Nghiên cứu quy trình tổng hợp một số dẫn xuất của quinazoline

Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN
13

C-NMR

P ổ

ƣở

13

-13 Nuclear Magnetic

Resonance Spectroscopy)
1

H-NMR

P ổ

ƣở

P

N

Resonance Spectroscopy)

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Coherence

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Connectivity

MS

P ổ

TLC

Sắ

EI-MS

ƣ

M

S

T

L

Electron Impact Mass Spectroscopy
đ ức chế 50%

IC50

Nồ

GI50

Ức chế ă

TGI

Tổng ức chế ă

LC50

Trung bình ức chế ă

NCI

Việ

ƣởng trung bình

ƣq

ƣởng
ƣởng gây chế

ƣời

c gia (National Cancer Institute)

1

M


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN
Bảng 1

Kế q

đ

ế

So sánh kết qu tổng h p m t s d n xu t c a quinazoline bằ
Bảng 2
Bảng 3

ô

ƣờ

ƣơ

Hiệu su t và thời gian c a ph n ứng t o 11 d n xu t quinazoline

2

ƣơ


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DÙNG TRONG LUẬN VĂN
-D

Hình 1
Hình 2

M

Hình 3

M t s d n xu t 2, 3-disubstitute quinazoline

Hình 4

M t s d n xu t 2,3,7-trisubstituted quinazoline

Hình 5

M t s d n xu t 4-thiophenoxy-2-trichloromethyquinazoline

Hình 6

Phổ 1H-NMR dãn r ng c a QN2

Hình 7

Phổ 1H-NMR giãn r ng c a QN4

Hình 8

Phổ 13C-NMR giãn r ng c a QN4

Hình 9

Phổ 1H-NMR c a QN5

Hình 10

Phổ 1H-NMR c a QN7

Hình 11

Phổ 13C-NMR giãn r ng c a QN7

Hình 12

Phổ HSQC c a QN7

Hình 13

Phổ HMBC giãn r ng c a QN7

Hình 14

Phổ 1H-1H COSY giãn r ng c a QN7

Hình 15

M ts

ƣơ

ê

ổ HMBC c a QN7

3


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN
Sơ đồ 1 Quy trình tổng h p (+)- Febrifugine c

Sơ đồ 2
Sơ đồ 3

W

đồng nghiệp.

Quy trình tổng h p d n xu t 2,3-disubstituted quinazoline -4(3H)-ones
Quy trình tổng h p d n xu t quinazoline c a các nhà khoa học Ai Cập
(1)

Sơ đồ 4

Quy trình tổng h p d n xu t quinazoline c a các nhà khoa học Ai Cập (2)

Sơ đồ 5

Quy trình tổng h p d n xu t quinazoline c a các nhà khoa học Ai Cập (3)

Sơ đồ 6
Sơ đồ 7
Sơ đồ 8
Sơ đồ 9

ơ

ế tổng h p quinazoline c a Da Qinh Shi

ơ

ế tổng h p d n xu t quinazoline c a Chen Wang

Quy trình tổng h p chung

ơ

ế ph n ứng tổng h p quinazoline

4


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN ............................... 1
DANH MỤC CÁC BẢNG DÙNG TRONG LUẬN VĂN ............................................... 2
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DÙNG TRONG LUẬN VĂN .......................................... 3
DANH MỤ

Á SƠ ĐỒ DÙNG TRONG LUẬN VĂN .............................................. 4

MỤC LỤC ...................................................................................................................... 5
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 8
HƢƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................................ 10
1. Febrifugine .......................................................................................................... 10
1.1. Một số

n u tc

i ugin .................................................................. 11

2. Quinazoline .......................................................................................................... 13

2.1. Định nghĩ ..................................................................................................... 13
2.2. Quinazoline trong thiên nhiên ....................................................................... 14
2.3. Một số d n xu t c a Quinazoline ................................................................. 19
2.4. Một số phương pháp tổng hợp các d n xu t quinazoline ............................. 26
3 P ƣơ

ổ

ữ

ơ

ế

............................................ 36

3.1. Khái niệm về vi sóng ..................................................................................... 36
3.2. Khả năng làm nóng vật ch t c a vi sóng: ..................................................... 37
3.3. Các kiểu lò vi sóng: ....................................................................................... 39
3.5. Hóa học vi sóng ............................................................................................. 41
3.6. Tổng hợp d n xu t c a quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng đã công ố: ...... 46
HƢƠNG II: THỰC NGHIỆM................................................................................... 48
1. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu ............................................................................ 48
2. Vật liệu nghiên cứu .............................................................................................. 49
3 P ƣơ

ê

ứu ...................................................................................... 49

3.1. Phương pháp tổng hợp .................................................................................. 49
3.2. Sắc ký cột (Column Chromatography – CC) ................................................ 49

5


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

3.3. Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) ............................... 49
3.4. Phổ hồng ngoại (Infrared – IR) .................................................................... 50
3.5. Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) .................................................. 50
3.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance
spectroscopy)........................................................................................................ 50
4. Tổng h p các d n xu t quinazoline...................................................................... 51
4.1. Tổng hợp 6-bromoquinazolin-4(3H)-one (QN1) .......................................... 51
4.2. Tổng hợp 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN2): ......................................... 52
4.3. Tổng hợp 5-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN3): ......................................... 54
4.4. Tổng hợp 6,7-difluoroquinazolin-4(3H)-one (QN4): .................................... 55
4.5.Tổng hợp 6,7,8-trimethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN5): ............................. 57
4.6. Tổng hợp 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one (QN6): .......................... 58
4.7. Tổng hợp 6-trifluoromethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN7):......................... 60
4.8. Tổng hợp 6-methyl-8-bromo-quinazolin-4(3H)-one (QN8): ........................ 61
4.9. Tổng hợp 6-methylquinazolin-4(3H)-one (QN9): ......................................... 63
4.10. Tổng hợp 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one (QN10): ............................... 64
4.11. Tổng hợp Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one (QN11): .................................... 66
HƢƠNG III: KẾT QUẢ V THẢO LUẬN ............................................................. 68
1. Quy trình tổng h p chung .................................................................................... 68
2

ơ

ế ph n ứ

đ

ò

q

z

............................................................ 69

3. Các ph n ứng tổng h p ........................................................................................ 69
3.1. Tổng hợp 6-bromoquinazolin-4(3H)-one(QN1): .......................................... 69
3.2. Tổng hợp 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN2): ......................................... 70
3.3. Tổng hợp 5-chloroquinazolin-4(3H)-one (QN3): ......................................... 72
3.4. Tổng hợp 6,7-difluoroquinazolin-4(3H)-one (QN4): .................................... 73
3.5. Tổng hợp 6,7,8-trimethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN5): ............................ 75
3.6. Tổng hợp 6-chloro-8-methylquinazolin-4(3H)-one (QN6): .......................... 76
3.7. Tổng hợp 6-trifluoromethoxyquinazolin-4(3H)-one (QN7):......................... 77

6


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

3.8. Tổng hợp 6-methyl-8-bromo-quinazolin-4(3H)-one (QN8): ........................ 80
3.9. Tổng hợp 6-methylquinazolin- 4(3H)-one (QN9): ........................................ 81
3.10. Tổng hợp 6,8-dimethylquinazolin-4(3H)-one (QN10): ............................... 82
3.11. Tổng hợp Benzo[g]quinazolin-4(3H)-one (QN11): .................................... 83
KẾT LUẬN V ĐỀ XUẤT KIẾN NGHỊ ................................................................... 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………91

7


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

ĐẶT VẤN ĐỀ
T

ƣ c tính c a tổ chức y tế thế gi i (WTO), trên thế gi
ƣời mắc bệnh s t rét và kho ng 3 triệ

kho ng 515 triệ

ƣời chết vì bệnh này. Sự

kháng thu c c a các ch ng Plasmodia lophurae v i các thu
ƣ

dụng

q

ơ

q

ễm bệnh s

ă

ƣờ

50,

đã

đ

đƣ c s
ă

, doxycycline, artemisinin, Pyrimethamin
đặc biệt là trong các ƣ
ê

Hiện nay, có r t nhiều h p ch
nhữ

ă

đ

phát triển.

ê đƣ c s dụ

ƣ c liệu, t đầu

đã phân lập t rễ cây Dichiroa febrifuga h p ch t Febrifugine
N ƣ

có ho t tính ch ng s t rét m

do đ c tính cao nên s dụng ch t này làm
ơ

thu c ch ng s t rét còn nhiều h n chế

ữ

ƣ ng ch t trong cây th p nên
ƣởng l

việc phân lập ch t Febrifugine t rễ cây làm nguyên liệu thu c sẽ

đến

môi ƣờng sinh thái. Vì vậy việc tổng h p các d n xu t c a Febrifigine có ho t tính
ch ng s t rét m nh mà lo i b đ đ c tính là m t v

đề đ

đƣ c quan tâm.

Febrifugine bao gồm vòng piperidine, vòng quinazoline và m i n i –linker. R t
nhiều nghiên cứu cho th y rằng ho t tính ch ng s t rét c a h p ch t này quyế định
bởi c u trúc amine-ketone-hydroxyl. Vì vậy, việc t o ra các d n xu t c a Febrifugine
ô

có ho t tính ch ng s t rét m
thế gi i nghiên cứ

hữ

đ

đ c tính đã đƣ c các nhà khoa học trên

t s d n xu t v i vòng quinazoline biế đổi.

Sự phát triển c a hóa học hiệ đ i gắn liền v i nhữ

ƣơ

ơ m i. M t trong nhữ

đ

đƣ c quan tâm

ƣ

ệ

ƣơ

ổng h p hữ

ƣơ
ơ

ổng h p hữ

ơ

ỗ tr vi sóng v i nhiề

ổng h p
ƣ đ chọn

lọc cao, hiệu su t l n, thời gian ph n ứng ngắn.
V i mục tiêu tổng h p các d n xu t c a febrifugine v i vòng quinazoline biến
đổi, trong khuôn khổ c a luậ

ă

ĩ

t phần n i dung c a nghị đị

ƣ

giữa Việt Nam và C ng hòa Pháp, chúng tôi tiến hành nghiên cứ : “ Nghiên cứu quy
trình tổng hợp một số dẫn xuất của quinazoline”

8

i n i dung nghiên cứ

ƣ sau:


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

- Tổ

q

z

 Phƣơ

ổ

ữ

ơ

 P ƣơ

ổ

ữ

ơ

9

ô
ỗ

ằ

2

ƣờ

.

ƣơ

:


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1. Febrifugine
đƣ c Keopfli và c ng sự phân lậ đầ

Febrifugine là m

ƣ ng th

1946 t rễ cây Dchiroa febrifuga v

đế

ă

ê

1953

ă
ì

ƣời ta

m i phát hiện ra ho t tính ch ng s t rét c a h p ch t này [6,13,14]. Febrifugine có
ƣ c tính m nh g p 100 lần so v i quini

ho t tính ch ng s t rét r t m

ƣ

sinh trùng s t rét Plasmodia lopurae

đ c tính khá cao nên việc s dụng

ƣ c học còn h n chế [5,12,14]. Việc l y rễ
lập ho t ch t Febrifugine v

đ i v i ký

ƣ ng l n sẽ làm tổn h

để phân

đến hệ sinh thái, mặt khác hàm

ƣ ng c a ho t ch t này trong cây r t th p, do vậy việc tổng h p toàn phầ đã đƣ c
nhiều nhà nghiên cứ q

Để khắc phục các

đ ểm này, việc chuyển hóa

đ c tính mà v n giữ đƣ c ho t tính sinh họ đã à

Febrifugine thành các d n ch
đ

ƣ

đề tài quan tâm c a r t nhiều nhóm nghiên cứu.

Nhiều công trình nghiên cứu về các d n xu t c a Febrifugine cho th y r t nhiều
ơ

các d n xu t có ho t tính ch ng s t rét m
ơ

c a chúng th

đ c tính

F

ều [5,18,29]. Các nghiên cứ

ũ

y ho t tính c a

Febrifugine phụ thu c vào ba phần c u trúc c a h p ch t này (vòng piperidine,
đổi nào trong c u trúc c a

quinazoline và m ch n i -linker) b t cứ m
ũ

ƣởng m

tập trung vào biế đổ
amine-ketone-hydroxyl,
q ế đị
Đã

đến ho t tính c a chúng. Các nghiên cứu ch yếu

ò

q
ề

ê

ứ

ƣ

ƣ

n giữ hệ c u trúc

đ

ằ

ệ

Febrifugine.
t nhiều công trình khoa học công b quy trình tổng h p các d n xu t c a

Febrifugine bằng sự kết h p c a các d n xu
2009 W

z

q

z

ò

Nă

đồng nghiệp công b quy trình tổng h p Febrifugine t các d n xu t c a

quinazoline và vòng piperidine [27](sơ đồ 1).

10


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

O

O

O

O

O

1.NaNO2, AcOH/H2O
BOn

OH2

BOn

OMe

2. NaHCO3, MeI,
DMF

NH2

O

1.TBSCl, imid,
DMAP, DMF
HO
2. Pd/C H2

OMe
OTBS

NH2

O

1. BH3.SMe2. THF

2. TsCl, Py, DMAP

OTBS

Pd/C H2, CH3OH
N3

3. NaN3, DMF

OTBS

n-Buli, CbzCl, THF

OMe
OTBS

N
H

O

N

O

Cbz
OTMS

OTBS
O

OTBS

1. NaBH4 MeOH

OR
O

+

2. Ac2O, TEA, DMAP,
CH2Cl2

N

Lewis acid

OAc

N

96/4

Cbz

Cbz

N
Cbz

TMSOTF, DIPEA
NBS, NaHCO3

OTBS
O

HCl/EtOH reflux

N

OTBS
O

4-hydroxyquinazoline

(+)-Febrifugine

N

Br

KOH, EtOH

N

N
O

Cbz

Cbz

Sơ đồ 1: Quy trình tổng hợp (+)- Febrifugine của Wei và đồng nghiệp.

Vòng piperidine
OH

Vòng quinazoline
N

O
N

N
H

O

Linker
Febrifugine

1.1. Một số ẫn

ấ ủ

N ƣ đã ì

ê đ
ƣ

đã đƣ

n

ị

đ
ế N ằ

ếđ

ổ

ọ

11

ê

ệ

ụ
ề


Luận văn thạc sĩ

Nă

Nguyễn Thị Cúc

2003 S

H

đồng nghiệ đã ô

T

Feb-A(1), Feb-B(2), Feb-C(3), Feb-D(4) (H
Feb-C(3) ũ

Feb-A(1)

ể

P. falciparum ƣơ
t

ự

ệ
ự

ơ

ể đề

ứ

đ

ọ

ô

Feb-A(1)

đ

đ

đ

ƣF

đ

4

quy trình tổng h

ọ

Đặ

ữ

ẽ

ệ

ƣở

đ đầ

ế q
ê

ự

ọ

ể 1

[28].
H
N

HO

N

O
N

HO

O

N

N
H

O
Feb-A (1)

HO

O

N
H

O
Feb-B (2)
OH

HO

N

N
N
H

O

H

ấ
Hợ

ấ

e

. ấ

ủ

ẫn

ấ
s

-

O

Feb-D (4)

ả

.

N
H

O

Feb-C (3)

và

O

O
N

ả

HO

N

ủa

n
và đ

-D
à

ủa e

.
Đ

EC50 (M)
H

s

Đ

à

Febrifugine (1)

7.0 x 10-10

1.7 x 10-7

243

Feb- A (1)

2.2 x 10-9

2.7 x 10-7

123

Feb- B (2)

6.6 x 10-6

> 8.5 x 10-5

>13

Feb- C (3)

2.2 x 10-8

3.6 x 10-5

1636

Feb- D (4)

> 5.2 x 10-5

> 5.2 x 10-5

12

i

i e


Luận văn thạc sĩ

Nă

Nguyễn Thị Cúc

2006 S

Z

đồ

ằ
T

đ

đổ

ê
ò

ứ

ổ

q

z

ò

đ

ọ Feb5-13 Hì

N ề

ể

ệ

H

N

O

N

HO
O
N
H

O

F

N

N

O

Feb 11

H

Feb 7
HO
O

O

s

N

HO
O
N

N
H

ấ

N
H
Feb 10

N
H

O

Feb 12

.

N
H

N

F3C

HO
O
N

N
H

CF3 O

O

Feb 9

HO
O
N

N

N
N
H

O

Feb 8

HO
O

F

HO
O
N

F

N

Feb 6

N

N

ổ

[30].

N
H

O

2
đ

ứ

HO
O
N

Feb 5

đ
ê

q
N

N
H

N

ọ

10 ầ

HO
O
N

N

ệ
Feb5-6 đƣ

ơ

F

ệ đã

Feb 13

ủa e

i

ò

ơ

i e

2. Quinazoline
. . Đị

ĩa

Quinazoline là h p ch t dị ò

đƣ c t o bở

và m t vòng pyrimidine, công thức hóa học là C6H8N2, kh
130,15g.mol-1. Quinazoline là ch t rắn màu vàng. [10]

13

t vòng benzen
ƣ ng phân t


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

Các d n xu t c a quinazoline có nhiều ho t tính sinh học lý thú, và có r t nhiều
các d n xu đã đƣ c s dụng làm thu

ƣ

ứng, kháng n m, thu c an thần hay thu

đ ều trị

ƣ:

ng viêm, ch ng dị

ƣ

D n xu t c a quinazoline phân b trong tự nhiên ch yếu ở m t s

đ ng vật

ƣ ng th p [1]. Vì vậy các d n xu t có ho t tính sinh họ đƣ c

và thực vật v
ứng dụ

ƣ

đƣ

đ ều chế bằ

đƣờng tổng h p hữ

ơ

2.2. Quinazoline trong thiên nhiên
Trong tự nhiên các h p ch t quinazoline ch yếu tồn t i ở d ng quinazoline
alkaloid.
B khung c u trúc ch yếu c a l p ch t quinazoline alkaloid là b khung dị

vòng c a quinazoline. Các quinazoline alkaloid hình thành m t nhóm nh trong tự
ê

đƣ c phân lo i theo c

ƣ

: Q

z

đơ

n,

quinazoline ba vòng, quinazolinocarbolines, tryptoquivalines, tetrodotoxins và
quinazoline c u trúc khác nhau [1].

2.2.1. Q n zol n đơn
q

ản
z

đơ

n phân b r t r ng rãi trong tự

ê

đƣ c

phát hiện trong vi khuẩn (Pseudomonas), n m (Altemaria, Cladobotryum,
Colletotrichum, Fusarium, Penicillium), trong các họ

ơ

ƣ họ Saxifragaceae

(Dichroa, Hydrangea), Rutaceae (Glycosmis, Zanthoxylum), họ Cúc (Echinops), và
Acanthaeeae (Strobilanthes), và trong bụ

14

đ ng vật thân mềm (Monodonta),


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

đ ểm hiện t i, 26

Myripoda (Glomeris), và ascidians (Pyura). T i thờ
đ i diện c
Về

đƣ c biế đến.
ƣơ

ện hóa học, các ch

đƣ

đ i diện bởi m t h t nhân

quinazoline v i các nhóm thế ở các vị trí 1, 2, 3, 4 và 7. Các nhóm thế có thể là metyl,
etyl, hydroxyl, hydroxymethyl, benzyl, carboxyl, amide, brom, hoặc acetyl. Ngoài ra,
nhóm phức t

ơ

ƣờ

đƣ c tìm th y ở vị trí 3. Ví dụ, trong

ascidian Pyura sacciformis m t alkaloid có chứa brom: 7-bromoquinazoline-2,4đã đƣ c phát hiệ

d

đề đ

hiếm khi x y ra [1].

O

O

O
NH

N

N

NH
O
Br

N
H

N

O

2-Acetylquinazoline-3(4H)-one 7-Bromoquinazolie-2,4-dione

CH3
Glycorine

2.2.2. Quinazoline ba vòng
Các alkaloid quinazoline ba vòng chỉ đƣ c tìm th y trong thực vật bậc cao c a
đ : Malvaceae (Sida), Fabaceae (Galega), Biebersteiniaceae

các họ
(Biebersteinia),

Peganaceae

(Mackinlaya), Rubiaceae

(Peganum),

Nitrariaceae

(Galium), Scrophulariaceae

(Nitraria),

Araliaceae

(Linaria), Acanthaceae

(Adhatoda, Anisotes), Poaceae (Arundo), và Arecaceae (Daemonorops). M t ngo i lệ
là 8-hydroxydeoxyvasicinone, phân lập t m t vi khuẩn Klebsiella pneumoniae var.
oxytoca (Bacteriaceae). Các quinazolines ba vòng r t nhiều. Ngày nay, 39 h p ch t
c a lo

đƣ c biế đến [1].

15


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

O

O

N

N
N

N

HN
COOC2H5
COOCH3
NHCH3
Anisessine

Anositine

2.2.3. Quinazoliocarbonlines
Các alkaloid quinazolinocarboline t o thành m t nhóm r t cụ thể chỉ đƣ c tìm
đ i diện c a vùng nhiệ đ i là các họ Rutaceae (các chi Araliopsis,

th

Euxylophora, Evodia, Hortia, Tetradium, Vepris, và Zanthoxylum). T

đến nay có

27 h p ch t. Các nguồn giàu các h p ch t này nh t là Euxylophora paraensis (12
alkaloid) và Evodia rutaecarpa 10

N ƣ đã đƣ c biết, trong các cây thu c

họ Rutaceae các quinazolinocarbolines có mặt cùng v i các l p alkaloid khác - đặc
biệt là các furanoquinoline, acridone, và quinoline. T t c

đều có m t

ơ chế chung sinh tổng h p c a axít anthranilic.
q

z

đ i diện cho m t sự kết h p hóa học c a hai lo i hệ

th ng dị vòng: indol và quinazoline. Trong s đ
ũ

phân cắt c a vòng B hoặ
Trong m t s

ắ đồ

đ i diệ đƣ c tìm th y v i sự
ờ

a vòng B và C.

ƣờng h p, vòng C đề hydro hóa vào vị trí C7-C8. Nhóm thế có

thể xu t hiện trong vòng A (hydroxy, methoxy, methylenedioxy) và E (methoxy). Các

đƣ c
đ

phân

biệt

bởi

m t

c

o gồm thêm m t phần đề hydro hóa vòng pyran [1].

16

đầu,


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

O
A

B

O

N

N
OH

N

C
D
HN

NH

E
OH

CH3

N

Gosuiamide I

1-Hydroxyrutecarpine

2.2.4. Tryptoquivalines
Tryptoquivaline và các ch

ƣơ

ự là s n phẩm c a ho

đ ng quan trọng c a

ba loài n m Ascomycetous (Ascomycetes): Aspergillus clavatus, Aspergillus
fumigatus, và Corynascus setosus T
Mỹ và Nhật B

đã

đến thờ đ ểm hiện t i, hai nhóm làm việc, t

ậ đƣ c 19 h p ch t t thiên nhiên. T t c chúng là m t hệ

dị vòng khá phức t p bao gồm sáu vòng [1].
O
H
HO N
H

N
O

O
N

O

H

N

O

Tryptoquivalone

2.2.5. Tetroquivalines
M t đặ đ ểm phân b các alkaloid c a nhóm tetrodotoxin là chúng phân b
đ ng vật biển trong r t nhiều l p và c

r
ƣ c ngọ

Đă

ệt, các tetrodotoxin và các ch

nemertines (Nemertini: Lineus, Tubulanus

17

ơ
ƣơ

ểs

ƣỡ

ƣ

a cá

ự đƣ c tìm th y trong

đ ng vật thân mềm chân bụng


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

(Gastropoda: Babylon, Charonia, Natica, Niotha, Tutufa, Zeuxis), m
đầu – B ch tu

mề

đ ng vật thân

đ m xanh (Cephalopoda: Octopus maculosus), giáp xác

biển (Crustaceae: Atergatis, Zosimus), cá nóc (Tetraodontidae: Amblyrhynchotes,
Arothron,Fugu, Lagocephalus, PugiLina), họ ƣỡ
(Ambystomatidae:

Ambystoma)

và

kỳ

ƣ

nhông

đ ng vật Salamandrian
(Salamandridae:

Cynops,

Paramesotriton, Taricha, Triturus).
đƣ c tìm th y trong san hô (Anthozoa: Anemonia), sâu

Trên t t c ,

turbellarian (Turbellaria: Planocera), Merostomata (Androctonus, Carcinoscorpius),
sao biển (Asteroidea: Astropecten), Gobies (Gobiidae: Gobius criniger), và đ ng vật
ƣỡ

ƣ thu c họ cóc (Brachycephalidae: Atelopus, BrachycephaLus).
T

s

ƣởng hiệ đ i đã đƣ c xác nhận bằng thực nghiệm, tetrodotoxin và m t

d n xu t c a nó đƣ c s n xu t bởi m t s

(Pseudomonas, Alteromonas, Bacillus, Plesiomonas, Vibrio) và
bởi các sinh vậ

ƣ c mặn nêu trên. Thật thú vị để ƣ

alkaloid c

ƣ

vi khuẩn s
ằ

đ

ển

đ đƣ c tích luỹ
đến nay không có

đƣ c phát hiện trong t o hoặc trong thực vật bậc cao.

T i thờ đ ểm hiện t i, 13 h p ch t thu

đã đƣ c mô t [1].

H

OH

OH
OH

HN
+

HN

OH
N
H
O

HO

O
11-notetrodotoxin-6(R)-ol

2.2.6. Quinazoline khác
Trong nhóm này, các alkaloid khác nhau c về c u trúc hóa học và nguồn g c.
đƣ c tìm th y t

vi khuẩn (Candida), n m ascomycetous (Apergillus,

Penicillium, Corynascus, Neosartorya), thực vật bậc cao c a họ Polygonaceae

18


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

(Polygonum), Brassicaceae (lsatis), Lecythidaceae (Couroupita), Acanthaceae
đ ng vật biển (Bryoza: Hincksinoflustra

(Strobilanthes

đ đƣ c biế đế

đến nay, 21

đƣ c xếp m t cách tùy tiện vào nhóm này [1].
O

O
N
N

N

O

O

H H
N
N

NH

N
HO

H

NH
N
O
Asperlicine

(-)-Ardeemine

2.3. M t s d n xuất của Quinazoline
2.3.1. Các dẫn xuất 2,3-disubstituted quinazoline-4(3H)-ones có hoạt tính kháng
khuẩn
ă

Nhiề

ầ đ

quinazoline có ho

ều nhà khoa học tập trung vào nghiên cứu các d n xu t

đ ng kháng khuẩn. Kết qu cho th y, các d n xu t quinazoline

đƣ c t o ra có chứa m t chuỗi c nh thích h
đ

đ

ỳnh hoặc nhóm sunphonyl

ể vào ho t tính kháng khuẩn. Ngoài ra, m t s dị ò

là có ho t tính kháng khuẩ

ƣ benzimidazole và prydar
ƣơ

kháng nhóm vi khuẩ
2011

đã đƣ

đã đƣ c biết
đƣ

đƣ c t o ra này cho kết qu kh quan trong ho t tính

quinazoline và các ch t m

Nă

ƣ

ê

ứ

m gây bệnh.

ƣời Ấ đ Ashok Kumar và c ng sự nghiên cứu

tổng h p m t lo t 10 d n xu t 2,3-disubstituted quinazoline -4(3H)-ones có ho t tính
kháng khuẩn. Các d n xu t c
vi khuẩ

ƣơ

q

z

đƣ c kh o sát tính kháng khuẩn v i

Bacillus Subtilis, Staphylococcus aureus, và vi khuẩn Gram âm

Pseudomonas aeruginosa và Escherichia coli s dụng ampicillin làm chuẩn so sánh
[4].

19


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

O

S
N

N

N

N
O

N

CH3
R1

N

R2

Cl
(1a-j)

R3

Kết qu cho th y các d n xu t m i này có ho

đ ng ức chế đ

đổi nhóm thế trong vòng

phát triển c a các ch ng vi khuẩn th nghiệm. Sự
ƣở

phenyl gây

đến kh

ă

ẩ

ể đ i v i sự

Đ ều thú vị là các d n xu t 1a( R1:

OH, R2: H, R3: CH3), 1b (R1: OH, R2: CH3, R3: H) và 1i (R1: H, R2: OH, R3: OCH3)
v i các nhóm thế là –OCH3, -CH3 là các phân t ho

đ

ơ

n xu t khác có

nhóm thế là các nhóm cho hoặc hút electron. Các d n xu t có nhóm thế ở vị trí meta
ho

đ

ơ

ƣơ

n xu t có nhóm thế ở vị trí para. Các ch ng vi khuẩn gram
ơ

y c m v i các d n xu t m

ẩn gram âm. M t s d n xu t m i

tổng h p cho kết qu kh quan so v i thu c ampicillin ch ng l i các ch ng vi khuẩn
ă

th nghiệm. H p ch t 1a, b,i có kh

ức chế t

ơ

đ iv im t

s ch ng vi khuẩn[7].

2.3.2. Các dẫn xuất 2,3-disubstituted quinazoline và 2,4,6-trisubstituted quinazoline
có hoạt tính kháng viêm, giảm đ
ê

Thu
ƣở

đƣ c biế đến v i các tác dụng phụ

đến hệ tiêu hóa, ch y máu, không dung n
ê

xu t thu
Q

ô

z

q

ă
z

nhiều ho t tính sinh học. Mặt khác m t s thu

nh

đ c thận. Vì vậy, việc s n

ệu qu kháng viêm gi

đã đƣ c chú ý nhiề

ƣ

ơ

đ

t cần thiết.

ì

p ch t này có r t

ê

đã đƣ c s dụng mang

nhân quinazolinone. Nhiều báo cáo cho rằng, thay thế các g c aryl khác nhau hoặc
thay thế dị vòng ở vị trí 2/3 c a nhân quinazoline
viêm. Mặ

ò

ƣ:

z

20

ƣở

đến ho t tính kháng
2-oxo(imino)pyridines,


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

pyrazoles, pyrimidines, imidazoles and thiazolidinones là các ch

đã đƣ c biết có

ho t tính kháng viêm m nh. Vì vậ đị
q

z

ă

ƣ

ƣ ng thay thế các di vòng này vào nhân

ỡ c a các d n xu t quinazoline là m

ƣ ng nghiên cứu

tìm các h p ch t có ho t tính kháng viêm m nh mà gi m b t các tác dụng phụ không
mong mu n [16].
Đị

ƣ ng nghiên cứ

ƣ ê

ă

2009 K M

đƣ c 41 d n xu t (Hình 3) và th ho t tính kháng viêm gi

21

ng sự đã ổng h p
đ

19

n xu t.


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

2a, R=-H
12a, Ar=

2b, R=-C(NH)NH2

H
N

N

2c, R=
N

SO2NHR

2a-e
2d, R=

O
H
N

12b, Ar=

CH3

O

N

12c, Ar=

N

HO

2e, R=
N

SO2NHCR

N

3

6a, Ar=

X

O

Ph
N

6b, Ar=

H
N
N

SO2NHR

4

6c, Ar=

O

O

7a, R= H, Ar=

H

N

7b, R=H, Ar=

N

O
N

COCH3

5

N

7c, R= COCH3, Ar=

O
O

6a-c

Q

7d, R= COCH3, Ar=

O

Ar
N

8a, R= CH3, Ar=
Q

R

N N

7a-d

8a, R= CH3, Ar=
O

Ar
8c, R= Ph, Ar=

Q

N NR

8a-d

N

8d, R= Ph, Ar=
O

Ar
9a, Ar=

N

N O

Q

Ar

9a-b

S

O

11a, Ar=

N
Q

9a, Ar=

NH

10a-b

F

11b, Ar=

Ar

11c, Ar=

Ar
CN

Q

HO

11a-c
N
H
Ar

10a, Ar=

O

N

12a-c
N
H

H
N
Q=

CN

Q

10a, Ar=

NH

22

O

F

N
O


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

O

H
N

N N
H H

Q

13

N
O

X

X

COOC2H5

Q

Q

N R

N

CONH

14

CONHNH2

18a-c

O
R

O
X
Q

NHN

CHAr

15a,b

Q

CONH

N

CONH N

19a-c
O

S

16a,b

O

a, Ar =

O

N

Ar
Q

17a-c

N R
H

OCH3

a, R=

X= O

b, R=

X= S

c, R=

b, Ar =

X= S

S

Hình 3: M t s d n xuất 2, 3-disubstitute quinazoline

Th ho t tính kháng viêm cho 19 ch t là: 2a, 2e, 3a, 5, 6c, 7d, 8c, 8d, 11b, 11c,
12b, 12c, 13, 14, 15a, 16b, 17b, 18b, 19b Đƣ

đ

ằng cách s

dụng

carrageenan gây ra phù nề ở chân, th nghiệm trên chu t, s dụng indomethacin làm
ch t chuẩn so sánh. Tiến hành th nghiệm các h p ch t này sau khi tiêm carrageenan
v i liề 9

/K

đƣ c 60 phút. Kết luận các h p ch t 2e, 7d, 8c, 11b, 11c, 12b, 12c,

13, 14, 16b và 18b có ho t tính kháng viêm t t và 16b là d n xu t m nh nh t [16].
Kiểm tra ho t tính gi

đ

a 19 d n xu t này bằ

ƣơ

ểm tra b n

nóng (Hot plate test) s dụng Tramadol làm chuẩn so sánh. Kết qu cho th y các h p
ch t 2a, 2e, 3a, 5, 6c, 7d, 8c, 11c, 12b, 12c, 14, 15a, 16b, 17b và 19b có ho

gi

đ

đ

ể và 11c là h p ch t có tác dụng gi

23

đ

nh nh t.

đ ng


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

Kh o sát tác dụng gây loét c a các d n xu t có ho t tính kháng viêm gi

đ

m nh là: 2e, 8c, 11c, 12b, 12c, 16b. Kết qu cho th y h p ch t 2e, 12b, 12c, 16b có
ƣởng loét d dày, nó có biên đ an toàn ơ so v

r t ít

Đ ều thú

vị là, h p ch t 11c không có tác dụng loét trong t t c các th nghiệ
Mă

đến tổ

8c d

ƣơ

ơ

t nhiều các con chu t thí nghiệ

ă

các ch t này có giá trị tiề

ê đ ng vật.

đ

c ch ng viêm gi

ì

đ
đ an

ên niêm m c d dày [16].

2.3.3. Dẫn xuất 2,4,6-trisubstituted quinazoline và 2,3,7-trisubstituted quinazoline
có hoạt tính chốn n hư
Nă

2013

ọc Ấ Đ đã đƣ

ề việc tổng h p 20 d n
đ ng ức chế sự phát

xu t d n xu t 2,3,7-trisubstituted quinazoline (hình 4) có ho
ƣ

triển tế
Việ U

T ƣQ

c Gia (NCI), Hoa Kỳ đã

o sát tính ức chế sự phát triển

kh i u c a các d n xu t 212-20 và lựa chọ đƣ c h p ch t 216 v i mã NSC D753447/1. H p ch

đã đƣ c kiểm tra trên

ò

ƣ

NIH , Bethesda, Maryland, Hoa Kỳ

ƣơ

m t và ă

ƣ Việc kiểm tra các d n xu t cho th y

ều th nghiệm ch

ì

ƣời t i

ện thu c c a NCI, cho

chúng có tính chọn lọ đặc biệt [21].
Lê q

đế đ nh y c m ch ng l i tùng dòng tế
ƣ

th y ch ng l i sự phát triển c a tế

ƣ

ận (Renal A-498) là th p nh t -43,73,

ngoài ra nó thể hiện phổ r ng ức chế phát triển tế bào ch ng l
small Cell Lung Cancer NCIH522 (khuyế
79,91%
ă

ă

ƣ

ầ

ƣơ

ƣ

ổi Non-

ƣởng tế bào 20,09%; ức chế

ƣ đ i tràng Colon cancer HCT-116 (khuyế

38,26%, ức chế 61,74% U

p ch t 216 cho

ă
NS

ƣởng tế bào

U-251 (khuyến

ƣởng tế bào 37,22%, ức chế 62,78% ) và dòng tế bào buồng trứng

Ovarian OVCAR-8 (Khuyế
đ 10-5M trong lần th nghiệ

ă

ƣởng 33,54%, ức chế 66,46%) t i liều nồng

đầu tiên.
24


Luận văn thạc sĩ

Nguyễn Thị Cúc

R

O

O

O
N

N

N

N

N
Cl

Cl

Cl

N

N

N

N

211

2121

212-20

2: R=H
3: R=3-Br
4: R= 4-cyano
5: R= 2-chloro
6: R= 4-chloro

7: R= 4-dimethyl amino

14: R= 4-CH3
15: R= 3-NO2
16: R= 4-NO2
17: R= 2-NO2
18: R= 4-Br
19: R= 4-Fl
20: R= 3-OH

8: R= 3-OCH3, 4-OH
9: R= 4-CH3
10: R= 2-OH
11: R=4-OH
12: R=3-Br
13: R=2,5-dimethoxy

Hình 4: M t s d n xuất 2,3,7-trisubstituted quinazoline
Ba thông s là ức chế ă

ƣởng trung bình (GI50), tổng ức chế ă

(TGI), trung bình ức chế ă
dòng tế bào. Kết qu cho th
ƣ

tế

ƣởng gây chế
đ

ần kinh trun ƣơ

ƣởng

ƣờ L 50 đƣ c tính toán cho các

t là kh

ă

ức chế ă

ƣở

đ iv i

NS U-251 v i giá trị GI50 là -5.59M, giá trị

TGI là -5.12M và giá trị LC50 là -4.40M [21].
Có thể kết luận rằng vòng quinazoline là m u ch t cho ho t tính kháng kh i u,
sự xu t hiện c a ba nhóm kỵ ƣ

ò

q

z

ă

đ ng

c a các h p ch t.

2.3.4. Các dẫn xuất 4-thiophenoxy-2-trichloromethyquinazoline có hoạt tính chống
sốt rét.
Nă

2011

ọ

ƣờ P

đã

ho t tính kháng ký sinh trùng plasmadium m t sinh vậ đơ
bệnh s t rét ở

ƣời [25].

25

ê

ứu tổng h p và th
ng ký sinh gây