Statin và nguy cơ đái tháo đường GS nguyễn hải thuỷ

STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Từ cơ chế đến thực hành lâm sàng
GS.TS.Nguyễn Hải Thủy
Trường Đại Học Y Dược Huế
SUMMARY
Statins and the risk of diabetes
From mechanisms to clinical pratice
On February 28, 2012, the US Food and Drug
Administration (FDA) updated its labeling
requirements for statins. In addition to revising
its recommendations for monitoring liver
function and its alerts about reports of memory
loss, the FDA also warned of the possibility of
new-onset diabetes mellitus (NOD) and worse
glycemic control in patients taking statin drugs.
Though the association is clear, until some
contradictory observations can be resolved and
plausible mechanisms of action elucidated,
causality cannot be established. Several potential
mechanisms could be included in the increased
risk of NOD in patients on statin therapy.
Considering this possible risk, physicians should
be cautious in management of such patients,
especially who are on intensive-dose therapy,
and also to inform patients about that. From a
clinical standpoint,there is currently no evidence
that elevations in blood glucose while taking
lipid-lowering drugs are associated with an
increased risk of cardiovascular events or that
they attenuate the beneficial effects of the
therapy. Until further study is done, statins

should continue to be used based on a careful
assessment of risk and benefit.
I.ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện được xem
như là bệnh mạch vành với nguy cơ và nguyên
nhân chính gây bệnh và tử vong trên toàn thế
giới. Nhiều nghiên cứu ghi nhận nhóm statins có
lợi cho bệnh nhân ĐTĐ nhất là ĐTĐ týp 2.
Statins là một trong những loại thuốc được kê
toa rộng rãi nhất trên toàn thế giới nhằm kiểm
soát rối loạn lipid và dự phòng bệnh tim mạch.
Từ 2002-2008 tại Anh, tỷ lệ kê đơn Statins đã
tăng gấp đôi đối với những người trên 40 tuổi và
tăng gấp bốn lần cho người trên 80 tuổi.
Sattar N và cộng sự (2010) điều trị
statins cho 255 bệnh nhân trong 4 năm ghi nhận
liệu pháp statins liên quan nguy cơ tăng ĐTĐ
mới mắc (ĐTĐMM). Mặc dù nguy cơ nhỏ (OR

1,09 [95% CI 1,02-1,17]) do mức độ quy định,
ngay cả một sự gia tăng tương đối nhỏ về nguy
cơ ĐTĐMM sẽ dẫn đến một số lượng bệnh nhân
ĐTĐ tăng đáng kể hàng năm.Tuy nhiên, các
bằng chứng cho thấy nguy cơ còn phụ thuộc vào
yếu tố cá nhân.
So sánh các nghiên cứu về các loại
statins còn bị hạn chế bởi nhiều yếu tố bao gồm
cả sự khác biệt trong quần thể bệnh nhân, thời
gian nghiên cứu, phân loại và liều lượng statins
sử dụng. Hơn nữa, các tiêu chí và phương tiện

được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ có khác
nhau về tần số và thời gian phân tích và ngay cả
giá trị đường huyết đói hoặc nồng độ HbA1c.
Waters DD và các cộng sự (2011) trong một
nghiên cứu về mối liên hệ giữa Atorvastatin và
ĐTĐMM đề xuất sự phân tầng của bệnh nhân
bởi các yếu tố nguy cơ có thể cho những kết luận
khác nhau khi xem xét trên toàn thể bệnh nhân.
Ngày 28 tháng 2 năm 2012, Cục Thực
phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) khuyến cáo
ngoài việc theo dõi chức năng gan và cảnh báo
về mất trí nhớ ở đối tượng sử dụng statins, FDA
lần này cảnh báo về khả năng làm khởi phát
bệnh đái tháo đường và không kiểm soát đường
huyết ở bệnh nhân dùng thuốc statins
II.CƠ CHẾ GIẢ THUYẾT BỆNH SINH
CỦA STATIN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Cho đến nay có nhiều cơ chế đưa ra
nhằm giải thích tác động trực tiếp và gián tiếp
của statins trên chuyển hóa chất đường. Một số
cơ chế chính đã được đề xuất bao gồm (1)
Statins ảnh hưởng đến bài tiết insulin thông qua
tác động trực tiếp, gián tiếp hoặc kết hợp trên
các kênh canxi trong tế bào β tuyến tụy, (2)
Statin làm giảm hoạt động các chất vận chuyển
glucose 4 (GLUT4) để đáp ứng với điều trị, kết
quả làm tăng đường huyết và tăng insulin và (3)
Statin làm suy giảm một số sản phẩm hạ nguồn
như coenzyme Q10, pyrophosphate farnesyl,
geranylgeranyl pyrophosphate, và dolichol; sự

suy giảm của các chất này dẫn đến giảm tín hiệu
nội bào của insulin.
Bên cạnh đó một số cơ chế khác liên
quan đến ảnh hưởng của statins trên ĐTĐMM là


(1) Statin can thiệp với con đường dẫn truyền tín
hiệu insulin trong tế bào bằng cách ức chế
phosphoryl hóa cần thiết và giảm hoạt động
GTPase loại nhỏ;(2) Cơ chế sự biệt hóa tế bào
mỡ dẫn đến giảm thụ thể hoạt hóa thụ thể tăng
sinh peroxisome gamma (PPAR gamma) và
CCAAT / tăng cường protein liên kết, là những
con đường quan trọng để cân bằng glucose nội
môi;(3) Giảm leptin gây ức chế tăng sinh tế bào
β và bài tiết insulin và giảm nồng độ
adiponectin.
Nhiều cơ chế đã được đề xuất như trên
để giải thích làm thế nào statins có thể gây nên
ĐTĐ và có vẻ như tương tác của mỗi cơ chế
được thay đổi có liên quan, chẳng hạn như kết
hợp sinh lý bệnh học của bệnh ĐTĐ đặc trưng
bởi một kết hợp rối loạn chức năng tế bào β-và
kháng insulin của tổ chức ngoại biên . Mô hình
giả thuyết statin gây ra rối loạn chuyển hóa
glucose được đề xuất bởi Sampson và cộng sự
(2011) với bằng chứng thực nghiệm có sẵn
(Hình.1) qua đó các statins (đặc biệt là loại statin
tan trong mỡ) đã được chứng minh ức chế tín
hiệu canxi do chuyển hóa glucose tạo ra và ức

chế tiết insulin trên tế bào beta bằng cách ngăn
chặn kênh Ca2 + týp L. Enzyme Glucokinase

(enzyme hạn chế giới hạn enzyme chuyển hóa
glucose trong tế bào) bị ức chế bởi tăng hấp thu
LDL từ huyết tương do statins, do đó làm suy
yếu tín hiệu canxi do glucose tạo ra nhằm tiết
insulin. Hơn nữa, statins giảm tổng hợp
coenzyme Q 10 (CoQ10), một yếu tố quan trọng
trong hệ thống vận chuyển điện tử trong ty thể,
dẫn đến ức chế tiết insulin bằng cách giảm sản
xuất của ATP. Giảm nồng độ CoQ10 trong máu
và cơ cũng dẫn đến sự gián đoạn chức năng ty
lạp thể của cơ, có liên quan đến sinh bệnh học
của sự đề kháng insulin và giảm dung nạp tập
luyện (exercise tolerance).
Trong thí nghiệm và trong nghiên cứu
động vật, statins ức chế tổng hợp isoprenoids
dẫn đến điều hòa ngược sự trình diện GLUT4
trên tế bào mỡ, làm rối loạn thu nhận glucose.
Từ quan điểm viêm tế bào β, statins tăng cường
hấp thu LDL huyết tương thông qua điều chỉnh
của các thụ thể LDL và quá trình oxy hóa của
LDL, gây ra phản ứng viêm trong tế bào ảnh
hưởng chức năng và cấu trúc của tế bào β và
cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng tiết
insulin.

Hình 1. Mô hình giả thuyết về Statin gây ra rối loạn quá trình chuyển hóa glucose.
Giải thích mô hình (1) Statin ức chế dòng thác đóng kênh kali –phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP),

khử cực và dòng vào canxi dẫn đến bài tiết insulin. (2) Glucokinase bị ức chế bởi sự gia tăng hấp thu


LDL do statin.(3) Statin ức chế tổng hợp CoQ10 gây ức chế tiết insulin do giảm sản xuất của ATP.(4)
Statin ức chế sự tổng hợp của isoprenoids, gây điều hòa ngược sự trình diện chất vận chuyển glucose 4
(GLUT4) trên các tế bào mỡ.(5) Statin gây điều hòa các thụ thể LDL (LDL-R) dẫn đến tăng hấp thu của
LDL.(6) Quá trình oxy hóa của LDL có thể kích động một dòng thác viêm(7) Sản xuất nhiều nitric oxide
(NO) đã được chứng minh gây chết tế bào β theo chương trình thông qua kích hoạt chất calpain
Ngoài ra, các cytokine gây ra sãn xuất
quá nhiều nitric oxide (NO) đã lầm chết tế bào β
theo lập trình qua kích hoạt chất calpain
(protease phụ thuộc canxi) .Tương tác toàn diện
của các quá trình này có thể góp phần vào sự
phát triển của bệnh ĐTĐ do statins và có thể trở
nên trầm trọng hơn ở người cao tuổi vì sự mất tế
bào β còn phụ thuộc tuổi. Ngoài ra, giảm
cholesterol do statins góp phần vào tổn thương tế
bào cơ của các sợi cơ ở phần lớn các bệnh nhân,
mặc dù không có triệu chứng, có thể gây kháng
insulin tại cơ . Hơn nữa lão hóa cơ do tuổi có thể
đẩy nhanh sự kháng insulin ở ngoại vi do statins
gây ra.
Từ các nghiên cứu khoa học cơ bản đã
báo cáo kết quả mâu thuẫn về cả hai tác dụng có
lợi và bất lợi từ liệu pháp statin trên sự tiết
insulin và sự nhạy insulin. Sampson và cộng sự
(2011) cho rằng statins làm giảm tiết insulin và

không ảnh hưởng đến sự nhạy insulin thông qua
nhiều cơ chế thỏa hiệp chức năng của tế bào bêta

tuyến tụy ( hình 2) với một số giả thuyết đã được
đưa ra :
(1) ức chế sự thu nhận glucose qua chất vận
chuyển glucose 2 (GLUT2), mà khởi phát về
dòng thác tín hiệu tiết insulin; (2) sự ức chế của
glucokinase bởi cholesterol dẫn xuất từ huyết
tương ;(3) giảm sản xuất ATP do giảm sản xuất
của các ubiquinone isoprenoid (CoQ10), dẫn đến
giảm tiết insulin; (4) ức chế tổng hợp isoprenoid
gây ra một xuống điều chỉnh của sự biểu hiện
của GLUT4, đối với sự thu nhận glucose bình
thường;(5) các ảnh hưởng tác động gây tiền
viêm và tiền oxy hóa của cholesterol trong huyết
tương. (6) gây tế bào beta chết theo chương trình
do các cytokine sản xuất thừa nitric oxide (NO)
bởi cảm ứng NO synthase.

Hình 2. Tín hiệu insulin trong các tế bào β tiểu đảo và cụ thể statins ảnh hưởng đến dẫn truyền tín hiệu.
GLUT2-Glucose vận chuyển 2; ADP-adenosine diphosphate; ATP–adenosine Triphosphate ; Ca2 + - ion
canxi; CoQ10 - coenzyme Q 10; KATP – ATPsensitive kênh kali; NADH - Nicotinamide adenine
dinucleotide; FADH2 - Flavin Adenine dinucleotide; Pi-phosphate vô cơ; Rab - GTPases, phân họ
GTPases nhỏ.
Có giả thiết cho rằng statins gây phản
ứng viêm cơ có thể làm tăng đường máu. Ngoài

ra, ảnh hưởng của statins trên cấu trúc và chức
năng màng tế bào cơ và chức năng của ty lạp thể


ở cơ (giảm tốc độ vận chuyển các điện tử và sinh

tổng hợp ATP), có thể là một giải thích thêm liên
quan về sinh học giữa ĐTĐMM và điều trị
statins. Cuối cùng, một số nhà nghiên cứu cho
rằng vai trò yếu tố di truyền ĐTĐ týp 2 có thể
đóng vai trò quan trọng trong việc statin gây ra
ĐTĐMM
Người ta đã chứng minh statins gián tiếp
làm giảm sự thu nhận glucose và ức chế sự biệt
hóa của các tiền tế bào mỡ (preadipocytes) bằng
cách giảm sự trình diện của các yếu tố phiên mã
chính CCAAT chính / tăng cường liên kết
protein beta (C / EBP-beta). Các tác giả cho rằng
statins có thể ảnh hưởng trực tiếp đến tín hiệu
insulin làm giảm sự thu nhận glucose được kích
thích bởi insulin. Trong thí nghiệm tế bào mỡ ủ
với
lovastatin
làm
giảm
hoạt
hóa
triphosphophosphatidylinositol-kinase (PI-3K)
sau kích hoạt insulin, do đó làm gián đoạn sự kết
hợp của các tiểu đơn vị quy định P85 của PI-3K
với IRSs và IRS/IR phức hợp và ảnh hưởng đến
tín hiệu nội bào. Ngoài ra, lovastatin giảm tự
phosphoryl (autophosphorylation) của lượng
tyrosine hiện diện trong tiểu đơn vị β IR và ức
chế con đường insulin. Lovastatin cũng điều hòa
ngược GLUT4 và làm bất động GLUT1 trong

3T3-L1 tế bào mỡ, tiếp tục ảnh hưởng đến sự
trao đổi glucose. Ngược lại, Atorvastatin làm
giảm sự thu nhận glucose vào tế bào mỡ không
phụ thuộc vào tăng kích hoạt của IR, ức chế vận
chuyển GLUT4 vào trong màng tế bào .
Sự ức chế vận chuyển qua màng tế bào
của GLUT4 theo sự bất hoạt Rab4 và RhoA có
vẻ là một trong những cơ chế chủ yếu làm giảm
sự thu nhận glucose. Điều thú vị là, trong khi
atorvastatin và lovastatin tiếp xúc với giảm tỷ lệ
phosphoryl hóa của IRS và Akt, không thấy có
ảnh hưởng đến nồng độ mRNA của gen IR và
gen của kinase khác tham gia vào con đường tín
hiệu insulin trong các tế bào mỡ .
Các đặc tính dược động học và dược lực
học của các statin khác nhau có thể gây ra hiệu
ứng khác nhau về tín hiệu insulin , ví dụ
atorvastatin và lovastatin làm giảm độ nhạy
insulin và thu nhận glucose trong khi pravastatin

không có tác dụng trên tín hiệu insulin . Các hiệu
ứng khác nhau của statin cũng có thể là hậu quả
của các ái lực của statin trên các mô đặc biệt .
Một phân tích gần đây báo cáo rằng statin như là
một loại không có tác động đáng kể độ nhạy của
insulin so với giả dược/ kiểm soát [Standard
Mean Diference -0,084 (CI 95% -0,210 đến
0,042, p = 0,19).
Tuy nhiên, khi so sánh các loại statin,
pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy insulin

(SMD 0,342, 95% CI 0,032-0,621) và
simvastatin thì xấu hơn (SMD -0,321; CI 95% 0,526 đến -0,117) . Statin tan trong mỡ
(simvastatin và atorvastatin) đã được chứng
minh làm giảm tiết insulin bằng cách ức chế tăng
kích thích của glucose ở trong tuyến tụy bào
tương β-cell canxi tự do, bằng cách ngăn chặn
kênh Ca2 + loại L, cũng như bằng sự ức chế
HMG-CoA reductase và gây độc tế bào .
Như chúng ta đã biết bài tiết insulin qua
sự kích thích dòng chảy của các ion Ca2 + vào β
tuyến tụy thông qua các kênh Ca2 + phụ thuộc
điện thế và một số nghiên cứu đã cho thấy tiết
insulin kích thich bởi Ca+ được mạnh hơn với
điều trị statin .
Các chất ức chế HMG-CoA reductase
làm giảm nồng độ Ca2 + trong tế bào β sau khi
kích thích glucose . Vì vậy, simvastatin (nồng độ
cao) làm mất hoàn toàn luồng Ca2 + tràn vào tế
bào β và ức chế sự bài tiết insulin kích thích bởi
glucose . Simvastatin làm giảm quá trình khử
cực của màng tế bào β và ức chế sự kích hoạt
của các kênh calci phụ thuộc điện thế (Voltage
Dependent Calcium Channels=VDCC).
Người ta cũng ghi nhận sự ức chế tổng
hợp cholesterol gây giảm tiết insulin thông qua
sự ức chế của VDCC, nhấn mạnh tầm quan trọng
của sự tổng hợp cholesterol trong việc kích hoạt
của VDCC đòi hỏi cho thuộc tính chức năng tế
bào beta . Ngoài ra, statins có thể làm giảm nồng
độ nội bào của isoprenoids, có vai trò diều hòa

GLUT 4 đáp ứng insulin, qua đó tăng cường sự
thu nhận glucose; giảm isoprenoids có thể dẫn
đến gia tăng cả kháng insulin và đường máu


Hình 3. Ảnh hưởng statins trên khởi phát đái tháo đường
Liều cao Atorvastatin làm suy giảm sự
trình diện GLUT4, ức chế tế bào mỡ trưởng
thành, và gây rối loạn dung nạp glucose ở chuột.
Các thí nghiệm khác cho thấy Atorvastatin làm
giảm nồng độ isoprenoid và độ nhạy insulin mà
không thay đổi tiết insulin. Ngược lại, những
nghiên cứu khác ghi nhận statin có thể làm giảm
cả sự đề kháng insulin và tăng độ nhạy insulin .
Một số nghiên cứu ghi nhận Pravastatin
có hiệu ứng khác so với các statins khác (không
giảm Ca2 + nội bào, không giảm trình diện
GLUT4, không gây độc tế bào, và không làm
giảm tiết insulin hoặc nhạy cảm) . Tuy nhiên, kết
quả của một nghiên cứu theo chiều dọc gần đây
ghi nhận bệnh nhân dùng fluvastatin, lovastatin
và rosuvastatin có nguy cơ ĐTĐMM thấp hơn so
với người điều trị bằng pravastatin có nguy cơ
cao hơn, trong khi simvastatin và atorvastatin có
lẽ có hiệu ứng trung tính (atorvastatin liều đáp
ứng) .
Mallison và cộng sự ghi nhận tăng tỷ lệ
phân giải protein cơ và suy giảm quá trình oxy
hóa carbohydrate để đáp ứng với liều cao
simvastatin thứ phát để giảm phosphoryl hóa của

nhóm gen hộp forkhead O (FOXO) và Akt, và
dẫn đến sự gia tăng trình diện các yếu tố hạ lưu
FOXO phiên mã . Các statin, bằng cách ức chế
HMG-CoA reductase, làm giảm nồng độ nội bào
của geranyl pyrophosphate-và nồng độ CoQ10.
Giảm cả nồng độ ubiquinol-10 và ubiquinone-10

ở những bệnh nhân dùng atorvastatin đã được
chứng minh
Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể đã
được quan sát thấy tốc độ chất oxy hóa thể hiện
như ubiquinone-10 /tổng CoQ10. Có thể là statin
tan trong mỡ (như simvastatin, atorvastatin) có
nhiều khả năng giảm tiết insulin bằng cách giảm
nồng độ CoQ10 và làm suy yếu tổng hợp ATP ti
thể trong tế bào β.
Statin làm giảm mức độ của
polyisoprenoid trong tế bào β và do đó làm thay
đổi sự phân bố dưới tế bào của các protein G
chưa qua huấn luyện dẫn đến một nồng độ cao
hơn trong bào tương . Lovastatin ức chế bài tiết
insulin một cách phụ thuộc vào liều bằng cách
giảm thải khỏi tế bào (exocytosis)và hiệu ứng
này cũng liên quan với giảm isoprenyl hóa
(isoprenylation) và nội bào hóa (cytosolic) của
Rho và Rab phân họ trong tế bào β . Trong hình
2 ghi nhận Tế bào tăng LDL.C do tăng điều hòa
ngược các thụ thể LDL, có thể ảnh hưởng đến sự
tương tác giữa phản ứng viêm, quá trình oxy hóa
và quá trình apoptosis trong tế bào β, kết hợp với

sự mất tế bào β theo tuổi , giải thích sự gia tăng
ĐTĐMM ở cá nhân cao tuổi . Trong hình. 3.
Ngược lại, có bằng chứng cho thấy luồng ra
cholesterol từ tế bào β thông qua hệ thống vận
chuyển ABCA1 và ABCG1 có liên quan đến cải
thiện sự tiết insulin tế bào β và tăng HDL-C có
thể có tác động tích cực trên điều hòa glucose
[57]. Có thể là các giảm alpha lipoproteine máu


thường thấy ở bệnh nhân đề kháng insulin và
ĐTĐ týp 2 có thể ảnh hưởng đến sự sống còn tế
bào β và bài tiết insulin, hoặc đóng góp vào sự
đề kháng insulin, Preiss và cộng sự cho rằng
việc giảm LDL-cholesterol có lẽ là quan trọng
hơn sự gia tăng nồng độ glucose máu .
III.YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA STATIN VÀ
KHỞI PHÁT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1. Yếu tố nguy cơ cá nhân
Có đủ bằng chứng để hỗ trợ cho mối liên
quan giữa sử dụng statins và ĐTĐMM. Tuy
nhiên, nguy cơ xuất hiện được chủ yếu là ở
những bệnh nhân đã có nguy cơ phát triển bệnh
ĐTĐ. Tăng glucose máu lúc đói là một yếu tố
quan trọng trong việc xác định nguy cơ này và
có thể là đủ để xác định những người có nguy
cơ. Yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử tăng
huyết áp, tăng triglycerides máu, tăng BMI.
Preiss D và cộng sự cung cấp dữ liệu để
hỗ trợ một nguy cơ gia tăng ĐTĐ với sự tăng

liều atorvastatin hoặc simvastatin do ảnh hưởng
quan trọng của đặc điểm bệnh nhân về nguy cơ
của bệnh ĐTĐ và sự thay đổi của các nghiên cứu
có sẵn.
Hiện nay có đủ dữ liệu để loại trừ bất kỳ
loại statins từ khả năng làm trầm trọng thêm
nguy cơ ĐTĐMM ở một cá nhân nhạy cảm. Mặc
dù có sự gia tăng nguy cơ ĐTĐMM ở những
người bị nhạy cảm, nghiên cứu cho thấy rõ ràng
về lợi ích của statins trong việc giảm biến cố tim
mạch chính. Nghiên cứu CTTC (2005-2008)
những lợi ích tổng thể của statins lớn hơn bất kỳ
nguy cơ khác, kể cả ở những người có nguy cơ
ĐTĐMM và những người có bệnh ĐTĐ ngay từ
ban đầu. Tuy nhiên, các bước cần được thực hiện
để xác định bệnh nhân có nguy cơ, để xác định
sự khởi đầu của ĐTĐMM và để theo dõi các
điều kiện thích hợp.
Trong một nghiên cứu lâm sàng được
đăng trên Tạp chí Y học Anh (2013), các nhà
nghiên cứu Canada đã so sánh nguy cơ ĐTĐMM
trong 5 loại statin phổ biến đối với nguy cơ.
Pravachol (pravastatin), loại statin ghi nhận giảm
đáng kể khả năng của ĐTĐMM trong một
nghiên cứu trước đó. Trong số hơn 470.000 bệnh
nhân mới được điều trị bằng statin, các nhà
nghiên cứu phát hiện ra rằng các loại thuốc có
liên quan với nguy cơ tăng 10-22% bệnh ĐTĐ
týp 2. Sử dụng Lipitor và Crestor có nguy cơ
ĐTg cao nhất với tỷ lệ lần lượt 22% và 18%.

Các nghiên cứu khác chỉ ra rằng nguy cơ

ĐTĐMM cao hơn trong đối tượng bao gồm cả
người già, phụ nữ và người châu Á.
Kết quả của một nghiên cứu được công
bố trên Archives of Internal Medicine năm 2012
phát hiện ra rằng nguy cơ ĐTĐMM tăng đáng kể
của Lipitor và Statin khác được loan báo ở phụ
nữ sau mãn kinh. Ghi nhận từ 12 năm của dữ
liệu lâm sàng theo dõi hơn 150.000 phụ nữ trong
độ tuổi từ 50 và 79, các nhà nghiên cứu xác định
rằng phụ nữ cao tuổi sử dụng bất kỳ loại statin
nào đều đối mặt với một nguy cơ gia tăng 48%
cho ĐTĐMM so với những người không dùng
thuốc.
Mặc dù phải đối mặt với một nguy cơ
thấp hơn đáng kể về cơn đau tim so nam giới,
việc sử dụng statin ở phụ nữ đang cho thấy một
khuynh hướng rỏ nét. Chuyên gia y tế khẳng
định rằng những lợi ích của Lipitor và các statins
khác vẫn lớn hơn so với những nguy cơ về sức
khỏe tiềm năng cho phụ nữ có nguy cơ cao đối
với bệnh tim mạch. ‘
Wang và cộng sự nghiên cứu nguy cơ
ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins
trong dân số chung đã kết luận rằng điều trị bằng
statin có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ. Tuy nhiên,
nghiên cứu này không chỉ ra các loại hoặc tỷ lệ
các thuốc điều trị hạ huyết áp (HA) khác được sử
dụng phối hợp trong các quần thể được điều trị

statins. Thông tin này là bắt buộc vì nhóm thuốc
lợi tiểu thiazide và thuốc chẹn beta có tác dụng
gây tăng đường huyết. Nghiên cứu ALLHAT (hạ
huyết áp và hạ lipid điều trị để thử nghiệm dự
phòng cơn đau thắt ngực) sau 4 năm ghi nhận tỷ
lệ bệnh ĐTĐMM tăng lên đáng kể ở nhóm
chlorthalidone so với hai nhóm amlodipine hoặc
lisinopril (11,6% so với . 9,8% và 8,1%, p <
0,05). So sánh tiên lượng từ nghiên cứu
INSIGHT (International Nifedipine GITS Study
of Intervention as a Goal in Hypertension
Treatment)
và
ASCOT-BPLA
(AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood
Pressure Lowering Arm) về ảnh hưởng của
thuốc lợi tiểu hạ huyết áp trên sự chuyển hóa
glucose là do hạ kali máu gây ra bởi những loại
thuốc này. Tăng đường huyết gây ra bởi thuốc
chẹn beta là do giảm lưu lượng máu ngoại vi,
tiếp theo là giảm các kênh máu ra khỏi sự thu
nhận glucose tại chổ, do đó làm giảm thanh thải
glucose.
Tổng kết có tính hệ thống của Elliott và
Meyer với 48 nhóm ngẫu nhiên của 22 thử
nghiệm lâm sàng liên quan đến 143.153 người


tham gia, ghi nhận rằng liên quan phối hợp của
thuốc hạ HA với tần suất ĐTĐ cao nhất là nhóm

chẹn beta và thuốc lợi tiểu (trong thứ tự xếp
hạng). Vì vậy, vấn đề đặt ra vẫn không được đáp
lại trong nghiên cứu này - "Có phải kết quả
glucose máu bất lợi của statins quan sát trong
nghiên cứu này nhận được tăng cường ở một số
lượng lớn của các đối tượng trong nhóm statins
đang được điều trị tăng huyết áp với thuốc lợi
tiểu hoặc thuốc chẹn bêta ? "
Ngoài ra dựa trên dân số nghiên cứu
thuần tập của Dunder và cộng sự kiểm tra ảnh
hưởng của tăng glucose máu vào nguy cơ phát
triển NMCT những người từ 50 đến 60 năm tuổi
được sử dụng thuốc hạ HA nhận thấy rằng lượng
glucose máu và proinsulin cao ở nhóm sử dụng
thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn bêta có liên quan
đến việc tăng nguy cơ NMCT ở những người
này. Vì vậy, trong nghiên cứu hiện nay, nếu
nhóm được điều trị statin có số đối tượng nhiều
hơn được nhận thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta,
thì kết quả thuận lợi của statins sau này có thể
được tăng cường hơn nữa.
2. Loại statins
Các mức độ nguy cơ của ĐTĐMM có
thể khác nhau giữa các loại statins. Tuy nhiên,
không có đủ bằng chứng để khẳng định hoặc loại
trừ nguy cơ gia tăng đối với bất kỳ thành viên
của nhóm statins. Việc giảm nguy cơ tim mạch
từ liệu pháp statins vượt quá so với nguy cơ
ĐTĐMM và đó không phải là một lý do chính
đáng để ngừng sử dụng statins nếu có chỉ định

statins thật sự.
FDA thông báo (tháng 2/2012) nhiều
biến chứng mới liên quan với việc sử dụng
Atorvastatin (Lipitor), bao gồm cả nguy cơ gia
tăng đường máu và sự phát triển của ĐTĐMM
týp 2. Sau gần hai thập kỷ Lipitor đã được phê
duyệt, bằng chứng về nguy cơ tối thiểu về bệnh
ĐTĐ do statins so với giả dược đầu tiên xuất
hiện. Số liệu thu thập từ 91.000 bệnh nhân điều
trị bằng statins hoặc giả dược cho thấy 0,4 %
người sử dụng statins đã phát triễn ĐTĐMM,
nhưng các nhà nghiên cứu sau đó tìm thấy con
số này không chính xác. Nghiên cứu sau này cho
thấy rằng một số loại statins có thể có nguy cơ
gây ra ĐTĐMM, đặc biệt Atorvastatin (Lipitor),
Simvastatin (Zocor) và Rosuvastatin (Crestor).

Bảng 1. Phân loại statins
Statin tan trong nước
Rosuvastatin (Crestor)
Pitavastatin (Livalo)
Pravastatin
(Pravaschol,
Mevalotin)

Statin tan trong dầu
mỡ
Atorvastatin (Lipitor)
Simvastatin (Zocor)
Fluvastatin (Lescol)

Cerivastatin (Baycol,
Lipobay)

Nhiều nghiên cứu ghi nhận sử dụng
statins tan trong nước
(pravastatin và
rosuvastatin) hoặc tan trong mỡ (atorvastatin,
lovastatin, pitavastatin và simvastatin) có thể ảnh
hưởng đến nguy cơ ĐTĐMM trong điều trị statin
. Yamakawa và cộng sự kiểm tra ảnh hưởng của
atorvastatin 10 mg/ ngày, pravastatin 10 mg /
ngày, và pitavastatin 2 mg / ngày vào kiểm soát
đường huyết trong vòng 3 tháng trong một phân
tích hồi cứu. Tăng glucose máu ngẫu nhiên và
tăng HbA1c ở nhóm Atorvastatin nhưng không
trong 2 nhóm kia.
So sánh tiềm năng Atorvastatin 20 mg
và Pitavastatin 4 mg ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho
thấy một sự gia tăng đáng kể nồng độ glucose
lúc đói đối với atorvastatin, đặc biệt là ở phụ nữ,
nhưng lại không đối với pitavastatin. Trong so
sánh hiệu ứng của Rosuvastatin với Atorvastatin
trên tỷ lệ Apo B/Apo A-1 trên bệnh nhân ĐTĐ
týp 2 và RLLP máu (CORALL) ghi nhận liều
cao Rosuvastatin (40 mg) và liều cao
Atorvastatin (80 mg) có liên quan với sự gia tăng
đáng kể HbA1c (cơ sở 60 ± 11-63 ± 13 mmol / l;
p <0.001 rosuvastatin và 57 ± 11-61 ± 14 mmol /
l; p = 0,003 cho atorvastatin), mặc dù giá trị
trung bình nồng độ glucose đói không khác biệt

đáng kể ở 18 tuần điều trị.
Sattar và cộng sự không tìm thấy một sự
khác biệt giữa nhóm statins tan trong mỡ (OR
1,10 so với giả dược) và nhóm statins ưa nước
(OR 1,08). Trong phân tích theo loại statins, các
thử nghiệm Rosuvastatin kết hợp có ý nghĩa
nguy cơ cao ĐTĐMM (tỉ số chênh [OR]: 1,18,
95% CI, 1,04-1,44). Xu hướng không đáng kể đã
được ghi nhận cho các thử nghiệm Atorvastatin
(OR: 1,14) và thử nghiệm Simvastatin (OR:
1,11) và ít hơn để cho Pravastatin (OR: 1,03);
OR cho lovastatin là 0,98 . Điều này cho thấy
rằng có sự ảnh hưởng đến loại statins tác dụng
mạnh hơn hoặc làm giảm nồng độ LDL-C nhiều
hơn. Hơn nữa, bằng chứng này không hỗ trợ một
vai trò bảo vệ hoặc tác dụng trung tính cho loại


statins tan trong nước về sinh bệnh học của
ĐTĐMM.
Mặc dù một số bằng chứng cho thấy tác
dụng bảo vệ của statins trên nguy cơ phát triển
ĐTĐ, cũng có một số nghiên cứu cho thấy ảnh
hưởng "trung tính", chẳng hạn như nghiến cứu
bệnh ĐTĐ và Atorvastatin (nghiên cứu
DIATOR) thực hiện trong 89 bệnh nhân ngẫu
nhiên dùng atorvastatin (80 mg / dL) hoặc giả
dược không có tác dụng trên tế bào bêta bảo tồn
chức năng đã được tìm thấy. Tuy nhiên, vào cuối
nghiên cứu, bệnh nhân được điều trị với

atorvastatin cần nhiều insulin hơn so với giả
dược, cho thấy ảnh hưởng xấu của thuốc đến
chức năng của tế bào beta.
Waters và cộng sự đã chỉ ra rằng
atorvastatin (80 mg / ngày) không làm tăng tỷ lệ
ĐTĐMM ở bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy cơ
ĐTĐ nhưng đã làm tăng 24%, trong số những
người có 1-4 yếu tố . Tuy nhiên tai biến tim
mạch đã giảm ở cả hai nhóm nguy cơ ĐTĐMM.
Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy, thường
xuyên sử dụng statins (simvastatin, atorvastatin
và rosuvastatin) - có ảnh hưởng xấu đến kiểm
soát đường huyết cũng như trên tác dụng của
insulin và thu nhận glucose .
Thử nghiệm CORONA (Controlled Rosuvastatin
Multinational Study in Heart Failure) bệnh nhân
điều trị bằng statins có tăng không đáng kể
ĐTĐMM (1,13 lần; 95% CI, 0,86-1,50) so với
bệnh nhân được chỉ định cho dùng giả dược.
Cuối cùng, dường như là pitavastatin có vẽ liên
quan với nguy cơ thấp hơn ĐTĐMM như trong
nghiên cứu (LIVES) nghiên cứu phân tích phụ
cũng như trong nghiên cứu Japan Prevention
Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with
Impaired Glucose Tolerance (the J-PREDICT)
study (Thử nghiệm phòng chống ĐTĐ Nhật Bản
bởi Pitavastatin ở bệnh nhân suy dung nạp
glucose )
3. Liều statins
Nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử

dụng statins có thể phụ thuộc vào liều lượng
thuốc và phụ thuộc trên cơ sở có nguy cơ ĐTĐ
và tiềm năng của loại statins .Trong một phân
tích 32.756 bệnh nhân không ĐTĐ, điều trị
statins liên quan 2 trường hợp ĐTĐMM trên
1000 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp
statins liều cao trong 1 năm (số bệnh lý cần là
498, tuy nhiên, điều trị liên quan 6,5 thấp hơn
biến cố tim mạch trên 1000 bệnh nhân mỗi năm
(số cần điều trị 155) . Một phân tích gần đây

cũng khẳng định rằng các loại khác nhau và liều
statins có khả năng khác nhau để tăng tỷ lệ
ĐTĐMM. Trong một phân tích tổng hợp 3 thử
nghiệm lâm sàng, sự hiện diện của các thành
phần cơ bản của hội chứng chuyển hóa (HCCH;
rối loạn đường huyết lúc đói, tăng huyết áp, béo
phì, và tăng triglyceride máu) tất cả các dự đoán
tăng nguy cơ ĐTĐMM với liệu pháp statins;
Hơn nữa, như số lượng các thành phần của
HCCH tăng lên, nguy cơ ĐTĐMM tăng lên.
Trong Biện minh cho việc sử dụng statins dự
phòng tiên phát Một thử nghiệm can thiệp đánh
giá Rosuvastatin (Nghiên cứu JUPITER) cơ sở
rối loạn đường máu lúc đói liên quan với tăng
nguy cơ ĐTĐMM. Mặc dù không có sự hỗ trợ
mạnh mẽ, có thể là nguy cơ thay đổi theo giới
tính. Trong một nghiên cứu với phụ nữ mãn kinh
sử dụng statins làm tăng nguy cơ ĐTĐMM
(48%), nhưng ảnh hưởng của HCCH thì các tác

giả không phân tích.
Liệu pháp statins tăng cường cũng đã
được chứng minh làm giảm nguy cơ tim mạch
nhiều hơn so với liều thấp hoặc liều statins vừa
phải, do đó điều trị tích cực làm giảm LDL-C ở
bệnh nhân có nguy cơ cao hơn. Tuy nhiên, các
nghiên cứu hiện có so sánh giữa phác đồ statins
nhiều tiềm năng so với phác đồ statins ít tiềm
năng ghi nhận nguy cơ cao hơn về ĐTĐMM ở
nhóm statin liều cao.
Nghiên cứu PROVE-IT-TIMI 22, khi
phân tích đánh giá Pravastatin hay Atorvastatin
và điều trị nhiễm trùng-tiêu sợi huyết trong
NMCT trên bệnh nhân bị hội chứng mạch vành
cấp tính ghi nhận có một sự gia tăng nồng độ
HbA1c nếu được điều trị với Atorvastatin 80
mg/ngày so với Pravastatin 40 mg/ngày (0,37%
atorvastatin và pravastatin 0,18%). Atorvastatin
cũng tăng đáng kể HbA1c> 6% so với
pravastatin (RR: 1.84; IC 95%: 1,52-2,22; p
<0,0001).
Waters và cộng sự báo cáo nguy cơ cao
ĐTĐMM của atorvastatin 80 mg so với giả dược
và một xu hướng nguy cơ cao hơn với
atorvastatin 80 mg so với atorvastatin 10 mg
hoặc 20 mg simvastatin.
Ngược lại, Yousef và cộng sự xem xét
các dữ liệu từ các phản hồi từ nghiên cứu hiệu
quả điều trị tim mạch (EFFECT) không tìm thấy
một nguy cơ ĐTĐMM cao hơn với liệu pháp

statins tăng cường hơn dựa trên mức độ giảm
LDL-C.


Một cuộc kiểm tra kết hợp các trường
hợp tử vong, thiếu máu cục bộ cấp tính tái phát,
hoặc ĐTĐMM ở những bệnh nhân NMCT nhập
viện trước đó không tìm thấy sự khác biệt trong
đánh giá cuối cùng mỗi năm trong 5 năm. Nguy
cơ ĐTĐMM có được trong thực tế lại thấp hơn
(khác biệt không đáng kể) trong nhóm liều cao
trong 5 năm.
Preiss và cộng sự (2011) thực hiện một
phân tích về tác động của của điều trị tăng cường
bằng statins trên nguy cơ ĐTĐMM khi kiểm tra
dữ liệu từ 32.752 người tham gia mà không bị
ĐTĐ tại cơ sở trong 5 thử nghiệm ngẫu nhiên
với hơn 1 000 người tham gia và > 1 năm theo
dõi, so sánh điều trị liều cao so với điều trị bằng
statins liều vừa phải.
ĐTĐMM được xác định nếu dùng các
loại thuốc hạ đường huyết , hoặc nếu đo đường
huyết lúc đói là > 7 mmol / l (126 mg / dl) ghi
nhận được 1.449 (8,8% ) của nhóm điều trị
statins tích cực và 1300 (8,0%) của nhóm điều trị
vừa phải (OR: 1.12, 95% CI: 1,04-1,22). Ngược
lại, biến cố tim mạch là 3.134 (19,1%) của nhóm
điều trị statins tích cực và 3.550 (21,7%) của
nhóm đơn trị liệu (OR: 0,84; KTC 95%: 0,750,94).
IV. KHUYẾN CÁO THỰC HÀNH LÂM

SÀNG
Về quan điểm dựa vào chứng cứ, rất khó
để loại bỏ mối liên quan giữa sử dụng statins và
ĐTĐMM, ít nhất là trong một số nhóm bệnh
nhân. Liều lượng statins trong một số nghiên cứu
cần tiếp tục xác định để củng cố mối liên quan
này. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi vẫn chưa được trả
lời nhất là cơ chế tác động và những tác động
khác nhau ảnh hưởng trên các quần thể được
điều trị (bệnh nhân bị HCCH, phụ nữ hoặc ở
người già).
Về quan điểm dựa vào lâm sàng hiện tại
không có bằng chứng cho thấy tăng nồng độ
glucose máu trong điều trị giảm lipid máu được
sử dụng statin có liên quan với tăng nguy cơ tai
biến tim mạch hoặc là chúng làm giảm bớt
những tác động có lợi của việc điều trị. Vì thế
cho đến khi có các nghiên cứu xác định về vấn
đề này, statins nên tiếp tục được sử dụng nhưng
phải cân nhắc cẩn thận khi đánh giá những nguy
cơ và lợi ích cho bệnh nhân.
Một thông điệp quan trọng cho các bác
sĩ tham gia vào một trong hai công tác dự phòng
tiên phát hoặc thứ phát bệnh tim mạch là tất cả

các bệnh nhân đang dùng statins có yếu tố nguy
cơ chính đối với ĐTĐ, rối loạn đường huyết lúc
đói, cần phải được thông báo về nguy cơ này và
theo dõi thường xuyên đường huyết, dồng thời
nên phối hợp giảm cân và tập thể dục thường

xuyên để giảm thiểu sự xuất hiện ĐTĐMM hoặc
đường huyết kiểm soát kém cho bệnh nhân
Do việc dự phòng tiên phát đối tượng có
nguy cơ tim mạch có mức độ trung bình đến
nguy cơ cao và bệnh nhân phòng ngừa thứ phát
được hưởng lợi từ liệu pháp statins vì thế không
nên bị từ chối hoặc giảm liều statins trên cơ sở lo
ngại về sự phát triển của ĐTĐMM.
Mặc dù nhận biết nguy cơ phát triển
ĐTĐ nhưng không vì thế quên tác dụng trên tim
mạch của liệu pháp statins trong các nhóm có
nguy cơ từ trung bình đến cao. Điều quan trọng
là hãy nhớ rằng liệu pháp statins có hiệu quả cao
ở những người có ĐTĐ týp 2 Dữ liệu hiện tại
không hỗ trợ cho việc ngưng statins khi ĐTĐ
được chẩn đoán và nó vẫn còn thận trọng để
nhắm mục tiêu khuyến cáo của lipid máu .
Vẫn còn có vấn đề là liệu statins có nên
được sử dụng để dự phòng tiên phát ở những
bệnh nhân có nguy cơ tương đối thấp của tai
biến tim mạch không tuy nhiên kết quả của các
thử nghiệm phòng ngừa tiên phát ở một số bệnh
tim mạch cũng đã cho thấy giảm tỷ lệ tử vong
trong đối tượng này.
Ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp như
vậy, thay đổi lối sống truyền thống (cũng như
việc bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn như
omega-3 axit, nhóm sterols và stanols) nên vẫn
là yếu tố chính của can thiệp, theo khuyến cáo
của hướng dẫn hiện hành. Statin cần được xem

xét riêng biệt cho từng bệnh nhân chỉ trong
trường hợp can thiệp lối sống thất bại.
Về lý thuyết, có thể kết hợp nhóm
fibrate (bezafibrate) với liệu pháp statins trên đối
tượng tượng nguy cơ có thể ngăn chặn ĐTĐMM
do statins gây ra. Đánh giá nguy cơ cá nhân và
phòng ngừa với những thay đổi lối sống nên ưu
tiên. Cần làm sáng tỏ việc liệu điều trị statins có
liên quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM trong dân
số nói chung hoặc trong nhóm đặc biệt, độc lập
giữa các statins khác nhau và giới tính. Mặc dù
sự hỗ trợ nghiên cứu về sinh học của statin có
thể gây ra ĐTĐ, đến nay, không có đủ bằng
chứng khoa học để dứt điểm xác minh mối liên
quan này.
Sự gia tăng nguy cơ ĐTĐ tương đối thấp
và các tiện ích đã được chứng minh lâm sàng của


statins trong việc phòng chống tiên phát và thứ
phát yêu cầu các bác sĩ để cân nhắc giữa nguy cơ
và lợi ích của liệu pháp statin cho bất kỳ bệnh
nhân nào. Các bác sĩ nên theo dõi glucose và /
hoặc HbA1c ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố
nguy cơ đối với ĐTĐ dùng statins, nhưng họ nên
tiếp tục kê đơn statin khi có chỉ định như một
phần của một cách tiếp cận đa yếu tố để quản lý
nguy cơ tim mạch.
V.KẾT LUẬN
Mặc dù hầu hết các thử nghiệm lâm sàng

của statins được tiến hành thời gian tương đối
ngắn, dữ liệu hiện có cho thấy điều trị bằng
statin làm tăng nguy cơ ĐTĐMM và nguy cơ
nặng lên của bệnh ĐTĐ với liều cao statins và
gia tăng trong các nhóm đối tượng nhạy cảm như
những người già, phụ nữ và người châu Á.
Trong khi đó, statins dường như không có tác
dụng trên độ nhạy insulin ở bệnh nhân không đái
tháo đường.
Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý
rằng statins có hiệu quả cao cho dự phòng biến
cố tim mạch ở những người có hoặc không có
bệnh ĐTĐ. Vì vậy, lợi ích của điều trị statins có
được lớn hơn so với nguy cơ của bệnh đái tháo
đường mới khởi phát. Đặc biệt, những lợi ích
của Atorvastatin rõ ràng những ở những bệnh
nhân có bệnh mạch vành hoặc mạch máu não. Vì
vậy, nó sẽ không phù hợp để lập luận rằng do
nguy cơ tiềm ẩn của ĐTĐ mà ngưng statins
trong dự phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát ở
bệnh nhân có nguy cơ tim mạch từ trung bình
đến cao.
Vẫn là hợp lý hơn khi đưa ra vấn đề liệu
các cá nhân dễ nhạy cảm với statins với nguy cơ
tim mạch thấp hơn cho thấy những lợi ích tương
tự của liệu pháp statins cao hơn so các nguy cơ
tiềm ẩn về tần suất của bệnh ĐTĐ. Tránh điều trị
statins liều cao, nếu có thể, và theo dõi cẩn thận
hơn về sự phát triển của bệnh ĐTĐ được khuyến
cáo. Ngoài ra, chủ động và tích cực can thiệp lối

sống cần được thực hiện ở những người có nguy
cơ cao về ĐTĐ.
Tài liệu tham khảo
1.
Athyros
VG,
Mikhailidis
DP.
Pharmacotherapy: statins and new onset diabetes
mellitus--a matter for debate. Nat Rev
Endocrinol 2012; 8: 133-4.
2. Katsiki N, Banach M. Statins and the risk of
diabetes: the debate. Arch Intern Med 2012; 172:
895-6; author reply 6-7.

3.Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al. Statins, risk
of diabetes, andmimplications on outcomes in
the general population. J Am Coll Cardiol
2012;60:1231– 8.
4. Yousef A, Tu JV, Wang J, Donovan L, Ko
DT. The association of intensive statin therapy
on long-term risks of cardiovascular events and
diabetes following acute myocardial infarction
(abstract).Circulation 2012; 125: e859.
5. Minder CM, Blumenthal RS. Statins for
primary prevention of cardiovascular disease:
the benefits outweigh the risks. Curr Opin
Cardiol 2013;28:554-60.
6. Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement I....
Efficacy and safety of statin treatment for

cardiovascular disease: a network meta-analysis
of 170,255 patients from 76 randomized trials.
QJM 2011;104:109-24.
7. U.S. Food and Drug Administration: FDA
drug safety communication: important safety
label changes to cholesterol lowering statin
drugs.
Available
from:
/>1.htm (update 2012 Feb 28).
8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby
P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and
diabetes risks of statin therapy in primary
prevention: an analysis from the JUPITER trial.
Lancet 2012;380:565-71.
9. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A,
Arsenault BJ. Predictors of new-onset diabetes
in patients treated with atorvastatin: results from
3 large randomized clinical trials. J Am Coll
Cardiol 2011;57:1535-45.
10. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R,
Olendzki BC. Statin use and risk of diabetes
mellitus in postmenopausal women in the
Women’s Health Initiative. Arch Intern Med
2012;172:144-52.
11. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ. Differential
metabolic
effects
of
distinct

statins.
Atherosclerosis 2011;215:1-8.
12. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink
DN. Risk of incident diabetes among patients
treated with statins: population based study.
BMJ 2013;346:f2610.
13. American Diabetes Association. Standards of
medical care in diabetes: 2011. Diabetes Care
2011;34(Suppl 1):S11-61.
18. Goldstein MR, Mascitelli L.Do statins cause
diabetes?Curr Diab Rep 2013;13:381-90.


14. Sampson UK, Linton MF, Fazio S. Are
statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol
2011;26:342-7.
15. Sattar N, Taskinen MR. Statins are
diabetogenic: myth or reality? Atheroscler Suppl
2012;13:1-10.
16. Simsek S, Schalkwijk CG. Effects of
rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic
control in Type 2 diabetesthe CORALL
study.Diabet Med 2012; 29: 628-31.
17. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al. Statins,
risk of diabetes, and implications on outcomes in
the general population. J Am Coll Cardiol 2012;
60: 1231-8.
18. Kryzhanovski V, Gumprecht J, Zhu B, al. e.
Atorvastatin but not pitavastatin significantly
increases fasting plasma glucose in patients with

type 2 diabetes and combined dyslipidemia
(abstract).J Am Coll Cardiol 2011; 57: E575.
19. Banach M, Malodobra-Mazur M, Gluba A,
Katsiki N, Rysz J,Dobrzyn A. Statin Therapy
and
New-Onset
Diabetes:
Molecular
Mechanisms and Clinical Relevance. Curr
Pharm Des 2012.; (in press)
20. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk
of incident diabetes with intensive-dose
compared with moderate-dose statin therapy: a
meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556-64.
21. Ma Y, Culver A, Rossouw J, et al. Statin
therapy and the risk for diabetes among adult
women: do the benefits outweigh the risk? Ther
Adv Cardiovasc Dis 2013; 7: 41-4.
22. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al.
Meta-Analysis of Impact of Different Types and
Doses of Statins on New-Onset Diabetes
Mellitus. Am J Cardiol 2013.
23. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG,
Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and
diabetes risks of statin therapy in primary
prevention: an analysis from the JUPITER trial.
Lancet 2012; 380: 565-71.
24. Katsiki N, Banach M. Statin use and risk of
diabetes mellitus in postmenopausal women.
Clin Lipidol 2012; 7: 267-70.

25. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R,
et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in
postmenopausal women in the Women's Health
Initiative. Arch Intern Med 2012; 172: 144-52.
26. Watts GF, Ooi EM. Balancing the
cardiometabolic benefits and risks of statins.
Lancet 2012; 380: 541-3.

27. Athyros VG, Hatzitolios AI.IMproving the
imPlemEntation of cuRrent guidelines for the
mAnagement of major coronary hearT disease
rIsk factors by multifactorial interVEntion.The
IMPERATIVE renal analysis.Arch Med Sci
2011;7: 984-92.
28. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al.
Predictors of new-onset diabetes in patients
treated with atorvastatin: results from 3 large
randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol
2011; 57: 1535-45.
29. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et al.
Cardiovascular event reduction versus newonset diabetes during atorvastatin therapy:effect
of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll
Cardiol 2013;61: 148-52.
30. Zaharan NL, Williams D, Bennett K. Statins
and Risk of Treated Incident Diabetes in a
Primary Care Population. Br J Clin Pharmacol
2012.
31. Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al. Do
statins interfere with lifestyle intervention in the
prevention of diabetes in primary healthcare?

One-year follow-up of the FIN-D2D project.
BMJ Open 2012; 2.
32. Preiss D, Sattar N. Statins and the risk of
new-onset diabetes: a review of recent evidence.
Curr Opin Lipidol 2011; 22: 460-6.
33. Goldfine AB. Statins: is it really time to
reassess benefits and risks?N Engl J Med 2012;
366: 1752-5.
34. Yamazaki T, Kishimoto J, Ito C. Japan
Prevention Trial ofnDiabetes by Pitavastatin in
Patients with Impaired Glucose Tolerance (the JPREDICT study): rationale, study design, and
clinical characteristics of 1269 patients. Diabetol
Int 2011; 2: 134–40.
35. Colbert JD, Stone JA. Statin use and the risk
of incident diabetes mellitus: a review of the
literature. Can J Cardiol 2012; 28: 581-9.
36. Paraskevas KI, Koupidis S, Gentimi F,
Tzovaras
AA.
Statin
discontinuation:
counterbalancing the benefits with the potential
risks. Arch Med Sci 2011; 7: 1076-7.
37. Ma T, Tien L, Fang CL, Liou YS, Jong GP.
Statins and new-onset diabetes: a retrospective
longitudinal cohort study. Clin Ther 2012; 34:
1977-83.
38. Tenenbaum A, Fisman EZ. Balanced panPPAR. activator bezafibrate in combination with
statin: comprehensive lipids control and diabetes
prevention? Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 140.