máu các phân tử dược chất nhanh chóng được phân bố đến cơ quan đích
và gây ra đáp ứng sinh học. Thời gian tác dụng, cường độ tác dụng sinh học của thuốc
phụ thuộc vào liều lượng thuốc tiêm, tốc độ tưới máu tới tổ chức, khả năng phân bố
của dược chất từ máu vào tổ chức và ngược lại, mức độ liên kết thuốc – protein huyết
tương, mức độ chuyển hóa và thải trừ dược chất trong cơ thể Đối với các dược chất bị
chuyển hóa nhanh, thời gian bán thải ngắn, nếu muốn duy trì tác dụng điều trị của
thuốc trong thời gian dài cần phải thực hiện tiêm truyền tĩnh mạch.
- Tiêm truyền tĩnh mạch: thuốc được tiêm truyền vào cơ thể với một tốc độ nào
đó. Sau khi bắt đầu truyền, nồng độ dược chất trong máu tăng lên từ từ rồi đạt đến

trạng thái cân bằng khi tốc độ truyền thuốc vào cơ thể bằng tốc độ thải trừ thuốc ra

23


khỏi cơ thể. Tiêm truyền tĩnh mạch cho phép duy trì nồng độ dược chất trong máu
hằng định ở vùng điểu trị trong khoảng thời gian cần thiết để điều trị có hiệu quả nhất
(chỉ định thời gian truyền). Tiêm truyền tĩnh mạch có nhiều ưu điểm:
+ Tránh được hiện tượng “đỉnh-đáy” nên đặc biệt thích hợp với các thuốc có
phạm vi điều trị hẹp.
+ Điều chỉnh được nồng độ dược chất trong máu phù hợp với từng cá thể người
bệnh.
Song cũng cần chú ý khi phối hợp thuốc tiêm với một dung dịch tiêm truyền để
đảm bảo sự tương thích với nhau, tránh gây tai biến trong điều trị.
- Tiêm trực tiếp vào cơ quan đích: dịch não tủy, màng cứng, cơ tim, túi bao
khớp, một số tổ chức ở mắt… nhằm tập trung toàn bộ lượng dược chất trong liều thuốc
tại nơi tác dụng để có hiệu quả điều trị cao nhất, hạn chế thấp nhất tác dụng không
mong muốn
Đối với các đường tiêm nêu trên, hiệu quả điều trị của thuốc không liên quan
đến sự hấp thu mà chỉ phụ thuộc vào liều lượng, cấu trúc của thuốc tiêm và các đặc
tính dược động học của dược chất như khả năng phân bố, mức độ chuyển hóa và thải
trừ.
1.1.2. Các đường tiêm phải qua quá trình hấp thu
Tiêm dưới da hay tiêm bắp dược chất chỉ gây ra được đáp ứng sinh học khi đã
được hấp thu từ vị trí tiêm vào tuần hoàn. Như vậy, dược chất phải qua một quá trình:
Giải phóng khỏi dạng thuốc, hòa tan vào pha nước của dịch sinh học tại nơi tiêm, hấp
thu qua màng sinh học vào tuần hoàn, phân bố đến cơ quan đích, chuyển hóa và thải
trừ ra ngoài cơ thể như khái quát theo sơ đồ ở hình 2.1
Hấp thu
Dược chất/

liều thuốc

Hòa tan
Phân bố

Dược chất ở dạng
dung dịch nước
trong dịch mô

Tuần hoàn máu

Phân bố

Chuyển hóa

Nơi tiêm thuốc
Cơ quan đích

24

Thải trừ
Chuyển hóa


Hình 2.1. Sơ đồ quá trình sinh dược học khi tiêm thuốc dưới da hay tiêm bắp
Đáp ứng sinh học hay hiệu quả điều trị của thuốc phụ thuộc vào lượng chất
được hấp thu và tốc độ hấp thu lượng dược chất đó từ liều thuốc tiêm vào tuần hoàn và
cơ quan đích.
1.2. Động học của quá trình hấp thu dược chất từ thuốc tiêm
Khi tiêm bắp, tiêm dưới da, dược chất từ liều thuốc tiêm được phân bố tại vùng

mô nhỏ quanh chỗ tiêm thuốc. Từ vùng mô đó các phân tử dược chất sẽ được hấp thu
qua màng mao mạch vào tuần hoàn. Sự hấp thu dược chất có thể được thực hiện theo
một trong ba cơ chế:
−

Khuếch tán thu động: là quá trình các phân tử dược chất khuếch tán qua

màng hấp thu từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp hơn mà không cần
bất kì năng lượng bên ngoài nào.
−
Vận chuyển tích cực qua màng nhờ chất mang (carriers)
−
Hấp thu theo đường bạch huyết ( đường hấp thu chỉ xãy ra đối với các
phân tử dược chất có khối lượng phân tử lớn)
Trong đó, khuếch tán thụ động qua màng mao mạch để đi vào tuần hoàn là cơ
chế xãy ra đối với phần lớn các dược chất có khối lượng phân tử <300.
Màng hấp thu (màng sinh học) có cấu trúc rất phức tạp. Màng hấp thu với thành
chính là lớp lipid kép có phần không phân cực quay vào trong và phần phân cực quay
ra ngoài, xen kẽ với các phân tử protein xuyên màng hoặc bám trên màng. Với cấu
trúc như vậy, màng hấp thu là màng thân lipid và quá trình khuếch tán của các phân tử
dược chất qua màng được thực hiện chủ yếu qua con đường lipid của màng. Mặc dù là
màng thân lipid , nhưng màng hấp thu là màng không liên tục được ngắt quãng bởi các
“lỗ nước” (water – illed pores). Chính các lỗ nước và các kênh ion trên màng là đường
thấm rất nhanh qua màng của các phân tử nhỏ phân cực.
Động học của quá trình khuếch tán các phân tử dược chất qua màng mao mạch
(màng hấp thu) tại vị trí hấp thu vào máu có thể mô tả bằng toán học theo định luật
khuếch tán thứ nhất của Fick:

25