Tìm hiểu phương pháp ghép ảnh

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ

ĐẶNG CAO CƢỜNG

MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH TRONG
MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT

Ngành: Công nghệ Thông tin
Chuyên ngành: Khoa học Máy tính
Mã số: 60 48 01

LUẬN VĂN THẠC SĨ

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS.TS. Hoàng Xuân Huấn

Hà Nội – 2008


MỤC LỤC
MỤC LỤC .......................................................................................................................2
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, THUẬT NGỮ VIẾT TẮT ............................................5
DANH MỤC CÁC BẢNG ..............................................................................................6
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ .........................................................................7
MỞ ĐẦU .........................................................................................................................8
CHƢƠNG 1 - QUÁ TRÌNH TRAO ĐỔI CHẤT VÀ MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT......11
1.1.

Giới thiệu .........................................................................................................11

1.2.

Quá trình trao đổi chất .....................................................................................12

1.2.1.

Sự biến đổi Protein ....................................................................................13

1.2.2.

Sự biến đổi Glucide ...................................................................................15

1.2.3.

Sự biến đổi Lipid .......................................................................................16

1.2.4.

Sự biến đổi của nƣớc và các chất khoáng .................................................17

1.2.5.

Chuyển hóa năng lƣợng ............................................................................18

1.3.

Mạng trao đổi chất ...........................................................................................20

1.3.1.

Giới thiệu vể mạng trao đổi chất ...............................................................20

1.3.2.

Mô hình toán học.......................................................................................20

1.3.3.

Trạng thái ổn định ..................................... Error! Bookmark not defined.

1.3.4.

Các ràng buộc đối với giá trị dòng ............ Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 2 - CƠ SỞ TOÁN HỌC .............................. Error! Bookmark not defined.
2.1.

Quy hoạch tuyến tính ....................................... Error! Bookmark not defined.

2.2.

Quy hoạch bậc hai ............................................ Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 3 - MẠNG TRAO ĐỔI CHẤT CỦA E. COLIError! Bookmark not defined.
3.1.

Giới thiệu ......................................................... Error! Bookmark not defined.

3.2.

Phƣơng pháp xây dựng .................................... Error! Bookmark not defined.

3.2.1.

Xác định chức năng ................................... Error! Bookmark not defined.

3.2.2.

Cơ sở dữ liệu các phản ứng trao đổi chất .. Error! Bookmark not defined.

3.2.3. Xây dựng mô hình giả lập mạng trao đổi chất ........ Error! Bookmark not
defined.
3.3.

Phân tích mạng trao đổi chất ............................ Error! Bookmark not defined.

3.3.1. Phân tich cân bằng dòng (Flux balance analysis - FBA)Error! Bookmark
not defined.
3.3.2.

Xây dựng các đƣờng phản ứng trao đổi chấtError! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 4 - CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH MẠNG TRAO ĐỔI CHẤTError!
Bookmark not defined.
4.1. Các phƣơng pháp phân tích với dạng wild-type (dạng tự nhiên) ............ Error!
Bookmark not defined.
4.1.1. Phân tích cân bằng dòng (Flux Balance Analysis – FBA)Error! Bookmark
not defined.

4.1.2. Xác định hàm mục tiêu trong phƣơng pháp FBA ... Error! Bookmark not
defined.
4.2. Các phƣơng pháp phân tích với dạng đột biến (bị xoá bỏ gen)Error! Bookmark
not defined.
4.2.1. Khái quát về xoá bỏ gen (Gene Knockouts hay Mutant)Error! Bookmark
not defined.
4.2.2. Cực tiểu hoá điều chỉnh trao đổi chất (Minimization Of Metabolic
Adjustment - MOMA) ............................................ Error! Bookmark not defined.
4.2.3.

Cực tiểu hoá thay đổi điều hoà (Regulatory On/Off Minimization - ROOM)
Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 5 - BÀI TOÁN CỤ THỂ VÀ PHƢƠNG PHÁP TIẾP CẬNError! Bookmark
not defined.
5.1.

Phát biểu bài toán ............................................. Error! Bookmark not defined.


5.2.

Phƣơng pháp FBA/MOMA cải tiến ................. Error! Bookmark not defined.

5.3.

Tìm kiếm những cặp gen không giao hoán ...... Error! Bookmark not defined.

CHƢƠNG 6 - KẾT QUẢ VÀ ĐÁNH GIÁ .................. Error! Bookmark not defined.
6.1. FLUXOR - một hệ thống phần mềm để nghiên cứu các hệ thống sinh học sử

dụng phƣơng pháp FBA/MOMA ............................... Error! Bookmark not defined.
6.2.

Phƣơng pháp FBA cải tiến ............................... Error! Bookmark not defined.

6.3.

Các gen không giao hoán ................................. Error! Bookmark not defined.

KẾT LUẬN VÀ HƢỚNG PHÁT TRIỂN..................... Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................21


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, THUẬT NGỮ VIẾT TẮT
FBA

Flux balance analysis

MOMA

Minimization Of Metabolic Adjustment

ROOM

Regulatory On/Off Minimization - ROOM

LP

Linear Programming

QP

Quadratic programming

NP-Hard

None Polynomial – Hard

E. COLI

Escherichia coli

PEP

Phosphoenolpyruvate

PYR

Pyruvate

KKT

Karush-Kuhn-Tucker


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Danh sách một số phản ứng trao đổi chất của E. coliError! Bookmark
not defined.
Bảng 6.1 Một số chuỗi gen không giao hoán của E. coli. . Error! Bookmark not
defined.

Bảng 6.2 Một số thống kê về các chuỗi gen của mô hình mạng trao đổi chất E. coli
JR904................................................................... Error! Bookmark not defined.


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Mô hình đơn giản của quá trình đồng hoá chất đạm, chất đƣờng và chất
béo [52]. .............................................................................................................. 13
Hình 1.2. Vòng tuần hoàn axít citric, một trong những phần quan trọng của quá
trình trao đổi chất [52]. ....................................................................................... 14
Hình 1.3. Mô hình khái quát vòng tuần hoàn axít citric [52]. ............................ 19
Hình 1.4. Minh hoạ một mạng trao đổi chất đơn giản. ....................................... 20
Hình 2.1. Minh hoạ lời giải của một bài toán quy hoạch tuyến tính (John Wiley &
Sons, Inc)............................................................. Error! Bookmark not defined.
Hình 2.2. Minh hoạ lời giải của một bài toán quy hoạch bậc hai [53]. ....... Error!
Bookmark not defined.
Hình 3.1 Minh hoạ một kiểu gen trao đổi chất [50]. ......... Error! Bookmark not
defined.
Hình 3.2 Minh hoạ một mạng trao đổi chất [50]. Error! Bookmark not defined.
Hình 3.3 Minh hoạ ma trận stoichiometry [50]. . Error! Bookmark not defined.
Hình 4.1 Không gian dòng của một mạng trao đổi chất có thể biểu diễn nhƣ một
hình nón............................................................... Error! Bookmark not defined.
Hình 4.2 Minh hoạ hàm mục tiêu của một mạng trao đổi chất: Z=B+D+2EError!
Bookmark not defined.
Hình 4.3 Mô hình xoá bỏ gen [8]. ....................... Error! Bookmark not defined.
Hình 4.4 Nguyên lý tối ƣu của FBA và MOMA [4].......... Error! Bookmark not
defined.
Hình 4.5 Minh hoạ nghiệm của phƣơng pháp MOMA trên không gian nhiều chiều.
............................................................................. Error! Bookmark not defined.
Hình 4.6 Một minh hoạ cho các đƣờng phản ứng (pathway) của mạng carbon trung
tâm của E. coli, màu sắc đƣợc sử dụng để phân biệt các pathway khác nhau [4].

............................................................................. Error! Bookmark not defined.
Hình 4.7 Một ví dụ về dự đoán dòng của E. coli đột biến [4]. . Error! Bookmark
not defined.
Hình 4.8 Kết quả dự đoán phân phối dòng của MOMA và FBA [4] . ........ Error!
Bookmark not defined.
Hình 4.9 So sánh FBA, MOMA và ROOM [8]. . Error! Bookmark not defined.
Hình 4.10 Giản đồ miêu tả mạng trao đổi chất carbon trung tâm của E. coli [8].
............................................................................. Error! Bookmark not defined.
Hình 4.11 Danh sách 50 gen MOMA dự đoán nhầm. ....... Error! Bookmark not
defined.
Hình 5.1 Một mô hình của cặp gen không hoán vị A và B.Error! Bookmark not
defined.


Hình 5.2 Một biểu đồ thể hiện tính bất đồng bộ của quá trình xoá các cặp gen [3].
............................................................................. Error! Bookmark not defined.
Hình 5.3 Một minh hoạ trƣờng hợp có nhiều nghiệm tối ƣu tự nhiên và ảnh hƣởng
của chúng tới các nghiệm chiếu vuông góc (dạng đột biến) [3].Error! Bookmark
not defined.
Hình 6.1 Hệ thống phần mềm FLUXOR sử dụng phƣơng pháp FBA/MOMA.
............................................................................. Error! Bookmark not defined.
Hình 6.2 So sánh FBA chuẩn và FBA cải tiến ... Error! Bookmark not defined.
Hình 6.3 So sánh FBA chuẩn và FBA cải tiến (phóng to) Error! Bookmark not
defined.


MỞ ĐẦU
Nghiên cứu mạng trao đổi chất đã thu hút nhiều sự quan tâm trong những năm
gần đây [4-10]. Phần lớn nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng các mô hình toán
học của quá trình trao đổi chất trong tế bào.

Ở đây chúng tôi tập trung vào các phƣơng pháp phân tích dòng (flux) sử dụng
mô hình dựa trên các ràng buộc và trạng thái ổn định. Mô hình này sử dụng các
ràng buộc ở nhiều dạng nhƣ ma trận hệ số cân bằng phƣơng trình hoá học, hệ số
cân bằng nhiệt động lực học, công suất dòng, bảo toàn năng lƣợng và một số ràng
buộc khác để hạn chế không gian phân phối dòng có thể của mạng trao đổi chất.
Dựa trên giả thuyết trong sinh học về các sinh vật không nhân nhƣ
Escherichia coli thƣờng phát triển tối đa trong quá trình tiến hoá, phƣơng pháp
Phân tích cân bằng dòng (Flux Balance Analysis - FBA) dự đoán các phân phối
dòng trao đổi chất ở trạng thái ổn định bằng phƣơng pháp quy hoạch tuyến tính.
Với giả sử hoạt động của mạng đạt trạng thái tối ƣu chúng ta có thể tìm ra một
phân phối dòng tối ƣu của mạng. Ngoài ra hiện có rất nhiều điều kiện tối ƣu khác
có thể đƣợc áp dụng nhƣ tối ƣu sản xuất một hợp chất nhất định, tối ƣu năng lƣợng
sử dụng. Các điều kiện này đều có cùng mục tiêu là để đạt đƣợc ý nghĩa sinh học
khi xác định trạng thái trao đổi chất của cơ thể. FBA là một phƣơng pháp dựa trên
ràng buộc cụ thể đã thành công trong việc dự đoán tốc độ phát triển, tốc độ hấp thu
và bài tiết của tế bào ở dạng nguyên thuỷ. Tuy nhiên với các dạng đột biến thì
phƣơng pháp FBA tỏ ra không hiệu quả và chính xác. Vì vậy một phƣơng pháp
khác đƣợc dùng trong trƣờng hợp này là Tối thiểu hoá điều chỉnh trao đổi chất
(Minimization Of Metabolic Adjustment – MOMA) – phƣơng pháp này sử dụng
quy hoạch bậc hai. Phƣơng pháp MOMA cho thấy ƣu điểm về tính chính xác so
với phƣơng pháp FBA trong dự đoán các trƣờng hợp đột biến.
Luận văn đƣa ra và kiểm chứng một giả thuyết mới, đó là trƣờng hợp hai
chuỗi gen bị xoá bỏ có thứ tự khác nhau có thể dẫn đến các trạng thái khác nhau
của sinh vật nhƣ tiếp tục tồn tại hoặc bị diệt vong. Giả thuyết của chúng tôi có ý
nghĩa quan trọng trong sinh học vì từ đó giúp chúng ta thay đổi cách nghĩ truyền
thống trong sinh học khi bỏ qua các đặc tính bất đối xứng nảy sinh từ thứ tự của
các đột biến. Để kiểm chứng giả thuyết chúng tôi sử dụng mô hình mạng trao đổi


chất mới nhất JR904 của vi khuẩn Escherichia coli và các phƣơng pháp FBA,

MOMA để tìm kiếm các chuỗi gen có tính không giao hoán nhƣ đã mô tả. Chúng
tôi đã tìm ra một số chuỗi gen có tính chất trên chứng tỏ giả thuyết đƣa ra là có ý
nghĩa và cơ sở khoa học.
Ngoài ra trong quá trình sử dụng FBA, chúng tôi phát hiện một nhƣợc điểm
của phƣơng pháp FBA hiện tại là các dòng trao đổi chất có những giá trị quá lớn
(cỡ 10.000) – không mang tính sinh học và có thể dẫn đến các kết quả không chính
xác khi dùng cho MOMA. Vì vậy luận văn đề xuất một cải tiến cho FBA để tăng
cƣờng tính chính xác cũng nhƣ ý nghĩa sinh học của các kết quả dự đoán. Ƣu điểm
của phƣơng pháp đề xuất đƣợc kiểm chứng bằng kết quả thực nghiệm trên mô hình
mạng trao đổi chất mới nhất JR904 của E. coli.
Cuối cùng chúng tôi phát triển một hệ thống phần mềm mã nguồn mở để phục
vụ cho quá trình nghiên cứu này. Hệ thống phân mềm này giúp giải phóng các nhà
sinh học khỏi những tính toán phức tạp để tập trung vào vấn đề thực sự cần quan
tâm, nghiên cứu.
Các kết quả nghiên cứu đƣợc công bố trong hai báo cáo khoa học ở Hội nghị
quốc tế PRICAI 2008 và Hội thảo quốc gia CNTT, Huế 2008 (xem [3], [1]).
Ngoài phần kết luận, luận văn đƣợc trình bày nhƣ sau :
Chƣơng 1 : Quá trình trao đổi chất và mạng trao đổi chất
Giới thiệu quá trình chuyển hoá chất của sinh vật và mạng trao đổi chất - một mô
hình toán học để nghiên cứu quá trình trao đổi chất.
Chƣơng 2 : Cơ sở toán học
Giới thiệu về quy hoạch tuyến tính và quy hoạch bậc hai, cơ sở toán học chính cho
các phƣơng pháp FBA, MOMA.
Chƣơng 3 : Mạng trao đổi chất của E. coli
Trong chƣơng này, chúng tôi giới thiê ̣u về mạng trao đổi chất của vi khuẩn E. coli,
phƣơng pháp xây dựng mạng từ các dữ liệu thực nghiệm.
Chƣơng 4 : Các phƣơng pháp phân tích mạng trao đổi chất
Chƣơng này giới thiệu mô hình toán học của các phƣơng pháp FBA, MOMA,
ROOM.
Chƣơng 5 : Bài toán cụ thể và phƣơng pháp tiếp cận

Trong chƣơng này, chúng tôi trình bày cụ thể bài toán, các vấn đề phát sinh trong
quá trình thực hiện cũng nhƣ đề xuất các cải tiến để giải quyết các vấn đề đó.


Chƣơng 6 : Kết quả và đánh giá
Chƣơng này trình bày và đánh giá các kết quả đạt đƣợc.


CHƢƠNG 1 - QUÁ TRÌNH TRAO ĐỔI CHẤT VÀ MẠNG TRAO
ĐỔI CHẤT
1.1. Giới thiệu
Mạng sinh học đang thu hút đƣợc nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học
trong và ngoài nƣớc hiện nay [4-10]. Mạng sinh học thể hiện sự điều hoà và tƣơng
tác vật lý giữa các gen và protein, từ đó nó cho phép phân tích hoạt động của
mạng với đầu vào môi trƣờng cho trƣớc. Hiểu một cách đơn giản thì mạng sinh
học bao gồm các bộ phận sinh học kết nối có thứ bậc với nhau, các bộ phận này
gọi là thành phần Cis-Regulatory (CRE) – thành phần điều hoà cùng phía. Các
CRE là thành phần điều khiển logic gắn kết với bộ gen và điều khiển hầu nhƣ toàn
bộ mọi quá trình sinh học chủ yếu qua các protein, cùng với các chất trao đổi,
chúng tạo nên một mạng liên kết phức tạp tự điều khiển để duy trì trạng thái cân
bằng nội môi (homeostasis) của tế bào. Mỗi CRE đƣợc cấu thành từ một hay nhiều
chuỗi DNA motifs (thành phần phiên mã gắn kết vị trí thƣờng nằm ở phần đầu
gen), chúng hoạt động nhƣ một thành phần uỷ nhiệm để nhận các tín hiệu điều hoà
bằng cách gắn kết với các tín hiệu phân tử và thành phần phiên mã. Mỗi mức hoạt
động của motif cùng với sự điều khiển kết hợp tự nhiên giữa chúng xác định khả
năng kích hoạt của một gen. Từ đó chúng ta cần tìm các motif và các hoạt động cơ
bản phụ thuộc ngữ cảnh của chúng để xây dựng mạng sinh học mức độ gen, từ đó
giúp chúng ta hiểu “Bộ gen mã hoá các đặc tính của cơ thể nhƣ thế nào”.
Ngoài ra, nhƣ chúng ta đã biết, protein còn là sản phẩm của gen và cùng với
hoạt động của các CRE, chúng có trách nhiệm với hầu hết các chức năng sinh học

trong cơ thể sinh vật. Trong đó chức năng đáng kể nhất là sản sinh năng lƣợng của
tế bào, ở đó chúng chuyển các chất từ dạng này sang dạng khác để sinh ra hoặc hấp
thu năng lƣợng. Nghiên cứu các hệ protein và chất trao đổi, làm rõ các trạng thái
tƣơng ứng của chúng cũng nhƣ trạng thái thể hiện của một cơ thể khi đáp ứng với
một tín hiệu của môi trƣờng giúp chúng ta hiểu rõ cơ chế chủ yếu của sinh học.
Do đó để hiểu rõ cơ chế mã hoá gen cũng nhƣ cơ chế phản ứng với điều kiện
môi trƣờng, chúng ta cần hiểu các đặc tính của quá trình điều hoà gen và khả năng
của hệ protein, hệ trao đổi chất cũng nhƣ mối liên quan phức tạp giữa chúng để xây
dựng đƣợc một nền tảng về các hoạt động của tế bào. Do sự quan trọng nhƣ vậy,
chúng ta cần nghiên cứu thống nhất tập trung với ba mục tiêu: lý giải quá trình điều


hoà gen, phân tích các trạng thái của hệ protein và tìm ra các nguyên lý hoạt động
mới của quá trình trao đổi trong các hệ sinh học. Mục tiêu là làm sáng tỏ các
nguyên tắc cơ bản của tế bào hay nói cách khác là ngôn ngữ của các chức năng
sinh học. Luận văn thạc sĩ này tập trung vào một trong ba mục tiêu trên là mạng
trao đổi chất và các phƣơng pháp phân tích chúng.
Nghiên cứu mạng trao đổi chất đã thu hút nhiều sự quan tâm những năm gần
đây. Phần lớn nghiên cứu tập trung vào việc xây dựng các mô hình toán học của
quá trình trao đổi chất tế bào. Ở đây chúng tôi tập trung vào phân tích dòng (flux)
sử dụng mô hình dựa trên ràng buộc trạng thái ổn định. Trong mô hình này sử
dụng các ràng buộc ma trận hệ số cân bằng, nhiệt động lực học, công suất dòng,
bảo toàn năng lƣợng và các ràng buộc khác để hạn chế không gian phân phối dòng
có thể đạt tới của mạng trao đổi chất. Với giả sử hoạt động tối ƣu của mạng, rất
nhiều điều kiện tối ƣu nhƣ phát triển cực đại, năng lƣợng cực đại đƣợc áp dụng,
với mục tiêu đạt đƣợc ý nghĩa sinh học trạng thái trao đổi chất của cơ thể. FBA là
một phƣơng pháp dựa trên ràng buộc cụ thể đã thành công trong việc dự đoán tốc
độ phát triển, tốc độ hấp thu và bài tiết của sinh vật.
1.2. Quá trình trao đổi chất
Để có thể thu nhận đƣợc các chất dinh dƣỡng có nguồn gốc tự nhiên từ môi

trƣờng bên ngoài, cơ thể phải trải qua một quá trình biến đổi sinh lý - sinh hóa
phức tạp với sự tham gia của nhiều cơ quan chức năng khác nhau và xảy ra theo
một trình tự nhất định đƣợc chia thành các phần tƣơng đối độc lập bao gồm: Sự
tiêu hóa thức ăn, Trao đổi chất, Chuyển hóa năng lƣợng, Trao đổi nhiệt và Bài tiết,
tất cả đều chịu sự điều khiển của hệ thần kinh và các tuyến nội tiết có sự tham gia
của các enzyme sinh học.
Các chất dinh dƣỡng sau khi đƣợc tiêu hóa sẽ đi vào máu trong cơ thể, trải
qua quá trình chuyển hóa phức tạp, tổng hợp nên các cấu trúc của tế bào, cung cấp
năng lƣợng cho tế bào thực hiện hoạt động sống.
Sự trao đổi chất, về bản chất, là một chuỗi các phản ứng sinh hóa phức tạp.
Các phản ứng đó chỉ có thể xảy ra trong những điều kiện nhất định nhƣ nhiệt độ,
thành phần các ion, thành phần các chất khí và độ pH … , đồng thời cũng góp phần


quan trọng vào việc ổn định môi trƣờng bên trong cơ thể. Quá trình trao đổi chất
trong cơ thể chủ yếu diễn ra với các chất đạm, đƣờng và béo. Chúng ta có thể thấy
minh hoạ quá trình trao đổi chất nhƣ hình 1.1.

Hình 1.1. Mô hình đơn giản của quá trình đồng hoá chất đạm, chất đƣờng và
chất béo [52].
1.2.1. Sự biến đổi Protein
Protein là một loại hợp chất hữu cơ phức tạp đƣợc cấu tạo từ các acid amin.
chiếm 60-80% trọng lƣợng khô của tổ chức tế bào, thành phần của các enzym xúc
tác sinh học, là thành phần của huyết tƣơng đảm bảo áp suất thẩm thấu, tham gia
vào hệ thống đệm góp phần ổn định nội môi, là các kháng thể, tham gia chức năng
bảo vệ cơ thể…và còn có khả năng cung cấp năng lƣợng cho cơ thể hoạt động. Khi
oxi hóa 1g protide sẽ giải phóng 4,1Kcal năng lƣợng.


Hình 1.2. Vòng tuần hoàn axít citric, một trong những phần quan trọng của

quá trình trao đổi chất [52].
Protein chứa trong thực phẩm đƣợc hấp thu và biến đổi đi vào ống tiêu hóa,
phân giải thành các acid amin ở ruột non, hấp thụ qua thành ruột đi vào các mao
mạch và theo máu đến gan. Một phần các acid amin này đƣợc sử dụng để tổng hợp
các prôtêin cấu trúc và các men, phần khác đƣợc máu chuyển đến các tổ chức để
tổng hợp các protein của tổ chức và để dự trữ ở tế bào. Quá trình khử các acid
amin này tạo các amoniac, urê, acid uric và creatinin, gọi là nitơ cặn trong máu,


trung bình là khoảng 23-25mg%. Phần acid amin còn lại có thể đƣợc chuyển thành
glucid, lipid, hoặc oxi hóa để cung cấp năng lƣợng, tạo thành CO2 và nƣớc. Sản
phẩm phân hủy cuối cùng của protein sẽ đƣợc thải ra ngoài cùng với nƣớc tiểu và
mồ hôi.
Chất protein trong thực phẩm từ nguồn gốc động vật là nguồn cung cấp những
acid amin thiết yếu, những thức ăn từ thực vật thƣờng bị thiếu một số acid amin
thiết yếu, do đó, sự phối hợp các thực phẩm từ nguồn gốc động vật và thực vật sẽ
đảm bảo đáp ứng các nhu cầu về các acid amin thiết yếu cũng nhƣ các chất dinh
dƣỡng khác.
Trong cơ thể, protein thƣờng xuyên đƣợc chuyển hoá. Khi thừa, protein sẽ
chuyển thành glucide hoặc lipid. Khi thiếu prôtêin, sự trao đổi chất sẽ bị rối loạn,
cơ thể chậm phát triển và suy yếu.
Trong hoạt động cơ, vai trò cung cấp năng lƣợng của protein không đáng kể
so với glucide và lipid, chỉ chiếm khoảng 5-7% tổng năng lƣợng tiêu hao và điều
này chỉ xảy ra trong các điều kiện đặc biệt.
Chỉ số biểu hiện mức độ phân hủy protein là hàm lƣợng nitơ trong nƣớc tiểu
và urê trong máu. Đây là những chỉ số để đánh giá mức độ hoạt động mạnh hay
yếu của cơ thể.
1.2.2. Sự biến đổi Glucide
Trong cơ thể, hàm lƣợng glucide không quá 2% trọng lƣợng khô. Phần lớn
glucide đó chứa ở gan và cơ dƣới dạng glycogen là nguồn cung cấp năng lƣợng

chủ yếu. Glucide từ thức ăn khi vào cơ thể đƣợc phân giải thành glucoza hấp thụ từ
ruột vào máu rồi cũng đi đến gan, tổng hợp thành glycogen, là kho dự trữ glucide
quan trọng.
Các chất bột đƣờng là nguồn năng lƣợng glucid sẵn có nhất từ thực phẩm.
Mặc dù nguồn năng lƣợng hàng đầu này có trong các loại thực phẩm, nhƣng cơ thể
lại không thể dự trữ các chất bột đƣờng với lƣợng lớn đƣợc và vì thế các chất bột


đƣờng là một phần quan trọng trong chế độ ăn hàng ngày. Các chất tinh bột và tất
cả các chất đƣờng, đƣợc phân nhỏ thành glucose để tiêu hóa.
Quá trình phân giải glucide để cung cấp năng lƣợng có thể chia thành hai giai
đoạn: sự phân giải yếm khí thành acid lactic, và sự phân giải hiếu khí thành sản
phẩm cuối cùng là CO2 và nƣớc đƣợc đào thải qua thở và ra ngoài theo nƣớc tiểu,
mồ hôi.
Nồng độ glucoza bình thƣờng trong máu luôn đƣợc duy trì ổn định ở mức
thông thƣờng 80-120mg%. Nếu nhiều hoặc ít hơn sẽ dẫn đến những rối loạn bệnh
lý.
Dự trữ glucide trong cơ thể đƣợc huy động khi bắt đầu hoạt động làm cho
lƣợng glucoza trong máu tăng lên và sẽ đƣợc duy trì ở mức bình thƣờng khi tiếp
tục vận động trong một thời gian dài. Sau đó dần dần giảm khi hàm lƣợng
glycogen ở cơ và tim giảm. Nếu hàm lƣợng đƣờng trong máu giảm thấp hơn
40mg% thì hoạt động của thần kinh trung ƣơng sẽ bị rối loạn sẽ dẫn đến hiện
tƣợng choáng do hạ đƣờng huyết.
1.2.3. Sự biến đổi Lipid
Lƣợng lipid trong cơ thể chủ yếu chứa trong các mô mỡ khoảng 10-20% trọng
lƣợng cơ thể, có thể thay đổi phụ thuộc vào chế độ ăn, giới tính, tuổi, đặc điểm cấu
trúc thể trạng con ngƣời, mức độ vận động…, là những kho dự trữ năng lƣợng lớn
của cơ thể. Khi oxi hóa 1g lipid sẽ cung cấp 9,3 kcal. Ngoài ra, nó còn là thành
phần cấu tạo quan trọng của nguyên sinh chất, nhân và màng tế bào.
Thực phẩm có chứa chất béo khi vào cơ thể đƣợc phân hủy thành acid béo và

glycerin ở các tế bào của thành ruột, tại đây các acid béo lại đƣợc tổng hợp thành
lipid đặc trƣng cho từng chủng loại. Từ ruột, mỡ đƣợc hấp thu vào máu rồi đi đến
gan. Từ gan các phân tử lipid và các acid béo tự do đƣợc vận chuyển đến các tế
bào, cơ quan khác nhau để tạo năng lƣợng. Chất béo là nguồn cung cấp năng lƣợng
lớn nhất. Với một trọng lƣợng bằng nhau, chất béo chứa năng lƣợng nhiều gấp hai
lần so với chất bột đƣờng hoặc chất đạm.


Ngoài việc cung cấp năng lƣợng, các chất béo là nguồn duy nhất cung cấp
acid linoleic và acid linolenic (là 2 acid béo thiết yếu mà cơ thể không thể tổng hợp
đƣợc). Acid linoleic hiện diện với lƣợng lớn trong các dầu thực vật nhƣ dầu mè,
dầu bắp, dầu đậu nành. Dầu đậu phộng và bơ đậu phộng cũng chứa một ít acid
linoleic, còn acid alpha linolenic có trong cá, hải sản, đậu nành, rau xanh… Các
chất béo còn giúp vận chuyển các vitamin tan trong chất béo. Những vitamin tan
trong chất béo là các vitamin A, D, E và K. Chất béo cũng bổ sung thêm hƣơng vị
cho thực phẩm và làm tăng cảm giác no vì giữ thực phẩm trong dạ dày lâu hơn.
Nhu cầu chất béo khoảng 1-1,5 g/kg (20-25%).
Khi oxi hóa lipid, năng lƣợng đƣợc giải phóng lớn hơn khi oxi hóa glucide,
tuy nhiên lại đòi hỏi tiêu hao oxi nhiều hơn. Vì vậy việc sử dụng lipid để cung cấp
năng lƣợng chỉ phù hợp với điều kiện có thể cung cấp oxi đầy đủ. Việc sử dụng
lipid để cung cấp năng lƣợng phụ thuộc vào mức độ oxi hóa glucide. Lƣợng acid
lactic cao và tốc độ phân hủy glucide mạnh sẽ ức chế việc oxi hóa các acid béo tự
do.
1.2.4. Sự biến đổi của nƣớc và các chất khoáng
Nƣớc là thành phần cấu tạo của tất cả các cơ quan và tế bào của cơ thể. Nƣớc
chiếm 60-70% trong cơ thể. Phần lớn các phản ứng sinh hóa trong quá trình trao
đổi chất đều xảy ra với sự tham gia trực tiếp của nƣớc. Nƣớc còn có ý nghĩa quan
trọng trong điều hòa thân nhiệt qua việc bay hơi và bài tiết mồ hôi.
Phần lớn nƣớc trong thức ăn và nƣớc uống đƣợc hấp thụ qua đƣờng tiêu hóa
vào máu. Gan có thể dự trữ một lƣợng nƣớc nhỏ. Số nƣớc còn lại đƣợc phân bố

trong khoảng gian bào và trong tế bào. Sự phân bố nƣớc giữa khoảng gian bào và
máu do áp suất thẩm thấu của các protein trong huyết tƣơng quyết định.
Muối khoáng (K, Ca, P, Na, Cl…) và các nguyên tố vi lƣợng ( Fe, Cu, Co,
Al… ) ở trong cơ thể dƣới dạng hợp chất hữu cơ, muối hoặc dƣới dạng ion, quyết
định áp suất thẩm thấu của các dịch trong cơ thể, hoạt tính của các men, mức độ
hƣng phấn của tế bào cũng nhƣ quá trình phát sinh điện thế trong các cơ quan tạng.
Ý nghĩa sinh học của các chất khoáng rất đa dạng. Thí dụ, canxi là thành phần cấu


tạo của một số tổ chức nhƣ xƣơng, iod là thành phần cấu tạo của hocmon tuyến
giáp trạng, sắt có trong cấu tạo hemoglobin…
Cơ thể nhận các chất khoáng cần thiết từ thức ăn và nƣớc uống. Chúng đƣợc
hấp thụ vào máu qua thành ruột non và đƣợc đào thải ra ngoài chủ yếu theo nƣớc
tiểu, phân và mồ hôi.
1.2.5. Chuyển hóa năng lƣợng
Chuyển hóa năng lƣợng là sự biến đổi năng lƣợng bên trong cơ thể. Để bù đắp
cho phần năng lƣợng đã tiêu hao, cơ thể phải thƣờng xuyên thu nhận đƣợc năng
lƣợng từ môi trƣờng bên ngoài theo thức ăn dƣới dạng duy nhất là năng lƣợng hóa
học giữ cho các nguyên tử, các nhóm hoá chất có vị trí không gian nhất định đối
với nhau trong một phân tử. Năng lƣợng sẽ đƣợc giải phóng khi có các phản ứng
sinh học diễn ra trong cơ thể .
Nhƣ đã nói ở trên, năng lƣợng này từ các nguồn protein, glucide và lipid là
chất thông qua quá trình trao đổi chất cung cấp năng lƣợng cho cơ thể. Giá trị năng
lƣợng của mỗi loại thức ăn phụ thuộc vào hàm lƣợng các chất tạo ra năng lƣợng
trong đó.
Các chất dinh dƣỡng cung cấp từ thực phẩm đƣợc máu hấp thụ và vận chuyển
đến tế bào. Tại đây, các chất này tham gia vào các phản ứng chuyển hoá phức tạp
và hoá năng của các chất đƣợc chuyển thành các hợp chất giàu năng lƣợng là ATP
( Adenozin triphosphat) . ATP trong quá trình phân giải sẽ cung cấp năng lƣợng
cho mọi hoạt động của cơ thể. Lƣợng ATP luôn đƣợc tái tổng hợp tuỳ theo mức độ

tiêu hao. Các chất creatin photphat (CP), glucoza và glycogen có thể phân giải để
tạo năng lƣợng cho quá trình tái tổng hợp ATP trong điều kiện yếm khí. Quá trình
tái tạo năng lƣợng còn có thể là sự oxi hoá các chất glucoza, glycogen, acid béo tự
do, glycerol và những sản phẩm không chứa nitơ của acid amin trong điều kiện
hiếu khí.


Hình 1.3. Mô hình khái quát vòng tuần hoàn axít citric [52].
Một câu hỏi đƣợc đặt ra là vấn đề tiêu hao năng lƣợng là do đâu? Đó chính là
sự chuyển hoá cơ sở và tiêu hao năng lƣợng bổ sung.
Chuyển hoá cơ sở là mức chuyển hoá năng lƣợng của cơ thể trong điều kiên
cơ sở, bao gồm việc sử dụng năng lƣợng cần thiết cho sự sống của tế bào ở mức
các quá trình oxi hoá đảm bảo trƣơng lực cơ và hoạt động của các hệ thống (hô
hấp, tim-mạch, gan, thận, não) ở mức tối thiểu, còn tiêu hao năng lƣợng bổ sung là
số năng lƣợng cơ thể phải sử dụng thêm (so với mức cơ sở) để hoàn thành bất kì
một hoạt động sống nào nhƣ tiêu hoá thức ăn, duy trì tƣ thế và điều nhiệt, vận động
cơ bắp.


Tất cả các hoạt động chức năng của cơ thể trong quá trình trao đổi chất và
chuyển hoá năng lƣợng bao giờ cũng sinh ra nhiệt. Nhiệt đó có thể tích lại trong cơ
thể hoặc tỏa ra môi trƣờng xung quanh, tạo nên thân nhiệt của cơ thể và thân nhiệt
có thể duy trì đƣợc ở múc ổn định là nhờ sự cân bằng của 2 quá trình ngƣợc chiều
nhau: sinh nhiệt và thải nhiệt.
1.3. Mạng trao đổi chất
1.3.1. Giới thiệu vể mạng trao đổi chất
Chúng ta thƣờng muốn có cái nhìn tƣơng đối chính xác về mạng trao đổi chất
để có thể hiểu rõ hơn quá trình trao đổi chất. Tuy nhiên mạng trao đổi chất tự nhiên
có tính động, các phản ứng theo các chiều luôn xảy ra và xảy ra với tốc độ rất
nhanh gây khó khăn cho việc nghiên cứu một cách chính xác. Do đó chúng ta tiếp

cận bằng cách nghiên cứu topo của mạng trao đổi chất và từ đó có thể xây dựng
các mô hình dựa trên các tính chất bất biến của mạng trao đổi chất. Hình 1.4 minh
hoạ một mạng trao đổi chất đơn giản nhƣ là một đồ thị có hƣớng. Trong đó các
đỉnh (ký hiệu A, B, C) là nồng độ chất nền (substrate) hay chất trao đổi
(metabolite), các cạnh (ký hiệu v1, v2, v3) (flux) là các dòng trao đổi từ chất này
sang chất khác với xúc tác của các enzyme.

Hình 1.4. Minh hoạ một mạng trao đổi chất đơn giản.
1.3.2. Mô hình toán học
Giả sử x là một đỉnh, tại x có các phƣơng trình vi phân tƣơng ứng thể hiện sự
biến thiên nồng độ chất tại đỉnh đó theo thời gian:


dx/dt = S.v

(1.1)

trong đó S là ma trận Stoichiometry thể hiện hệ số cân bằng cho các phƣơng
trình trao đổi chất và v là vector dòng tƣơng ứng của mạng.
Với mô hình mạng trao đổi chất nhƣ hình 1.4 ta có các phƣơng trình vi phân
tại mỗi đỉnh (chất nền) A, B, C tƣơng ứng nhƣ sau:

dA
 v1  v2  v3  b1
dt
dB
 v1  v4  b2
dt
dC
 v2  v3  v4  b3

dt

(1.2)

Kết hợp các phƣơng trình vi phân trên ta có hệ phƣơng trình biểu diễn nhƣ
dƣới đây:

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Đặng Cao Cƣờng, Nguyễn Trung Thông, Hoàng Xuân Huấn (2008), “Một
số phƣơng pháp phân tích mạng trao đổi chất sinh học”, Hội thảo quốc gia
CNTT, Huế 2008.
2. PGS.TS. Trần Minh Tâm, “Trao đổi chất và sự chuyển hóa năng lƣợng”,
Báo Thực phẩm & Đời sống.
Tiếng Anh
3. Dat H. Nguyen, Cuong Cao Dang (2008), “Biological Non-Commutativity
Operating Paradigm In E. coli Metabolic Network”, Proceeding of The 2008
Pacific Rim International Conferences on Artificial Intelligence (PRICAI
2008).


4. Daniel Segre, Dennis Vitkup, and George M. Church (2002), “Analysis of
optimality in natural and perturbed metabolic networks”, PNAS, vol. 99.
5. Karthik Raman, Preethi Rajagopalan, Nagasuma Chandra (2005), “Flux
Balance Analysis of Mycolic Acid Pathway: Targets for Anti-Tubercular
Drugs”, PLoS Computational Biology, Vol. 1, No. 5.
6. Kenethh et al (2003), “Advances in flux balance analysis”, Current Opinion
in Biotechnology, pp. 14(5):491-6.
7. Tomer Shlomi, Omer Berkman and Eytan Ruppin (2004), “Constraint-Based
Modeling of Perturbed Organisms A ROOM for improvement”, ISMB.

8. Tomer Shlomi, Omer Berkman, and Eytan Ruppin (2005), “Regulatory on
off minimization of metabolic flux changes after genetic perturbations”,
PNAS, vol. 102 no. 21, pp. 7695-7700.
9. Edwards, J. S. & Palsson, B. O (1998). “How will bioinformatics influence
metabolic engineering?”, Biotechnol Bioeng vol. 58, pp. 162-9.
10.Bailey, J. E (2001). “Complex biology with no parameters”, Nat Biotechnol,
Vol. 19, pp. 503-4.
11.Varma, A., Boesch, B. W. & Palsson, B. O (1993), “Stoichiometric
interpretation of Escherichia coli glucose”, Appl Environ Microbiol, Vol. 59,
No. 8, pp. 2465-2473.
12.Reed, J., Vo, T., Schilling, C. & Palsson, B (2003),” An expanded genomescale model of Escherichia coli K-12 (iJR904 GSM/GPR)”, Genome
Biology, Vol. 4, R54.
13.Gertz, E. M. & Wright, S. J (2003), “Object-Oriented Software for Quadratic
Programming”, ACM Transactions on Mathematical Software, vol. 29, pp.
58-81.
14.Karmarkar, N (1984), “A New Polynomial-Time Algorithm for Linear
Programming”, Combinatorica, vol. 4, pp. 373-395.
15.Hucka, M. et al. (2003), ”The systems biology markup language (SBML): a
medium for representation and exchange of biochemical network models”,
Bioinformatics, Vol. 19, pp. 524-531.


16.Daniel Segrè, Jeremy Zucker, Jeremy Katz, Xiaoxia Lin, Patrik D’haeseleer,
Wayne P. Rindone, Peter Kharchenko, Dat H. Nguyen, Matthew A. Wright
and George M. Church (2003), “From annotated genomes to metabolic flux
models and kinetic parameter fitting”, Omics, Vol. 7, pp. 301.
17.Emmerling, M., Dauner, M., Ponti, A., Fiaux, J., Hochuli, M., Szyperski, T.,
Wuthrich, K., Bailey, J. E. & Sauer , U. (2002), “Metabolic flux responses to
pyruvate kinase knockout in Escherichia coli”, J. Bacteriol, Vol. 184, pp.
152–164.

18.Neidhardt, F. C. (1996), Escherichia coli and Salmonella: cellular and
molecular biology, ASM Press, Washington, D.C.
19.Bono, H., Ogata, H., Goto, S. & Kanehisa, M. (1998), “Reconstruction of
amino acid biosynthesis pathways from the complete genome sequence”,
Genome Research, Vol. 8, 203.
20.Selkov, E., Maltsev, N., Olsen, G. J., Overbeek, R. & Whitman, W. B.
(1997), “A reconstruction of the metabolism of Methanococcus jannaschii
from sequence data”, Gene, Vol. 197, GC11-26.
21.Covert, M. W. et al. (2001), “Metabolic Modeling of Microbial Strains in
silico”, Trends in Biochemical Sciences.
22.Karp, P. D., Riley, M., Paley, S. M., Pellegrini-Toole, A. & Krummenacker,
M. (1998), “EcoCyc: Encyclopedia of Escherichia coli genes and
metabolism”, Nucleic Acids Research, Vol. 26, pp. 50.
23.Selkov, E., Jr., Grechkin, Y., Mikhailova, N. & Selkov, E. (1998), “MPW:
the Metabolic Pathways Database”, Nucleic Acids Research, Vol. 26, pp. 43.
24.Kanehisa, M (1997), “A database for post-genome analysis”, Trends in
Genetics, Vol. 13, pp. 375-381.
25.Overbeek, R., Larsen, N., Smith, W., Maltsev, N. & Selkov, E. (1997),
“Representation of function: the next step”, Gene, Vol. 191, GC1-GC9.
26.Selkov, E. et al. (1996), “The metabolic pathway collection from EMP: the
enzymes and metabolic pathways database”, Nucleic Acids Re, Vol. 24, pp.
26-34.
27.EP Gianchandani, MA Oberhardt, AP Burgard, CD Maranas, JA Papin,
(2008), “Predicting biological system objectives de novo from internal state
measurements”, BMC bioinformatics, Vol. 9.


28.Weng, G., Bhalla, U. S. & Iyengar, R. (1999), “Complexity in biological
signaling systems”, Science, Vol. 284, pp. 92-98.
29.Kanehisa, M. (1998), “Databases of biological information”, Trends Guide

to Bioinformatics, Vol. 24-26.
30.Palsson, B. O. (1997), “What lies beyond bioinformatics?”, Nature
Biotechnology, Vol. 15, pp. 3-4.
31.Hess, B. & Boiteux, A. (1968), “Oscillatory organization in cells, a dynamic
theory of cellular control processes”, Hoppe-Seylers Zeitschrift fur
Physiologische Chemie, Vol. 349, pp. 1567 - 1574.
32.Tyson, J. J. & Othmer, H. G. (1978), “The dynamics of feedback control
circuits in biochemical pathways”, Progress in Theoretical Biology, Vol. 5,
pp. 1 - 62.
33.Goodwin, B. C. (1963), “Oscillatory organization in cells, a dynamic theory
of cellular control processes”, Academic Press, New York.
34.Savageau, M. A (1969), “Biochemical systems analysis. Some mathematical
properties of the rate law for the component enzymatic reactions”, J Theor
Biol, Vol. 25, pp. 365-374.
35.Heinrich, R., Rapaport, S. M. & Rapaport, T. A. (1977), “Metabolic
regulation and mathematical models”, Progress in Biophysics and Molecular
Biology, Vol. 32, pp. 1 - 82.
36.Kacser, H. & Burns, J. A. (1973), “The control of flux”, Symposium for the
Society of Experimental Biology, Vol. 27, pp. 65 - 104.
37.Tomita, M. et al. (1999), “E-CELL: software environment for whole-cell
simulation”, Bioinformatics, Vol. 15, pp. 72-84.
38.Bonarius, H. P. J., Schmid, G. & Tramper, J. (1997), “Flux analysis of
underdetermined metabolic networks: The quest for the missing constraints”,
Trends in Biotechnology, Vol. 15, pp. 308-314.
39.Edwards, J. S., Ramakrishna, R., Schilling, C. H. & Palsson, B. O. (1999),
“Metabolic Flux Balance Analysis in Metabolic Engineering”, Marcel
Deker, pp. pp. 13-57.
40.Edwards, J. S. & Palsson, B. O. (1999), “Systems Properties of the
Haemophilus influenzae Rd Metabolic Genotype”, Journal of Biological
Chemistry, Vol. 274, pp. 17410-17416.