Tải bản đầy đủ (.pdf) (11 trang)

Miễn dịch chương 3.pdf

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (575.38 KB, 11 trang )

Chương 3

KHÁNG THỂ

Một trong những thông báo thực nghiệm đầu tiên về đáp ứng miễn
dịch thu được là sự trình bày về miễn dịch dịch thể chống lại độc tố vi
khuẩn. Vào những năm đầu của thập kỷ 1900, bệnh nhân bị nhiễm trùng
bạch hầu có thể bị nguy hiểm tính mạng nhưng có thể điều trị được bằng
cách tiêm huyết thanh của những ngựa được gây miễn dịch với độc tố bạch
hầu. Thể dạng miễn dịch này được gọi là miễn dịch dịch thể và được trung
gian bởi một họ glycoprotein có tên là kháng thể. Kháng thể, phân tử MHC
(phức hệ hoà hợp mô chủ yếu), và thụ thể kháng nguyên của tế bào T là ba
loại phân tử tham gia vào việc nhận diện kháng nguyên trong miễn dịch thu
được. Trong ba loại phân tử này thì kháng thể liên kết với nhiều cấu trúc
kháng nguyên nhất, có khả năng tốt nhất trong việc phân biệt các kháng
nguyên khác nhau, và liên kết với kháng nguyên với lực mạnh nhất. Kháng
thể cũng là phân tử được nghiên cứu nhiều nhất trong ba phân tử liên kết
kháng nguyên này.

3.1. Phân bố tự nhiên và sản xuất kháng thể
Kháng thể được phân bố trong các dịch sinh học ở khắp cơ thể và được
tìm thấy trên bề mặt một số tế bào. Lymphô bào B là tế bào duy nhất sinh
tổng hợp được phân tử kháng thể. Trong tế bào B, kháng thể hiện diện trong
các bộ phận liên kết với mang trong bào tương (như hệ lưới nội bào và hệ
Golgi) và trên bề mặt tế bào nơi mà chúng được xem như là một protein
màng. Dạng tiết của kháng thể hiện diện trong huyết tương, dịch niêm mạc,
và dịch gian bào của các mô. Kháng thể do tế bào B tổng hợp và sản xuất sẽ
gắn lên bề mặt của một số tế bào hiệu quả miễn dịch như thực bào đơn nhân,
tế bào NK (giết tự nhiên), và dưỡng bào là những tế bào có thụ thể đặc hiệu
dành cho phân tử kháng thể.
Khi máu hay huyết tương tạo thành cục đông, kháng thể nằm trong


khối dịch còn lại gọi là huyết thanh. Huyết thanh có chứa kháng thể chống
lại một kháng nguyên nhất định nào đó được gọi là kháng huyết thanh. (Do
đó, những nghiên cứu về kháng thể và tương tác của nó với kháng nguyên
được gọi một cách kinh điển là huyết thanh học). Nồng độ của kháng thể
trong huyết thanh chống lại một kháng nguyên đặc biệt nào đó thường được
đo bằng cách tính xem đến độ pha loãng nào thì phản ứng giữa kháng
nguyên và kháng thể không còn thấy được nữa. Độ pha loãng đó được gọi là
hiệu giá kháng thể.
Một người lớn khoẻ mạnh nặng 70 kg sản xuất khoảng 3 g kháng thể
mỗi ngày. Khoảng 2/3 trong số này là kháng thể có tên là IgA được sản xuất
bởi tế bào B trong thành ruột và đường hô hấp và sau đó chuyển vào lớp
dịch niêm mạc của những nơi này. Một lượng lớn IgA đã được sản xuất
chứng tỏ các cơ quan này có bề mặt niêm mạc rất lớn. Sau khi tiếp xúc với
một kháng nguyên nào đó, đáp ứng tạo kháng thể ban đầu đa số xảy ra ở các
mô lymphô, chủ yếu là lách, hạch bạch huyết và mô lymphô niêm mạc;
nhưng những tế bào tạo ra kháng thể lâu dài thì có thể nằm ở các mô khác,
nhất là ở tủy xương. Những kháng thể đã đi vào tuần hoàn thì có thời gian
nửa đời sống rất ngắn. Loại kháng thể có nhiều nhất trong huyết thanh là
IgG chỉ có thời gian nửa đời sống là 3 tuần.

3.2. Cấu trúc phân tử của kháng thể
Các nghiên cứu trước đây về kháng thể chủ yếu là lấy kháng thể từ máu
các cá thể được gây miễn dịch rồi sau đó tinh chế để khảo sát. Nhưng cách
này thì không thể dùng để xác định cấu trúc của kháng thể một cách chính
xác, bởi vì huyết thanh chứa quá nhiều loại kháng thể được sản xuất bởi
nhiều clôn tế bào B đáp ứng với nhiều quyết định kháng nguyên (epitốp)
khác nhau (và được gọi là kháng thể đa clôn). Có hai phát hiện đột phá đã
tạo điều kiện để có thể kháo sát cấu trúc kháng thể một cách chính xác. Phát
hiện thứ nhất là bệnh nhân đa u tủy có một khối u tương bào tiết ra kháng
thể đơn clôn với lượng đủ lớn trong máu và nước tiểu để có thể xác định tính

chất hóa sinh của chúng. Phát hiện thứ hai, quan trọng hơn, là kỹ thuật tạo ra
kháng thể đơn clôn được Georges Kohler và Cesar Milstein mô tả năm 1975.
Họ đã tìm được cách làm cho tế bào sản xuất kháng thể bất tử bằng kỹ thuật
tạo “u lai” (hybridoma); những u lai này cho phép sản xuất kháng thể chống
lại chỉ một tính đặc hiệu kháng nguyên đã định trước. Việc tạo ra được quần
thể tế bào sản xuất kháng thể thuần nhất này đã giúp cho các nhà nghiên cứu
xác định được trình tự acid amin của từng phân tử kháng thể.
3.2.1. Đặc điểm chung của cấu trúc kháng thể
Các glycoprotein huyết tương hoặc huyết thanh trước đây thường được
phân chia theo tính chất hòa tan của chúng thành albumin và globulin và
phân chia sâu hơn dựa theo tính điện di của chúng. Hầu hết kháng thể được
tìm thấy trong thành phần điện di nhanh thứ ba của globulin và được gọi là
gamma globulin (gamma là chữ cái thứ ba trong mẫu tự Hy Lạp). Một tên
thường gọi nữa của kháng thể là immunoglobulin (globulin miễn dịch), viết
tắt là Ig. Trong quyển sách này hai thuật ngữ immunoglobulin và kháng thể
thường được dùng với cùng một ý nghĩa.
Tất cả mọi phân tử kháng thể đều có chung một cấu trúc cơ bản giống
nhau, và sự khác biệt chỉ thấy ở vị trí kết hợp kháng nguyên. Sự khác biệt
của vùng kết hợp kháng nguyên giúp cho kháng thể liên kết dễ dàng với
kháng nguyên về mặt cấu trúc. Trong mỗi cá thể có khoảng từ 10
7
đến 10
9

phân tử kháng thể khác nhau mang những vùng kết hợp kháng nguyên khác
nhau. Các chức năng hiệu quả và tính chất hóa lý của kháng thể thường do
phần không liên quan đến kháng nguyên đảm trách và những phần này
thường không khác nhau mấy giữa các kháng thể.
Mỗi phân tử kháng thể có một cấu trúc lõi đối xứng được cấu tạo bởi
hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ giống hệt nhau (Hình 3.1). Mỗi chuỗi nhẹ có

trọng lượng phân tử khoảng 24 kD, và mỗi chuỗi nặng khoảng 55-70 kD.
Một chuỗi nhẹ âæåüc liên kết đồng hóa trị với một chuỗi nặng bằng một
cầu disulphua và các chuỗi nặng cũng nối với nhau bằng những cầu
disulphua. Cả chuỗi nhẹ và nặng đều chứa những chuỗi đơn vị đồng nhất và
lặp đi lặp lại. Mỗi đơn vị có độ dài 110 acid amin cuộn lại một cách độc lập
thành những búi gọi là lĩnh vực Ig (Ig domain). Một lĩnh vực Ig chứa hai tấm
gấp β, mỗi lớp có 3-5 chuỗi polypeptid. Có nhiều protein quan trọng khác
trong hệ thống miễn dịch cũng chứa những lĩnh vực có cấu tạo mô-típ tấm
gấp tương tự như vậy và có các chuỗi acid amin giống như Ig. Tất cả những
phân tử chứa cấu tạo theo mô-típ này được đặt chung một tên là siêu họ Ig
(Ig superfamily), và tất cả những gen mã hóa cho các lĩnh vực Ig của những
phân tử này được cho là đều tiến hóa từ một gen tổ tiên.


Hình 3.1. Cấu trúc của một phân tử kháng thể
A. Sơ đồ cấu trúc của một phân tử IgG. Diện kết hợp kháng nguyên được tạo bởi lĩnh vực
thay đổi của chuỗi nhẹ (V
L
) và chuỗi nặng (V
H
) nằm cạnh nhau. Các vùng C của chuỗi
nặng tận cùng tại phần đuôi.
B. Sơ đồ cấu trúc của phân tử IgM gắn trên màng tế bào lymphô B. IgM có nhiều hơn IgG
một lĩnh vực vùng C chuỗi nặng (C
H
) và tận cùng bằng một đoạn C cắm xuyên qua màng
tế bào.
C.
Cấu trúc của IgG người được vẽ nhờ phép chụp tinh thể bằng tia X. Trong sơ đồ này
chuỗi nặng được vẽ bằng màu xanh nước biển và đỏ, còn chuỗi nhẹ có màu lục.



Cả chuỗi nặng và nhẹ đều mang một đầu tận cùng amin luôn thay đổi
(gọi là vùng biến đổi hay vùng V) tham gia vào việc nhận diện kháng
nguyên và một đầu tận cùng cacboxyl hằng định (gọi là vùng hằng định hay
vùng C); vùng hằng định của chuỗi nặng làm trung gian cho các chức năng
hiệu quả. Trên chuỗi nặng, vùng V chỉ có 1 lĩnh vực Ig, nhưng vùng C thì có
3-4 lĩnh vực Ig. Mỗi chuỗi nhẹ chỉ cấu tạo bởi 1 lĩnh vực Ig vùng V và 1 lĩnh
vực Ig vùng C. Vùng biến đổi của mỗi phân tử kháng thể giúp phân biệt
kháng thể được sản xuất bởi một clôn tế bào B này với kháng thể được sản
xuất bởi một clôn tế bào B khác. Vùng biến đổi của chuỗi nặng (được gọi là
V
H
) nằm sát bên cạnh vùng V của chuỗi nhẹ (được gọi là V
L
) để tạo nên diện
kết hợp kháng nguyên (Hình 3.1). Bởi vì đơn vị cấu tạo cơ bản của mỗi phân
tử kháng thể chứa 2 chuỗi nặng và 2 chuỗi nhẹ nên nó có 2 diện kết hợp
kháng nguyên. Các lĩnh vực của vùng C tách biệt với diện kết hợp kháng
nguyên và không tham gia vào quá trình nhận diện kháng nguyên. Các vùng
C của chuỗi nặng có khả năng tương tác với các phân tử và tế bào hiệu quả
khác của hệ miễn dịch nên do đó đảm trách hầu hết các chức năng sinh học
của kháng thể. Ngoaìi ra, đầu tận cùng cacboxyl của các chuỗi nặng có tác
dụng gắn các phân tử kháng thể màng vào màng tế bào B. Vùng C của chuỗi
nhẹ không tham gia vào các chức năng hiệu quả và cũng không dính vào
màng tế bào.
3.2.2. Đặc điểm cấu trúc của vùng biến đổi và mối liên quan với sự
liên kết kháng nguyên
Mỗi một kháng thể thường mang 3 đoạn ngắn acid amin ở vùng V (của
cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ) rất riêng cho kháng thể đó và được gọi là vùng

siêu biến. Những vùng siêu biến này có độ dài khoảng 10 acid amin và được
giữ yên tại vị trí của nó chuỗi peptid tạo nên lĩnh vực của vùng V. Trong mỗi
phân tử kháng thể, 3 vùng siêu biến của vùng V
L
và 3 vùng siêu biến của
vùng V
H
được kéo lại với nhau để tạo nên một cấu trúc không gian ba chiều,
đó là diện kết hợp kháng nguyên. Bởi vì cấu tạo này được tạo ra sao cho
khớp với cấu trúc không gian ba chiều của phân tử kháng nguyên tương ứng
nên những vùng siêu biến này còn được gọi là vùng xác định tính bổ khuyết
(complementarity-determined regions, CDR). Trên mỗi chuỗi acid amin của
V
L
hoặc V
H
, các vùng này được đặt tên là CDR1, CDR2 và CDR3. Vùng
CDR3 của cả V
L
và H
L
là vùng có độ biến đổi cao nhất trong số 3 vùng vừa
kể. Có những cơ chế di truyền tạo ra tính đa dạng cao hơn ở CDR3 so với
CDR1 và CDR2. Nghiên cứu hình ảnh tinh thể của kháng thể cho thấy các
CDR tạo ra những cung hóa học đưa ra bề ngoài kháng thể để sẵn sàng
tương tác với kháng nguyên. Sự khác biệt về trình tự acid amin trong các
CDR của các phân tử kháng thể khác nhau tạo ra cấu trúc hóa học riêng biệt
cho chúng và được thể hiện ra bề mặt của kháng thể để tạo nên tính đặc hiệu
đối với kháng nguyên.
3.2.3. Đặc điểm cấu trúc của vùng hằng định và mối liên quan với

chức năng hiệu quả
Các phân tử kháng thể có thể được chia thành nhiều lớp khác nhau dựa
trên sự khác biệt về cấu trúc vùng C của chuỗi nặng. Các lớp kháng thể còn
được gọi là isotyp và gồm có 5 lớp được đặt tên là: IgA, IgD, IgE, IgG, và
IgM. Ở người, các isotyp IgA và IgG có thể được chia thành các tiểu lớp và
đặt tên là: IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. (ở chuột nhắt, loài động vật
thường được dùng trong nghiên cứu miễn dịch học, thì lớp IgG được chia
thành các tiểu lớp IgG1, IgG2a, IgG2b, và IgG3.) Vùng C của chuỗi nặng
của tất cả các phân tử kháng thể trong một lớp hoặc tiểu lớp đều có chung
một trình tự acid amin. Trình tự này khác với trình tự của lớp khác hay tiểu
lớp khác. Các chuỗi nặng được đặt tên theo chữ cái Hy Lạp tương ứng với
isotyp kháng thể: IgA1 chứa chuỗi nặng α1; IgA2 chứa α2; IgD chứa δ; IgE
chứa ε; IgG1 chứa γ1; IgG2 chứa γ2; IgG3 chứa γ3; IgG4 chứa γ4 và IgM

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay
×